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Pancitopenia en un
paciente con Enfermedad de Graves: reporte de un caso y
revisión de las manifestaciones hematológicas del
hipertiroidismo
Godoy, María Victoria; Ruiz, Gustavo; Gabriel, Angel;
Lovesio Carlos.
Servicio de Clínica
Médica. Sanatorio Parque. Rosario. Santa Fe. Argentina.
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Introducción:
La Enfermedad de Graves es una enfermedad de origen autoinmune que puede
asociarse a varios desórdenes hematológicos, siendo lo más
frecuente la afectación de una única línea celular.
Habitualmente suelen ser de intensidad leve y no tener demasiada
expresión clínica. La pancitopenia como manifestación de esta
enfermedad es una situación rara siendo secundaria al
tratamiento con tionamidas (metimazol, propiltiouracilo) en la
mayoría de los casos.
Caso Clínico:
Mujer de 44 años
que consulta por astenia de 3 meses de evolución. Antecedentes:
Enfermedad de Graves (EG) sin tratamiento hace 15 años. EF:
taquicardia (irregular); palidez generalizada; exoftalmía
bilateral (foto 1); bocio palpable (foto 2), soplo sobre la
región tiroidea.
Laboratorio:
Hematocrito 17%; Leucocitos 2.900/mm3 Plaquetas
33.000/mm3; Bilirrubina total 3,4mg/dl (directa 1,5
mg/dl); Glucemia 95 mg/dl; Urea 25 mg/dl; LDH 3.335U/l; GOT 73
U/l; GPT 26 U/l. TSH 0.01uUI/l, T4L 5 ng/l. Serología VIH, VHB,
VHC, VDRL negativos. FAN y FR (-); Ac anticardiolipina 18 UMPL/ml;
Ac antitiroglobulina negativo; Ac antitiroperoxidasa (+).
Folemia 8,4 ng/ml; vitamina B12 sérica 225 pg/ml. Extendido de
sangre periférica: anisocitosis con algunos macroovalocitos;
tipocromía; algunos neutrófilos polisegmentados.
ECG: Fibrilación
auricular.
Radiografía de
tórax normal; Ecografía Abdominal: normal; Ecografía de glándula
tiroides: glándula tiroides aumentada de tamaño generalizada.
Centellografía tiroidea: Captación en la 1ra hora
69%, a la 2da hora 95%.
Biopsia de
médula ósea (BMO): paro madurativo mieloide y abundante cantidad
de megaloblastos (trastornos dispoyéticos); no se reconocen
células neoplásicas. Inmunotipificación por citometría de flujo
de BMO: mononucleares inmunofenotípicamente normales.
Evolución:
inicia propanolol, acido fólico, vitamina B12 y yodo
radioactivo presentando buena evolución clínica y hematológica
luego de 90 días (Hto 32%; GB 8.700/mm3 Plaq
120.000/mm3).
Discusión:
La Enfermedad de Graves (EG) es un síndrome caracterizado por
hipertiroidismo, bocio, oftalmotatía (u orbitopatía) y
ocasionalmente mixedema pretibial (1). Su expresión clínica
depende de la combinación de dos fenómenos fisiopatológicos:
sobreproducción de hormonas tiroideas (tirotoxicosis) y
fenómenos autoinmunes (bocio, oftalmopatía y mixedema pretibial)
(1). Ambas situaciones pueden producir alteraciones a nivel
hematológico.
Las hormonas
tiroideas aumentan el consumo de oxígeno en casi todos los
tejidos metabólicamente activos y promueven la utilización de
glucosa, lípidos y aminoácidos. Prácticamente, no hay célula en
el organismo que escape a su influencia y cuando la tasa
metabólica aumenta, como ocurre en el hipertiroidismo, también
lo hacen las necesidades vitamínicas y de otros factores
necesarios para la hematopoyesis adecuada (por ejemplo, hierro).
En esta situación, las deficiencias relativas de acido fólico,
vitamina B12 y hierro suelen ser las responsables de los
trastornos hematológicos presentes, aunque rara vez tienen
expresión clínica significativa (2,3,4,5).
El segundo
mecanismo involucrado en los trastornos hematológicos asociados
a la EG es el inmunológico. Al igual que en otras enfermedades
autoinmunes de la tiroides (Tiroiditis de Hashimoto e
Hipotiroidismo Idiopático), en la EG existe una hiperreactividad
inmunológica contra antígenos específicos de la glándula. Un
factor desencadenante en pacientes genéticamente predispuestos,
da lugar a la producción de interferón gamma por linfocitos T,
que induce la expresión de HLA de clase II en las células
foliculares que expresan autoantígenos a los linfocitos T
colaboradores iniciándose la respuesta inmunitaria (6).
Si bien la
infiltración linfoide es la principal fuente de producción de
autoanticuerpos responsables del bocio y de la tirotoxicosis, en
mayor o menor medida existen otros orígenes (ganglios cervicales
y médula ósea) (7). En este contexto, los pacientes pueden
desarrollar otros autoanticuerpos “órgano específico” resultando
en la asociación de patologías autoinmunes. Es así esperable el
hallazgo de patologías hematológicas claramente autoinmunes como
Anemia Perniciosa (AP) y Púpura Trombocitopénica Idiopática (PTI)
asociadas a la EG (8).
Se han publicado
otras patologías autoinmunes que pueden encontrarse en
asociación con el Graves y que tienen repercusión hematológica
importante. Ejemplos de esta situación son el Lupus Eritematoso
Sistémico (LES) y la Enfermedad Celíaca (8,9,10). Esta
asociación de enfermedades autoinmunes debe considerarse en un
paciente con EG y alteraciones hematológicas importante ya que
las medidas terapéuticas son muy distintas.
La eritropoyesis
normal requiere proteínas y hierro para la síntesis de
hemoglobina, factor intrínseco y vitamina B12 para la maduración
completa del eritrocito y ácido fólico que interviene en la
síntesis de acido desoxirribonucleico, entre otros factores. Si
bien las hormonas tiroideas estimulan la producción de
eritrocitos por medio del aumento de eritropeyetina y
estimulación directa de las células madres pudiendo existir
poliglobulia, en la tirotoxicosis, el aumento de la tasa
metabólica presente se asocia a una deficiencia relativa de los
factores mencionados siendo la anemia un hallazgo común (11).
La anemia, que
puede ser microcítica, normocítica o macrocítica según el
mecanismo fisiopatológico predominante, está presente en el 12%
- 34% de los casos y habitualmente se deben a los déficit ya
mencionados (2,3,5,8). Otros mecanismos descriptos son la
disminución de la vida media de los eritrocitos secundaria a
hipertrofia del sistema reticuloendotelial, la hematopoyesis
ineficaz y la anemia hemolítica (8). En estas últimas
circunstancias puede haber bicitopenias siendo extremadamente
rara la disminución concomitante de las tres series (8,12).
En la serie
blanca, el hallazgo más común es la alteración de la fórmula
leucocitaria con linfomonocitosis y neutropenia relativa (8). La
presencia de leucopenia y neutropenia han sido descriptas en un
14 a 32% y habitualmente va asociado a la alteración de otras
series (13). En estos casos, los mecanismos involucrados son la
deficiencia relativa de vitamina B12 y/o ácido fólico y la
asociación con AP (3,14). La detección de anticuerpos
antineutrofilos en pacientes con EG y neutropenia que resuelven
con el tratamiento de la enfermedad hace suponer que existen
mecanismos autoinmunes involucrados (8,15,16).
La neutropenia
por drogas antitiroideas es una complicación temible del
tratamiento y suele aparecer dentro de los primeros 3 meses del
mismo, si bien hay casos descriptos luego de varios años. La
incidencia es del 0.37 y 0.33 % para el propiltiouracilo y
metimazol respectivamente (17,18,19).
La plaquetopenia
es un hallazgo común en la EG estando presente en un 35 % de los
casos. Habitualmente es leve y se involucran mecanismos
inmunológicos (presencia de anticuerpos anti-plaquetarios) y/o
disminución de la vida media plaquetaria secundario a
hipertrofia retículoendotelial (8,20). Estos casos suelen ser
reversibles con el tratamiento antitiroideo (8,20,21,22,23).
Plaquetopenia moderada y severa se han reportado requiriendo
tratamiento idéntico al de la PTI (8,20,21,23).
Por último, la
pancitopenia es una situación extremadamente poco común en el
contexto de la EG (4,5,11-16,24-29). Solo existe pocas
publicaciones de esta asociación en la literatura mundial, y la
causa más común parece ser la propia actividad de la enfermedad
(la mayoría de éstos resuelve con un tratamiento adecuado del
estado hipertiroideo).
Teniendo en
cuenta esta premisa, probablemente la aparición de pancitopenia
es secundaria al estado hipermetabólico que genera un trastorno
hematopoyético secundario a la combinación de déficits relativos
de vitamina B12, acido fólico y de hierro. Al parecer también
pueden estar involucrados mecanismos autoinmunes debido a la
presencia de autoanticuerpos anti-plaquetarios y anti-granulocitos.
Debido a que la
Enfermedad de Graves sabe asociarse a otras enfermedades
autoinmunes que pueden presentarse con pancitopenia, como ser la
Anemia Perniciosa y el LES, éstas deben ser tenidas en cuenta y
descartarse rigurosamente (8,9,14,30).
El caso que
presentamos es el de una paciente que se presentó con un
síndrome anémico y un cuadro de hipertiroidismo florido asociado
a pancitopenia que presentó recuperación hematológica luego de
alcanzado el eutiroidismo con yodoradioactivo. La paciente
realizó también tratamiento suplementario con ácido fólico,
vitamina B12 y hierro teniendo en cuenta que el estado
hipertiroideo. Como conclusión, no solo queremos destacar la
rareza del cuadro sino también la necesidad de evaluar la
función tiroidea en pacientes con pancitopenia sin causa clara.
Bibliografía
1. Weetman,
AP. Graves’ Disease. N Engl J Med 2000 Oct; 343:1236 -1248.
2. Das KC,
Mukherjee M, Sarkar TK, Dash RJ, Rastogi GK 1975.
Erythropoiesis
and erythropoietin in hypo- and hyperthyroidism. J Clin
Endocrinol Metab 40:211–220.
3.
Macaron CI, Macaron ZG 1982 Increased serum ferritin levels. in
hyperthyroidism. Ann Intern Med 96:617–618.
4.
Ladwig P, Coles R, Fisher E, Spurrett B 1995 Thyrotoxicosis in
pregnancy presenting as pancytopenia. Aust N Z J Obstet Gynaecol
35:457–460.
5.
Burns RW, Burns TW 1996 Pancytopenia due to vitamin B12
deficiency associated with Graves’ disease. Mo Med 93:368–372.
6.
Bottazzo GF, Pujol-Borrell R, Hanafusa T, Feldmann M. Role of
aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in induction
of endocrine autoimmunity. Lancet 1983;2:1115-9.
7.
Weetman AP, McGregor AM, Wheeler MH, Hall R. Extrathyroidal
sites of autoantibody synthesis in Graves’ disease. Clin Exp
Immunol 1984;56:330-6.
8.
DeGroot, Leslie J. “Chapter 10. Graves' Disease and the
Manifestations of Thyrotoxicosis”, sitio web “Thyroid
Disease Manager” www.thyroidmanager.org (consulta: 28 de
agosto de 2007).
9.
Jenkins RC, Weetman AP. Disease associations with autoimmune
thyroid disease. Thyroid. 2002 Nov;12(11):977-88.
10. Nobili V, Liaskos C, Luigi G, Guidi R, Francalanci P,
Marcellini M. Autoimmune Thyroiditis Associated with Autoimmune
Hepatitis. Thyroid. Oct 2005, Vol. 15, No. 10: 1193-1195.
11. Takeshi Soeki, Yoshiyuki Tamura, Norlyasu Kondo, Hisanori
Shinohara, Hideji Tanaka, Kanji Bando And Nobuo Fukuda. A Case
of Thyrotoxicosis with Pancytopenia. Endocrine Journal 2001, 48
(3), 385-389.
12. Lima CS, Wittmann DE, Castro V, Tambascia MA, Lorand-Metze
I, Saad ST, Costa FF Pancytopenia in untreated patients with
graves’ disease. Thyroid. 2006 Apr;16(4):403-409.
13. McCullagh EP, Dunlap JH 1931 The blood picture in
hyperthyroidism and in hypothyroidism. J Lab Clin Med
17:1060–1070.
14. Fierro VS, Jr, JS Freeman, and P Maranzini. Graves' disease
in association with pernicious anemia: report of a case and
review of the literature. J Am Osteopath Assoc, Nov 1985; 85:
747.
15. Weitzman AS, Stossel TP, Harmon DC, Daniels G, Maloof F,
Ridgway EC 1985 Antineutrophil antibodies in Graves’ disease.
Implications of thyrotropin binding to neutrophils. J Clin
Invest 75:119–123.
16. Weitzman AS, Stossel TP, Harmon DC, Daniels G, Maloof F,
Ridgway EC 1985 Antineutrophil antibodies in Graves’ disease.
Implications of thyrotropin binding to neutrophils. J Clin
Invest 75:119–123.
17. Coopers DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 352:905.
18. Tajiri J, Noguchi S. Antithyroid druginduced agranulocytosis:
special reference to normal white blood cell count
agranulocytosis. Thyroid 2004;14:459-62.
19. Pearce SH. Spontaneous reporting of adverse reactions to
carbimazole and propylthiouracil in the UK. Clin Endocrinol (Oxf
) 2004;61:589-94.
20. Adrouny A, Sandler RM, Carmel R: Variable presentation of
thrombocytopenia in Graves’ disease. Arch Intern Med
142:1460-1464.
21. Sugimoto K, Sasaki M, Isobe Y, Tamayose K, Hieda M, Oshimi
K. Improvement of idiopathic thrombocytopenic purpura by
antithyroid therapy. Eur J Haematol. 2005;74(1):73-4.
22. Hofbauer LC, Spitzweg C, Schmauss S, Heufelder AE. Graves
disease associated with autoimmune thrombocytopenic purpura.
Arch
Intern Med. 12;157(9):1033-6.
23. Salgado
Nevado V, Nieto Gámiz I, Fernández Sepúlveda S, Grilo Reina A.
Idiopathic thrombocytopenic purpura and Graves disease:
pathogenic questioning of a rare association. An Med Interna.
1998;15(9):509-10.
24. Kebapcilar
L, Yeşil S, Bayraktar F, et al.
Recovery from pancytopaenia and liver dysfunction after
administration of propylthiouracil for Graves' disease.
N Z
Med J. 2005 Aug 12;118(1220):U1615.
25.
Shaw B, Mehta AB.
Pancytopenia responding to treatment of hyperthyroidism: a
clinical case and review of the literature. Clin Lab Haematol.
2002 Dec;24(6):385-7.
26. Soeki T, Tamura Y, Kondo N, Shinohara H, Tanaka H, Bando K,
Fukuda N. A case of thyrotoxicosis with pancytopenia.
Endocr J. 2001 Jun;48(3):385-9.
27. Macia M, Méndez M, Fernández J, Rivero A, Rios P. Severe
pancitopenia associated with antithyroid drugs in a patient with
Graves' disease and chronic renal failure. Clin Nephrol. 1997
Jan;47(1):69-70.
28. Burns RW, Burns TW. Pancytopenia due to vitamin B12
deficiency associated with Graves' disease. Mo Med. 1996
Jul;93(7):368-72.
29. Duquenne M, Lakomsky D, Humbert JC, Hadjadj S, Weryha G,
Leclère J.
Pancytopenia resolved by the treatment of hyperthyroidism.
Presse Med. 1995 May 6-13;24(17):807-10.
30. Perros P, Singh RK, Ludlam CA, Frier BM.
Prevalence of pernicious anaemia in patients with Type 1
diabetes mellitus and autoimmune thyroid disease. Diabet Med.
2000 Oct;17(10):749-51.
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