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Leucemia Prolinfocítica
B con invasión del Sistema Nervioso Central
Grossi, Georgina; Miljevic, Julio.
Hospital Juan Bautista Alberdi. Rosario.
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Introducción
La leucemia prolinfocitíca B representa el 5-10% de los
síndromes linfoproliferativos crónicos B, predomina
en varones mayores de 60 años. Tiene una pobre respuesta a la quimioterapia convencional con una sobrevida menor
a 2 años. Es infrecuente el compromiso del SNC.
Caso clínico
Varón de 48 años
de edad con antecedente de tabaquismo de 20 paq/año que consulta
por un cuadro de un mes de evolución caracterizado por astenia,
sudoración profusa y pérdida peso. Siete días previos al ingreso
agrega dolor, distensión abdominal, disnea de reposo y tos seca.
Al examen físico el paciente se presentaba lúcido e
impresionaba moderadamente enfermo. Sus signos vitales eran una frecuencia cardíaca de 100 lat/min,
frecuencia respiratoria de 28 ciclos/seg, temperatura 36.2 ºC
y presión arterial de 110/60 mmHg. Presentaba una
lesión hemorrágica a nivel del limbo esclerocorneal del ojo
izquierdo; rales crepitantes en base pulmonar derecha e
hipoventilación bibasal con matidez percutoria y columna mate en
D10 a D12; hepatomegalia de concistencia fibroelástica a 6 cm
del reborde costal, polo superior se percute a nivel del 5to
espacio intercostal; esplenomegalia duro pétrea de 14 cm
aproximadamente, que se extendía hasta la línea media del
abdomen. Exhibía ganglios palpables a nivel submaxilar, menores
de 1 cm móviles no dolorosos, adenopatía de 2cm a nivel axilar
izquierdo móvil no dolorosa, ganglios inguinales bilaterales no
dolorosos, móviles. Examen neurológico normal.
Examen de
laboratorio
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Análisis de sangre: Hemoglobina 9.6 mg/dl, Leucocitos 61.000/µl,
Plaquetas 77.000/µl, Velocidad de Eritrosedimentación 25 mm/1ra
hora. Glicemia 98 mg%, Urea 117 mg%, Creatinina 1,4 mg%, TP 10
seg, KPTT 30 seg, LDH 3.327 UI/L. Hipogamaglobulinemia. Estado
ácido-base: pH 7,51, PCO2 25,2 mmHg, PO2
55,4 mmHg, HCO3 23,1 EB -1.4, Saturación de Hb 92 %
(FIO2 21%).
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Análisis de orina: normal.
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Lavado bronquioloalveolar (BAL): No se observan células
neoplásicas. Examen directo y cultivo para BAAR, bacterias y
hongos negativos. Rescate de Pneumocystis jiroveci.
Estudios por
imágenes
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Radiografía de tórax: índice cardiotorácico limítrofe, tenue
radiopacidad intersticial bibasal, senos costodiafragmáticos
ocupados.
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Tomografía Axial Computada (TAC) de tórax y abdomen:
hepatoesplenomegalia, adenopatías axilares bilaterales sin
evidencia de otras adenomegalias.
Bandas densas parenquimatosas en ambos lóbulos inferiores.
Derrame pleural bilateral con colapso subsegmentario basal
posterior bilateral. Engrosamiento del pericardio, con ligero
derrame pericárdico (ver figuras 1 y 2)
Examen Hematológico
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Extendido de sangre
periférica:
se evidencian
linfocitos de mediano tamaño y nucleolo central prominente,
núcleo de cromatina densa, basofilia moderada del citoplasma.
Estos ocupan más del 55% de la población linfocitaria.
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Biopsia de médula ósea:
reemplazo
medular difuso por elementos monomorfos de mayor tamaño que
linfocitos maduros, de núcleos redondos, escaso citoplasma y
algunos nucléolos, que reemplazan casi la totalidad del
componente hematopoyético
(ver figuras
3 y 4).
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Citometría de flujo de sangre periférica y de aspirado de médula
ósea: dentro de la zona de los mononucleares se presenta una
población importante de células cuyo inmunofenotipo expresa:
CD45+ intensidad de célula madura, HLA-DR+, CD19+, CD20+, CD22+
intenso, Fmc7 +; siendo negativo para todo el resto de los
marcadores efectuados en superficie. En cuanto a sus
inmunoglobulinas expresan cadenas livianas Lambda, pero no
Kappa. Proceso linfoproliferativo clonal B compatible con
Leucemia Prolinfocítica Crónica (LPC – B).
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Citogenétia de médula ósea: El análisis cromosómico de la
población celular citada, demostró una línea celular única,
diploide, de número modal 2n=46, con complemento sexual XY y sin
alteraciones estructurales (100% de las metafases). CARIOTIPO:
46, XY (en 9/11 metafases analizadas)
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Figura 1. TAC Tórax
Bandas
densas parenquimatosas en ambos lóbulos inferiores.
Derrame pleural bilateral. Engrosamiento pericárdico con
ligero derrame.
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Figura 2. TAC de abdomen
Se evidencia la hepatoesplenomegalia masiva.
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Figura 3. Biopsia de Médula ósea.
Tinción
bicrómica. Aumento 10X.
Se
muestra el reemplazo medular difuso por prolinfocitos.
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Figura 4. Biopsia de Médula ósea.
Aumento 40X.
Se
muestra el reemplazo medular difuso por prolinfocitos a
mayor aumento
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Figura 5. Líquido cefaloraquídeo.
Aumento 10X.
Presencia de prolinfocitos en el líquido
cefalorraquídeo.
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Figura 6. Líquido cefalorraquídeo.
Aumento 40X.
Se evidencia un prolinfocito con nucleolo prominente.
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Evolución
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Durante la internación agrega cefalea occipital y retro-ocular,
fotofobia y fonofobia con una leve rigidez de nuca. Se realiza
TAC cráneo la cual no mostró alteraciones y se realiza una
punción lumbar que muestra un líquido cefalorraquideo cristal de
roca, con la presencia de
220 elementos a predominio mononuclear compatible con malignidad
(prolinfocitos), proteinorraquia 1.3 g/l, glucorraquia 29 mg%,
glicemia 87 mg% (ver figuras 5 y 6).
Se interpreta
como una leucemia prolinfocítica B con compromiso SNC.
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El paciente comenzó tratamiento con quimioterapia sistémica
(esquema CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y
prednisona) e intratecal (citarabine, dexametasona y metotrexate).
También inició trimetroprim sulfametoxazol como tratamiento de
la neumonía por P. jiroveci. Luego del primer ciclo de
quimioterapia las adenopatías y la esplenomegalia habían
reducido su tamaño. Se va de alta al mes y medio posterior al
ingreso habiendo cumplido dos ciclos de quimioterapia.
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Al mes del alta hospitalaria reingresa con un cuadro de
polirradiculoneuropatia bilateral y parálisis facial periférica
bilateral de instalación aguda. Se realiza nueva punción lumbar
constatandosé 2 elementos y proteinorraquia de 0.5 g/l. Se
comienza tratamiento empírico con plasmaféresis sin respuesta.
Agrega compromiso de músculos respiratorios y deglutorios.
Fallece a los dos meses del diagnóstico.
Discusión
La leucemia
prolinfocítica (LP) fue descripta inicialmente en 1974 por
Galton y colaboradores como un síndrome linfoproliferativo
crónico caracterizado por la presencia de gran esplenomegalia
con escasas adenopatias y una elevada leucocitosis por lo
general mayor a 100.000 a expensas de células linfoides grandes
con nucléolo prominente (prolinfocitos).
La LP de origen B representa alrededor del 5-10% de todos
los síndromes linfoproliferativos crónicos B y afecta
generalmente a personas mayores de 60 años, con predominio de
varones (70%).
Las
manifestaciones clínicas más frecuentes son las molestias
abdominales debido a la esplenomegalia masiva y la presencia de
síntomas constitucionales (astenia, pérdida de peso). Al examen
físico contrasta la esplenomegalia gigante (mayor a 10 cm) con
la ausencia o escasas adenopatias.
En el
laboratorio un 85% de los casos presentan leucocitosis con
cifras mayores a 100.000, anemia normocítica normocrómica (75%)
y plaquetopenia (50%). Los prolinfocitos se caracterizan por
tener mayor tamaño que el linfocito de la leucemia linfática
crónica (LLC), moderada basofilia citoplasmática, cromatina
densa y nucleolo central prominente. La cifra de prolinfocitos
necesaria para el diagnóstico de LP es de más del 55% en sangre
periférica, a diferencia de la LLC variedad prolinfocítica donde
este porcentaje es menor 1.
Esta descripto
que estos pacientes presentan hipogammaglobulinemia y otras
anomalías funcionales de las subpoblaciones linfoides T (aumento
de la actividad supresora y disminución de la NK) lo que
favorece al desarrollo de infecciones tanto bacterianas, como
virales y por gérmenes oportunistas.
En un estudio
multicéntrico que incluyo 41 casos de leucemia prolinfocítica B
observaron dos patrones diferentes de evolución clínica: los
pacientes que fallecían antes del año de diagnóstico (n 14) y
los pacientes con prolongada sobrevida sin tratamiento en la
mayoría de los casos (n 23). La comparación de ambos grupos
mostró una diferencia significativa en edad (p 0.01) y anemia (p
0.02) por lo que los pacientes con edad avanzada y anemia
presentaron peor pronóstico. También demostraron que los
pacientes con la mutación p53 presentaban mala evolución clínica
2.
La invasión del
sistema nervioso central (SNC) es una complicación muy rara pero
que debe ser sospechada en aquellos que agregan manifestaciones
neurológicos. Puede presentarse con cefalea, nauseas y vómitos,
paresia reversible y paraplejía. Menos común e irreversibles son
la demencia, convulsiones y coma. La neurotoxicidad es común
seguida de la admnistración intratecal de quimioterapia aunque
es difícil de determinar si es secundaria a éstas o por la misma
enfermedad. Las toxicidades han sido reportadas con metotrexate,
citarabine y con la combinación de radiación del SNC. Es común
la aracnoiditis.
Las neuropatías
periféricas pueden ocurrir en varias neoplasias hematológicas.
Es muy común ante la presencia de gammapatías monoclonales y
crioglobulinemia por lo que estas neuropatías responden bien a
la plasmaféresis. También las neuropatías periféricas pueden ser
un efecto no deseado de la quimioterapia 3. Si bien
no pudo determinarse la causa de la polirradiculopatía del
paciente, creemos que algunos de estos factores pudieron estar
involucrados.
El tratamiento
óptimo de la LP aún no está establecido dado el número reducido
de casos incluidos en la mayoría de las series. La
poliquimioterapia tipo CHOP permite alcanzar remisiones
parciales hasta el 50% de los casos, si bien éstas son pocos
duraderas. A pesar de que la LP B es una enfermedad progresiva,
muchos pacientes tienen una prolongada sobrevida libre de
enfermedad con fludarabina. A los pacientes con esplenomegalia
masiva esta indicada la radioterapia esplénica o la
esplenectomía. El rituximab es un anticuerpo monoclonal contra
el antígeno CD20 que si bien se han registrado casos de
remisiones totales, aún son necesarias mayores investigaciones
para poder determinar su rol en el tratamiento de estos
desordenes 4.
Recientes
estudios han dilucidado el rol de oncogenes específicos como el
TCL1, MTCP-1, y el ATM en los casos de LP T, y las mutaciones
p53 en los casos de LP B. Pero a pesar de estos avances el
pronóstico de estos pacientes sigue siendo pobre con una corta
sobrevida y sin tratamiento curativo. El advenimiento de la
terapia con anticuerpos monoclonales ha mejorado las opciones
terapéuticas en estos pacientes. En particular el Campath-1H, en
los pacientes con LP T ha mejorado la sobrevida media al doble.
El rol del transplante allogénico en condiciones no
mieloablativas necesita ser explorado aún más. (5)
Conclusión
Interesa la
presentación de este caso, el hecho de que la leucemia
prolinfocitica es una entidad infrecuente pero que debe ser
sospechada ante la presencia de hepatoesplenomegalia masivas y
leucocitosis. El compromiso del sistema nervioso central es raro
pero debe investigarse en estos pacientes cuando desarrollan
síndrome meníngeo. La inmunodeficiencia coexistente predispone
al desarrollo de infecciones oportunistas. Mayores estudios
deberán realizarse para determinar cual es la terapéutica más
efectiva en estos pacientes.
Bibliografía
1.
Sans
Sabrafen J., et
al.
Síndromes linfoproliferativos crónicos con expresión
hemoperiférica no leucemia linfática crónica. Hematología
Clínica. Cuarta edición. 2001
2.
Hercher
C., et al. A multicentric study of 41 cases of B-prolymphocytic
leucemia: two evolutive forms. Leuk Lymphoma. 2001 Sep-Oct;
24 (5): 981-7
3.
Douglas C, et al. Complications of hamatopoietic neoplasma.
Wintrobe ‘s Clinical Atlas of Hematology. 2006
4.
Absi
A, et al. Prolymphocytic leukaemia.
Curr Treat Options Oncol. 2005 May ; 6(3) : 197-208
5.
Krishnan B, et al. Prolymphocytic leukemias. Semin Oncol. 2006
Apr; 33 (2): 257-63.
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