Miastenia Gravis
Generalizada Seronegativa
Presentación de un caso y revisión del tema
Brance ML, Coloccini R, Miljevic JN.
Hospital J. B. Alberdi. Rosario. Santa Fe.
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Introducción
El diagnóstico clínico de Miastenia Gravis (MG) generalmente
requiere de una historia de debilidad muscular, fatigabilidad,
hallazgos particulares al examen físico y de la exclusión de
otros diagnósticos. Este puede ser confirmado por una
disminución del potencial de acción muscular al realizar
electromiografía con estimulación nerviosa repetitiva, por
aumento del jitter en electromiografía de fibra simple o por
respuesta positiva a la administración de inhibidores de la
acetilcolinesterasa [[1]].
En la década del 70 el descubrimiento de la presencia de
anticuerpos antireceptor de acetilcolina (AChR) fue clave tanto
para el diagnóstico como para la terapéutica seleccionada en
estos pacientes. Sin embargo una proporción, de estos pacientes
presentan anticuerpos negativos, denominándose a esta entidad MG
“seronegativa”, aunque investigaciones posteriores dilucidaron
la presencia de otros anticuerpos dirigidos frente a otras
estructuras de la placa neuromuscular [[2]],
tales como los anticuerpos anti-MuSK y otros anticuerpos no IgG,
presumiblemente IgM.
Caso Clínico
Paciente de sexo masculino de 36 años de edad que consultó
por un cuadro de dos semanas de evolución caracterizado por
ptosis palpebral bilateral a predominio derecho y diplopía. Una
semana más tarde agregó mialgias en ambas pantorrillas y
debilidad muscular progresiva, a predominio derecho, que
empeoraba con la actividad. El cuadro progresó a miembros
superiores, desarrollando a su vez, importante dificultad para
deambular. Al examen físico presentaba
ptosis palpebral a predominio derecho con oftalmoplejía global,
debilidad muscular generalizada a predominio proximal,
normoreflexia osteotendinosa bilateral, con pruebas de
fatigabilidad positivas. Se realizó prueba de piridostigmina
que no fue concluyente. La
prueba de enfriamiento sobre los párpados mediante la aplicación
local de hielo fue positiva, encontrando apertura ocular tras
dos minutos a la aplicación, con nueva ptosis luego de recuperar
la temperatura en dicha región.
Se realizó un laboratorio completo para estudio de debilidad
muscular que evidenció VES 3mm, glicemia 106 mg/dl, CPK 175 mUI/ml,
TGO 27 mUI/ml, LDH 287 mUI/ml, calcemia 9,9 mg/dl, fosfatemia
3,2 mg/dl, magnesemia 2 mg/dl. Serologías VHB,VHC,VIH no
reactivas, VDRL no reactivo, proteinograma por electroforesis
sin alteraciones, TSH 1,87 uUI/ml, látex FR no reactivo, FAN no
reactivo, anticuerpos antireceptor de acetilcolina (AChR) 0,11
nmol/L (VN:<0,3). Se solicita además radiografía de tórax, RMN
de cráneo y TAC de tórax sin particularidades. La
electromiografía de los cuatro miembros con estimulación
repetitiva evidenciaba un compromiso desmielinizante,
segmentario y distal, con alteraciones de la velocidad de
conducción motora, sin caídas de la amplitud de los potenciales
de acción con la estimulación repetitiva. Punción lumbar con
presión apertura normal, LCR con 2 elementos/mm3,
glucorraquia 62 mg%, proteínas 0,4 gr/L. VDRL no reactivo.
El cuadro se interpretó como miastenia gravis generalizada
seronegativa, comenzando tratamiento con piridostigmina 30 mg
cada 4 horas. Por respuesta parcial se duplicó la dosis y se
agregó prednisona 1 mg/Kg/día. Debido a la progresión del cuadro
se decidió realizar plasmaféresis, con buena respuesta clínica.
Discusión
La enfermedad ha sido claramente reconocida desde hace años,
con la primer descripción en 1672. Desde entonces fue curiosidad
y estudio para muchos investigadores tanto su etiopatogenia como
tratamiento [[3]].
Existen diversas formas de presentación de MG.
La MG clásica,
generalizada seropositiva, se caracteriza por la presencia de
anticuerpos tipo IgG dirigidos contra el las proteínas de
superficie del receptor de Ach de la placa neuromuscular,
causando un defecto en la transmisión neuromuscular
postsináptico que produce debilidad muscular y fatiga. La
mejoría clínica de los pacientes su remoción con plasmaféresis y
su reproducción tras la inyección de estos anticuerpos en
ratones confirmaron su importancia. Dentro de su terapéutica se
encuentran los inhibidores de la acetilcolinesterasa, drogas
inmunosupresoras, plasmaféresis y timectomía, según el caso
clínico en particular [[4]].
Lindstrom y col [[5]]
encontraron que en 13% de los pacientes con MG
generalizada los anticuerpos anti-AChR no eran detectables.
Otros estudios realizados posteriormente confirmaron la ausencia
de estos anticuerpos, variando entre el 5% y el 30%,
denominándose a esta entidad MG generalizada seronegativa
[5], término confuso ya que la
evidencia experimental indica que otros factores humorales
vinculados en su patogenia.
Cuando el compromiso es exclusivamente ocular (miastenia
ocular pura), cerca del 50% no presenta anticuerpos anti-AChR,
sin embargo se han encontrado estos anticuerpos pero en
concentraciones no detectables para las técnicas habituales de
determinación. Zohu y col, no hallaron anticuerpos anti-MuSK en
ningún paciente con MG ocular pura y anticuerpos anti-AChR
negativo [[6]].
Estos pacientes suelen evolucionar a enfermedad generalizada en
el trascurso de semanas a meses aunque un 20% aproximadamente se
presentan con síntomas exclusivamente oculares
[[7]].
En la serie
española de Illa y col [[8]],
un 34.6% de los pacientes con MG generalizada seronegativa
presentaron anticuerpos anti-MuSK. Estos pacientes eran
predominantemente mujeres, con una distribución varón/mujer de
0.125, edad media de 39.9 años. Todos presentaron síntomas
óculobulbares, como en la mayoría de las revisiones sobre el
tema [14, 17].
En el estudio realizado por Evoli y col, 37 de 78 pacientes con
MG generalizada seronegativa presentaron anticuerpos anti-MuSK
positivos (47.4%), también hallaron una prevalencia mayor en la
mujer, con una relación hombre/mujer de 0.3 [14].
Los síntomas predominantes son la diplopía, disartria, voz
nasal, disfagia, regurgitación de alimentos, debilidad facial y
de la musculatura cervical, con mayor porcentaje de pacientes
con desarrollo de crisis respiratorias. Deymeer y col observaron
que el pronóstico de pacientes anti-MuSK positivos no era
diferente de pacientes anticuerpos anti-AChR positivos, aunque
presentaron mayor requerimiento de corticoides [[9]].
No se ha hallado presencia de timoma en pacientes con MG
generalizada seronegativa en las diferentes series publicadas
[14,17,[10]],
por lo cual la importancia del timo en la patogenia de esta
entidad será campo de futuras investigaciones.
Chan y col, describieron que el 15.2% de los pacientes
inicialmente seronegativos presentaron anticuerpos anti-AChR
positivos luego de un año de seguimiento [[11]].
El MuSK es un receptor tirosina kinasa presente en la unión
neuromuscular, al interactuar con la proteína agrina, produce el
reclutamiento de proteínas del citoesqueleto denominadas RAPsyn
desencadenando el reclutamiento de AChRs en la superficie
postsináptica [[12],[13]],
El receptor MuSK es un receptor rico en cisteína lo que lo hace
vulnerable a la unión de Ig tipo G y este proceso es inhibido
por la presencia de anticuerpos anti-MuSK [[14],[15]].
Estos anticuerpos fueron identificados en el 70% de los
pacientes mediante ELISA y mas recientemente por
radioinmunoprecipitación [6]. Oh
y col demostraron una alta frecuencia de hallazgos anormales por
electromiografía luego de la estimulación de músculos faciales
de pacientes con anticuerpos anti-MuSK positivos, sugiriendo la
importancia de incluir los músculos afectados en la evaluación
de estos pacientes [[16]].
Recientemente se han identificado otros anticuerpos [[17]],
tanto en pacientes anti-MuSK positivos como negativos, y también
en algunos pacientes con anticuerpos anti-AChR. Estos
anticuerpos afectan la función del AChR aparentemente de forma
reversible, afectando las cascadas de segundos mensajeros. Estos
son del tipo IgM, alguno de los cuales se unirían a AChRs y a
otros receptores todavía no identificados, causando
fosforilación y desensibilización del AChR.
En la MG seronegativa la electromiografía (EMG) con
estimulación nerviosa repetitiva, otra de las modalidades
diagnósticas recomendadas, es solo positiva en la mitad de los
casos y, a su vez no es específica, pudiendo encontrarse en los
síndromes congénitos miasténicos y en pacientes con esclerosis
lateral amiotrófica [[18]].
La electromiografía de fibra simple tiene una sensibilidad
cercana al 100%, pero carece de especificidad. Problemas
similares podemos encontrar con los inhibidores de acción corta
como el edrofonio, con posibles falsos positivos y falsos
negativos [[19]].
Relacionado a esto, algunos pacientes con MG seronegativa
responden pobremente a la medicación anticolinesterásica [[20]].
La presencia de hallazgos miopáticos atípicos en la EMG podría
deberse a la atrofia muscular observada en algunos pacientes con
anticuerpos anti-MuSK positivos [5,
14].
El test del hielo es un método diagnóstico utilizado en
formas con compromiso ocular, simple, fácil de realizar y
específico para MG. Está demostrado que la aplicación de hielo
sobre párpados con ptosis en pacientes con MG, luego de dos
minutos, mejora la apertura ocular en el 80% de estos casos y en
ninguno de ptosis palpebral de otra causa [[21],[22]].
Este hecho se explica por la alteración de la cinética
enzimática que ocasiona el descenso de la temperatura a nivel de
los músculos oculares.
En relación al tratamiento, la prednisolona es utilizada como
el primer inmunosupresor con buena respuesta en la mayoría de
los pacientes. En pacientes refractarios a terapéuticas
convencionales, la plasmaféresis, azatioprina, ciclofosfamida,
micofenolato y ciclosporina A [14,[23]]
son efectivas.
Como conclusión queremos resumir que la MG seronegativa se
caracteriza por la presencia de anticuerpos contra uno o más
componentes de la placa neuromuscular, no detectables por
radioinmunoensayo. La determinación de ancticuerpos anti-MuSK
sirve para caracterizar a un subgrupo de pacientes con MG
seronegativa, con síntomas óculobulbares predominantes, escasa
respuesta al tratamiento anticolinesterásico y efectiva a
inmunosupresores. Uno de los problemas de esta entidad es el
arribo a su diagnóstico correcto ya que carece de un método gold
standard, como son los anticuerpos anti-AChR.
En nuestro paciente la ausencia de anticuerpos anti-AChR, de
hallazgos electromiográficos compatibles, imposibilidad para la
medición de anticuerpos anti-MuSK, convirtieron a la sospecha
clínica en la principal herramienta para arribar a un
diagnóstico correcto y a un tratamiento eficaz.
REFERENCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
[1]
Drachman DB. Myasthenia Gravis.
N Engl J Med. 1994;330:1797-1810.
[2]
Thanvi BR, Lo TCN. Update in Myasthenia gravis. Postgrad
Med J;2004, 80:690-700
[4]
Vincent A, Bowen J, et al.
Seronegative generalized myasthenia gravis: clinical
features, antibodies, and their targets. Lancet
Neurology 2003;2:99-106.
[5]
Lindstrom JM,
Seybold ME, et
al. Antibody to acetylcholine receptor in myasthenia
gravis. Prevalence, clinical correlates, and diagnostic
value.
Neurology.1976;26(11):1054-9.
[6]
Zhoul L, et al. Clinical comparison
of muscle-specific tyrosine kinase (MuSK)
antibody-positive and -negative myasthenic patients.
Muscle Nerve.
2004;30(1):55-60.
[7]
Vincent A, McConville J, et al. Seronegative Myasthenia
Gravis. Seminars in Neurology 2004;24(1)125-133.
[8]
Illa I, Diaz-Manera JA, et al. Miastenia Gravis
seronegativa y anticuerpos antiMuSK positivos.
Descripción de una serie española. Med Clin (Barc)
2005;125(3):30-32.
[11]
Chan KH, et al. Frequency of
seronegativity in adult-acquired generalized myasthenia
gravis.
Muscle Nerve
2007;36(5):651-8.
[17]
Leite MI, Jacob S, Viegas S, et al.
IgG1 antibodies to acetylcholine
receptors in 'seronegative' myasthenia gravis. Brain.
2008;131:1940-52.
[20]
Evoli A, Tonali PA, et al. Clinical correlates with
anti-MuSK antibodies in generalized seronegative
myasthenia gravis. Brain 2003;126:2304-11.
[21]
Golnik KC, et al. An ice test for the
diagnosis of myasthenia gravis.
Ophthalmology.
1999;106(7):1282-6.
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