Eritroblastopenia por Anticuerpos Neutralizantes
Antieritropoyetina
Coloccini R, Grossi G, Miljevic J, Pussetto L, Tassi V.
Servicio de Clínica Médica – Hospital J. B. Alberdi –
Rosario – Santa Fe – Argentina
Introducción:
La presencia de anemia es común entre los pacientes con
enfermedad renal crónica, en quienes el tratamiento con
eritropoyetina humana recombinante ha demostrado mejorar
la calidad de la vida (1, 2, 3).
Esta hormona fue aprobada para su comercialización en
Francia en 1988.
Hasta 1998 sólo se habían descrito casos aislados de
desarrollo de anticuerpos antieritropoyetina (Ac. Anti
EPO) en pacientes con insuficiencia renal crónica
tratados con eritropoyetina recombinante humana (4, 5,
6). En adelante se fueron sucediendo diferentes reportes
de eritroblastopenia asociados a la presencia de estos
anticuerpos en pacientes urémicos.
Caso clínico:
Mujer de 66 años de edad con antecedente de
insuficiencia renal crónica terminal en hemodiálisis
desde 1996, que recibió eritropoyetina recombinate
humana epoetina alfa (EPO-a)
para el tratamiento de su anemia desde 1999 en dosis de
2000/6000 U/semanales por vía subcutánea con buena
respuesta. A comienzo 2007 la anemia progresa a pesar
del tratamiento, motivo por el cual se procede a
estudiar otras causas de la misma. El 02/07 se realiza
frotis de sangre periférica y análisis de laboratorio,
obteniendo los siguientes resultados:
Hcto 20% |
VES 85 mm/1 h |
Hb 6,6 g/dl |
Fibrinógeno 270 mg/dl |
GR 2.600.000 mm3 |
TP 19 seg |
GB 5.200 mm3 (67/3/0/27/3) |
Factor V 90% |
Plaquetas 250.000 mm3. |
Sideremia 52 mg/dl |
Reticulocitos relativos: 0.5% |
TIBC 302 mg/dl |
Aniso y poiquilocitosis. |
Saturación 17% |
Hipocromía. Microcitosis. |
Ferritina 1000 ng/ml o μ/l |
Serologías negativas: virus hepatitis A, virus hepatitis
B, virus hepatitis C, virus inmunodeficiencia adquirida,
virus Epstein Bar, virus varicela zoster,
citomegalovirus, toxoplasmosis, virus linfotrópico T
humano, VDRL, Chagas y reacción de Huddleson.
Prueba de Coombs directa e indirecta negativas.
Endoscopia digestiva alta-baja: hernia hiatal pequeña,
hemorroides internas congestivas, resto sin lesiones
evidentes.
Se descarta sangrado digestivo, enfermedad autoinmune y
hemólisis.
Debido a la sostenida caída del hematocrito la paciente
requiere múltiples transfusiones de glóbulos rojos. Se
realiza punción biopsia de médula ósea: consistencia
ósea disminuida, relación leucoeritroblástica 4/1,
progenies leucoblástica normal y eritroblástica
francamente disminuida, células reticulares y
plasmáticas normales, megacariocitos presentes. Se
observa hipoplasia de serie eritroide, algunos derrames
eritrocitarios y presencia de plasmocitos.
Marzo 2008: debido a los hallazgos en el estudio de la
MO se solicitan las siguientes determinaciones:
Ac. Anti EPO (+) título 1/10000 |
IgM parvovirus B 19 negativa |
IgG parvovirus B 19 positiva |
Muestra pareada IgG parvovirus B 19 positiva.
Título 1/265 |
PCR ADN parvovirus B 19 negativo |
EPO sérica: 15,9 mU/ml |
Se concluye: Eritroblastopenia por Ac Anti EPO-a.
Conducta: Se suspende la terapéutica con EPO-a e inicia
tratamiento con prednisona 1 mg/Kg/ día.
Por falta de respuesta al tratamiento inmunosupresor y
persistencia de un elevado requerimiento transfusional,
al poco tiempo se realiza transplante renal (TR) con
éxito, constatándose posteriormente mejoría progresiva
del cuadro de anemia luego del mismo. Meses
más tarde la paciente permaneció con buen estado general
y con hemoglobinas dentro de rango normal.
Discusión:
La hipoplasia pura de la serie roja adquirida es una
enfermedad hematológica poco frecuente, la cual se
asocia usualmente a timoma, infección viral ( PV- B19,
hepatitis B), linfoproliferación maligna (leucemia
linfática crónica), ciertas drogas( fenitoína,
isoniazida, clorpropamida) e inmunopatías como lupus
eritematoso o artritis reumatoidea (7, 8).
Hasta hace poco tiempo, el principal efecto adverso
conocido de la eritropoyetina humana recombinante era un
aumento excesivo del hematocrito después de un
tratamiento extenso con dicha hormona en pacientes
sometidos a
hemodiálisis,
lo que llevaba a la agravación de la hipertensión y
complicaciones
trombóticas por aumento de la viscosidad, incluyendo la
coagulación de la de la ruta de acceso (9, 10).
Hasta la fecha se ha observado un aumento en el número
de reportes de hipoplasia de la serie roja asociada a Ac.
Anti EPO en pacientes urémicos, sugiriéndose un mayor
potencial inmunogénico de las proteínas exógenas
cuando se administran por vía subcutánea (11).
Un estudio reciente sugiere que hasta un 67% de los
pacientes tratados con eritropoyetina recombinante
humana desarrollan anticuerpos antieritropoyetina (12).
El cuadro clínico se
caracteriza por (9, 10, 13, 14, 15, 16):
·
Anemia con resistencia súbita al efecto del tratamiento,
seguida de anemia severa refractaria al aumento de la
dosis y con elevado requerimiento transfusional,
asociado a un bajo recuento de reticulocitos.
Es característica la presencia de un cuadro de anemia
mucho más severo que aquel que llevó a la necesidad de
terapia con EPO. En estos casos el anticuerpo reacciona
no sólo contra la epoetina sino también contra la
pequeña cantidad de eritropoyetina endógena que los
pacientes con insuficiencia renal pueden producir.
·
Ausencia de eritroblastos
en la biopsia de médula ósea.
·
Demostración de anticuerpos neutralizantes frente a
eritropoyetina.
El tiempo medio de aparición de la eritroblastopenia a
partir del inicio del tratamiento es de 10 meses (entre
1 y 92 meses).
Una vez diagnosticado el proceso, debe interrumpirse
inmediatamente el tratamiento con eritropoyetina
recombinante y no utilizar otra eritropoyetina (epoetina
beta) u otro factor eritropoyético (darbepoyetina alfa)
dado que estos anticuerpos podrían presentar reacción
cruzada frente a todos ellos.
Al retirar el tratamiento se observa una lenta
disminución del título de anticuerpos y reducción de la
necesidad de transfusiones.
El tratamiento inmunosupresor de inicio suelen ser los
corticoides aunque en caso de falta de respuesta se ha
ensayado añadir ciclosporina o ciclofosfamida con
resultados dispares. Recurriendo en última instancia al
trasplante renal.
El tratamiento inmunosupresor tendría un efecto
acelerador en la reducción de la tasa de anticuerpos
permitiendo recuperar la eritropoyesis endógena a
niveles similares a los observados antes de iniciar el
tratamiento con eritropoyetina recombinante.
Conclusión:
La hipoplasia pura de la serie roja secundaria al
tratamiento con EPO-a
es una complicación rara, pero grave en pacientes
urémicos. Resulta oportuno tener conocimiento de la
existencia y características clínicas de esta entidad ya
que su incidencia ha aumentado rápidamente en los
últimos años, especialmente asociada al tratamiento con
EPO-a subcutánea, aunque han sido descritas
secundariamente a epoetina beta y darbepoetina alfa
poniendo en juicio los beneficios derivados de su uso,
generando una considerable controversia.
Para su diagnóstico, además del cuadro clínico, se
deben descartar causas potenciales (las cuales hemos
citado anteriormente) y confirmar la presencia de Ac-anti
EPO-a
en el suero del paciente. Ante la presencia de esta
entidad es necesaria la inmediata suspensión del
tratamiento con toda clase de EPO. En el caso descrito,
ante el fracaso del tratamiento con corticoides la
paciente realizó el TR con éxito, con recuperación
progresiva de la hemoglobina y el hematocrito.
Bibliografía:
1.
Astor BC, Muntner P, Levin A, Eustace JA, Coresh J.
Association of kidney function with anemia: the Third
National Health and Nutrition Examination Survey
(1988-1994). Arch Intern Med 2002;162:1401-8.
2.
Jones M, Ibels L, Schenkel B, Zagari M. Impact of
epoetin alfa on clinical end points in patients with
chronic renal failure: a meta-analysis. Kidney Int
2004;65: 757-67.
3.
Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al. The effects of
normal as compared with low hematocrit values in
patients with cardiac disease who are receiving
hemodialysis and epoetin. N Engl J Med 1998;339:584-90.
4.
Prabhakar SS, Muhlfelder T: Antibodies to recombinant
human erythropoietin causing pure red cell aplasia. Clin
Nephrol 47: 331-5, 1997.
5.
Bergrem H, Danielson BG, Eckardt KU, Kurtz A, Stridsberg
M: A case of antierythropoietin antibodies following
recombinant human erythropoietin treatment. En: Bauer C,
Kock KM, Scigalla P, Wieczorek L, eds. Erythropoietin:
molecular physiology and clinical applications. Marcel
Dekker. New York. pp. 265-73, 1993.
6.
Gershon SK, Luksenburg H, Cote TR, Braun MM: Pure
redcell aplasia and recombinant human eruthropoietin. N
Eng J Med 346: 1584-5, 2002.
7.
Krantz SB: Pure red-cell aplasia. N Engl J Med 291:
345-50, 1974.
8.
Kurtzman G, Frickhofen N, Kimball J, Jenkins DW,
Nienhuis AW, Young NS. Pure red-cell aplasia of 10
years’ duration due to persistent parvovirus B19
infection and its cure with immunoglobulin therapy. N
Engl J Med 1989;321:519-23.
9.
H. Franklin Bunn. Drug induced autoinmune red cell
aplasiaN Engl J Med, Vol. 346, No. 7. February 14, 2002
10.
Casadevall N, Nataf J, Viron B, et al.
Pure red cell aplasia and antierythropoietin antibodies
in patients treated with recombinant erythropoietin. N
Engl J Med 2002;346:469-75.
11.
Porter S: Human immune response to recombinant human
proteins. J Pharmacol Sci 90: 1-11, 2001
12.
Castelli G, Famularo A, Semino C y cols.
Detection of antierythropoietin antibodies in
haemodialysis patients treated with recombinant human
erythropoietin. Pharmacol Res 41:313-18, 2000.
13.
Aantje V Kharagjitsingh, Joke C. Korevaar, et al.
Incidence of recombinant erythropoietin (EPO)
hyporesponse, EPO-associated antibodies, and pure red
cell aplasia in dialysis patients. Kidney International,
Vol. 68 (2005), pp. 1215–1222
14.
Charles L. Bennett, et Al. Pure Red-Cell Aplasia and
Epoetin Therapy. N Engl J Med 2004;351:1403-8.
15.
Micromedex. Englewood: Micromedex Healthcare Series.
Vol. 113.
16.
Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Barcelona:
Consejo General de COF, 2002.
|