Discusión del caso clínico

Dra. María Jimena Ortiz
 

Como problemas principales en esta paciente se plantean: la falla hepática fulminante de causa aún no esclarecida, y el cuadro agudo por el cual realiza la consulta, dos entidades posiblemente diferentes pero probablemente relacionadas. Del análisis preliminar de ésta última situación que la trae a la consulta, surge el diagnóstico presuntivo de un cuadro infeccioso, y la posible relación con la suspensión de los corticoides.

Comenzaré analizando no obstante el cuadro basal de la paciente, que es su hepatopatía, la cual al momento del inicio del cuadro fue clasificada como falla hepática aguda. La falla hepática aguda, también llamada falla hepática fulminante (FHF) o hepatitis fulminante, consiste en el desarrollo de daño hepático agudo severo con deterioro en la función de síntesis y encefalopatía, en una persona que previamente tenía hígado normal o bien enfermedad hepática compensada. Para ser considerada fulminante se han propuesto varias definiciones que consideran la evolución temporal de los síntomas y signos, actualmente se considera que el desarrollo de encefalopatía dentro de las 8 semanas del inicio de los síntomas en un paciente con hígado previamente sano es definitorio de falla hepática fulminante (1), tal como ocurrió con la paciente. Las causas que pueden producir falla hepática fulminante son diversas. Entre las drogas y tóxicos más comunes se incluyen paracetamol, amoxicilina-ácido clavulánico, ketokonazol, toxina de Amanita phalloides, etc. La paciente niega consumo de tales sustancias. Las causa vasculares (síndrome de Budd-Chiari, enfermedad veno-oclusiva y trombosis de la vena porta) fueron descartadas por ecografía doppler. Ciertas enfermedades que afectan el metabolismo de hepatocito como la enfermedad de Wilson, la hemocromatosis y el déficit de α1-antitripsina  son improbables como causa de este cuadro, ya que la presentación clínica de esta forma aguda severa es infrecuente, y el laboratorio con las determinaciones correspondientes son normales y la biopsia es inconsistente. Al alejar estos diagnósticos, no quedan las causas más probables que son las virales y las autoinmunes. Los virus hepatotropos más comunes en nuestro medio fueron evaluados mediante serologías, a través de métodos de alta sensibilidad y especificidad: VHA, VHB, VHC, VHE, VEB, CMV y VHS I-II y aparentemente descartados. La causa autoinmune fue el diagnóstico operativo realizado, y se apoya en la ausencia de otra causa más probable, la mejoría con el uso de corticoides (si bien cualquier hepatitis mejoraría) y la determinación de los anticuerpos anti-músculo liso positivos. A los interrogantes generados en relación a estas dos últimas causas me referiré en detalle.

¿Se trata realmente de una hepatitis autoinmune (HAI) como se planteó, o podría tratarse de otra causa no identificada aún? La hepatitis autoinmune consiste en una inflamación del hígado generalmente no resuelta de causa desconocida. En su patogenia se han propuesto múltiples factores: desencadenantes ambientales, ausencia de mecanismos de tolerancia inmune sobre una predisposición genética. Lo que se sabe es que se trata de un ataque mediado por células T contra antígenos hepáticos, llevando a un proceso progresivo de necro-inflamación y de fibrosis en el hígado. El inicio suele ser insidioso, con síntomas inespecíficos (fatiga, ictericia, náuseas, dolor abdominal y artralgias); pero puede ir desde una presentación asintomática hasta enfermedad grave aguda, como en este caso. (2-4) Con respecto al debut de HAI como FHF, ésta se puede confundirse con una hepatitis viral o tóxica cuando no se la considera en los diagnósticos iniciales. (5) Puede en realidad tratarse de una HAI crónica no reconocida que se presenta como una exacerbación espontánea y parece aguda, o  bien del debut de una HAI con forma de FHF. La terapia con corticoides puede ser eficaz en la supresión de la actividad inflamatoria en el 36% -100% de los pacientes, mientras que una demora en el tratamiento puede tener un fuerte impacto negativo en los resultados. Las mujeres son afectadas más frecuentemente que los hombres, con una relación 3,6:1. Con respecto al perfil bioquímico presenta aumento de aminotransferasas (AT) y bilirrubina (dependiendo del grado de necro-inflamación), mínima variación de fosfatasa alcalina (FAL) (la paciente presentaba un importante aumento con un claro patrón de colestasis), aumento de γ-glutamil transpeptidasa (GGT) (de significado incierto) y aumento de γ-globulinas (Ig). Los autoanticuerpos presentes más frecuentes son:

·         70% a 80% posee títulos significativos (>1:40) de anticuerpos antinucleares (FAN) o anti-músculo liso (SMA), o ambos. La paciente presentaba SMA con especificidad no actina, que hablan de inflamación. Son mucho menos específicos obviamente que los SMA con especificidad actina.

·         Otros autoanticuerpos:

o    ANCA-P (relacionados con la colangitis esclerosante primaria, se han reportado en un 60% a 90% de pacientes con HAI);

o    Acs. anti-microsomales tiroideos y anti-tiroglobulina aún en pacientes con función tiroidea normal;

o    Factor reumatoide (en ausencia de enfermedad reumatoidea)

¿Podría ser un caso de HAI con laboratorio inmunológico negativo? Hasta un 10% a 20% de los pacientes son seronegativos para los autoanticuerpos convencionales (FAN, ASMA, y anti-LKM1). Habitualmente son mal considerados como “criptogénicos”. En términos de severidad, respuesta al tratamiento, y pronóstico, estos pacientes son indistinguibles de los que poseen autoanticuerpos positivos. (6) Con respecto a los hallazgos histológicos, si bien no existen hallazgos patognomónicos de la enfermedad, lo característico es una hepatitis de interfase (periportal o paraseptal), con un infiltrado linfoplasmocitario necroinflamatorio. En casos severos, con compromiso lobular (intra-acinar) con necrosis en puente portal–portal o central-portal, se ven con frecuencia también rosetas, y regeneración nodular. (7) Pacientes con cambios biliares típicos de cirrosis biliar primaria (CBP) o colangitis esclerosante primaria (CEP) no deben ser considerados en sentido estricto como pacientes con hepatitis autoinmune, pero pueden ser considerados como casos de superposición (“overlap” o “variante”). (8) Los pacientes con FHF exhiben más hepatitis de la interfaz y lobulillar, desorden lobular, necrosis de los hepatocitos, necrosis central y submasiva, pero menos fibrosis y cirrosis. En esta paciente lo que se observó en la biopsia fue escasa hepatitis de interfase, infiltrado inflamatorio inespecífico, necrosis y principalmente tapones de bilis, lo que habla de colestasis. Es decir que no se pudo confirmar ni excluir por el patrón hallado en la biopsia la HAI. No obstante fue tratada como tal con mejoría clínica y aparentemente bioquímica: descenso rápido de bilirrubina y de γ-globulinas. Además presentó empeoramiento de transaminasas, bilirrubina y enzimas de colestasis al disminuir a abandonar los corticoides.

¿Es ésta respuesta la esperable en los pacientes con HAI que comienzan tratamiento con glucocorticoides? El 90% de los pacientes adultos presentan una mejoría en los niveles séricos de AT, bilirrubina y γ-globulinas dentro de las 2 semanas de iniciado el tratamiento, pero raramente alcanzan la resolución de las anormalidades del laboratorio e histológicas en menos de 12 meses. La recaída al retiro de medicamento es algo común (49%) en los primeros 6 meses; su riesgo se pude disminuir con la evaluación histológica, y con un monitoreo cada 3 semanas bioquímico luego de la suspensión de la medicación. (9-11) El tratamiento debe ser continuado hasta alcanzar remisión (50-86%), falla al tratamiento (9%), respuesta incompleta (13%) o intolerancia a la droga (13%). La respuesta histológica demora de 3 a 6 meses posterior a mejoría clínica y de laboratorio y la terapia debe continuar hasta alcanzar la resolución histológica. Ello se debe a que hasta en un 55% de pacientes con niveles normales de AT y γ-globulinas durante el tratamiento se observa hepatitis de interfase, y típicamente estos son los pacientes que recaen al suspender el tratamiento. (7,8)

Para los casos difíciles de clasificar como HAI, se han diseñados criterios diagnósticos que pueden ser utilizados de guía. Utilizando los Criterios diagnósticos del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune (12, 13), se suman puntos y en base a ellos se determina la probabilidad de HAI. Con un score de 10 puntos se habla de diagnóstico probable (sensibilidad del 100%, una especificidad del 73%, y exactitud diagnóstica del 67%), y con 15 puntos es indicase habla de HAI definitiva (sensibilidad de 95%, una especificidad del 97% y una exactitud diagnóstica del 94%). La paciente presentaba un score de 8 puntos o de 11 puntos si se consideran como positivos los ASM especificidad no actina; con lo cual no se puede afirmar ni negar el diagnóstico.

Con respecto al tratamiento (14-22), múltiples ensayos han demostrado la eficacia de los glucocorticoides en el tratamiento de la hepatitis autoinmune. La prednisona (sola o en combinación con azatioprina) mejora los síntomas, alteraciones de laboratorio, mejora la histología y mejora la supervivencia de los pacientes con enfermedad severa. El 65% de los pacientes obtienen una remisión a 18 meses de tratamiento y 80% a 3 años. La sobrevida es a 20 años de 80%, no existiendo diferencias de acuerdo a edad y sexo con individuos sanos de la misma región. Para el caso de la HAI que debuta como severa/fulminante no se ha demostrado que los glucocorticoides disminuyan la necesidad de trasplante hepático. Por lo tanto deben ser remitidos a la brevedad a centros con posibilidades de trasplante.

Volviendo a uno de los primeros interrogantes, dentro de las causas no identificadas aún: ¿puede tratarse de una hepatitis viral con serologías negativas que debuta como FHF? Si bien la hepatitis A es la causa más frecuente de hepatitis viral aguda, es raro que progrese a FHF en adultos (en niños es más frecuente). La hepatitis B es probablemente la causa viral más frecuente de FHF. Más aún la incidencia de FHF por virus  B puede estar subestimada ya que las variantes mutantes del pre-core o pre-S capaces de producir infección al no producir los antígenos HBsAg o HBeAg son difíciles de diagnosticar con las serologías de rutina. Es por ello que muchas veces se atribuye erróneamente la causa a virus no A, B o C o como causa criptogénica. (23)

Existen múltiples reportes de casos de debut de infección por VHB mutante como hepatitis fulminante. La contribución del VHC para FHF es actualmente incierta, parece no ser una causa significativa. (24) El virus hepatitis D es un virus defectuoso ARN, ya que requiere del virus B no para la replicación sino para el ensamblado y secreción. Por lo tanto la infección ocurre junto con la del virus B. El 5% de los portadores de VHB estarían infectados por VHD. Es la superinfección (infección con virus D en un paciente portador crónico de HBsAg) la que se presenta como una hepatitis aguda severa en un portador que no se conocía positivo para virus B, o como exacerbación en paciente crónico. (25, 26) Ninguno es el caso de la paciente. El virus hepatitis E (27-29), es un virus ARN transmitido por vía fecal-oral. Tiene mayor incidencia en Asia, África, medio oriente y América central. Los casos reportados en occidente se debieron a viajeros que visitaron áreas endémicas, algo que la paciente niega. Da síntomas y signos similares a los de las otras hepatitis virales agudas, aunque parece ser más severa que la producida por VHA. En más del 60% de los casos se describe colestasis prolongada. Puede ocurrir infrecuentemente FHF con una tasa de mortalidad del 0,5-3%. Suele normalizar el laboratorio entre 1 y 6 semanas del inicio de los síntomas y no desarrollan hepatitis crónica luego de la infección aguda. La FHF ocurre más frecuentemente durante el embarazo, tasa de mortalidad del 15-25%, principalmente en el 3er trimestre. La detección es con PCR del genoma en sangre o materia fecal o mediante la detección de IgM anti-VHE (las cuales son negativo en esta paciente). De todas ellas el diagnóstico más probable es el de VHB, sustentado además en el hecho de haber presentado la hepatitis en el contexto de una infección por otra enfermedad venérea (sífilis). En contra de este diagnóstico están las serologías negativas. ¿Qué peso tienen las serologías negativas? Las mutaciones reportadas hasta el momento en el VHB son a nivel del antígeno de superficie y/o del antígeno E, por lo tanto existen personas infectadas que no expresan dichos antígenos en sangre en ningún momento de la infección, son los llamados B mutantes. También conocidas como hepatitis ocultas, ya que se presentan con ADN-VHB positivos y con HBsAg negativo. Sin embargo no existen mutaciones a nivel del core, ya que no existirían virus viables en dicho caso, ya que el core es indispensable para que el virus replique. Es por ello que en todo paciente infectado por VHB (mutante o no), siempre presenta acs. anti-core positivos, IgM o IgG dependiendo del tiempo de evolución. En esta paciente estos anticuerpos fueron negativos, y el método utilizado tiene una sensibilidad del 100% y una especificidad del 99,6%. Es decir que no existen falsos negativos, y por lo tanto no es necesario realizar PCR para VHB para descartar el diagnóstico por completo.

Ahora bien, si no se trata de una infección por VHB y tampoco tenemos el 100% de certeza de que se trate de una hepatitis autoinmune, esta paciente padece lo que puede catalogarse como hepatitis criptogénica. En relación con HAI seronegativa, los pacientes con hepatitis criptogénica tienen mayor edad, mayor duración de la enfermedad, niveles de transaminasas menores, mayor patrón colestásico de enzimas hepáticas, menor grado de inflamación, y mucha menor respuesta al tratamiento con corticoides. Se piensa que estos casos “criptogénicos” se deben a un trastorno autoinmune que aún no puede ser detectado por los marcadores serológicos habituales. (30) En un trabajo retrospectivo presentado en 2009 en ZeitschriftfürGastroenterologie de Hannover de 126 pacientes asumidos como hepatitis criptogénica resultaron ser: 19 por daño tóxico exógeno, 22 casos fueron esteatohepatitis no alcohólica (NASH), 43 probables HAI (según el score de IAH antes mencionado), y 42 casos de hepatitis “criptogénica”. Los casos que con el tiempo resultaron ser los autoinmunes fueron los que obtuvieron mayor  beneficio con tratamiento inmunosupresor. Con respecto al tratamiento de la hepatitis criptogénica aguda existen también reportes. Uno de ellos publicado en la misma revista de Hannover en 2007 incluyó a 4 pacientes con hepatitis criptogénica aguda que recibieron tratamiento con prednisona. Todos respondieron con normalización de función hepática y rápido descenso de transaminasas. Se recomienda que los glucocorticoides sean tenidos en cuenta en el tratamiento de la hepatitis aguda criptogénica, considerando la respuesta a CTC como indicativo de la génesis autoinmune de la enfermedad.

Considerando una hepatitis en el contexto de una sífilis secundaria, ¿podría ser la sífilis la causante del daño hepático? La hepatitis sifilítica se reconoció por primera vez la afectación hepática por sífilis en 1585 por Paracelso. Desde 1966 a la actualidad se han reportado solamente 48 casos de hepatitis sifilítica. El mayor estudio fue reportado por Feher y colaboradores en 1975 (31), y consistió en 17 casos de sífilis temprana (1º o 2º) con anormalidades hepáticas. Las manifestaciones clínicas consisten en rash generalizado, y aumento marcado de FAL y aumento modesto de bilirrubina y AT. (32) La paciente presentaba un franco patrón de colestasis, pero también llegó a tener títulos muy altos de bilirrubina y AT. Además, en contra de este diagnóstico está la rápida remisión de la clínica y las anormalidades de laboratorio posteriores al tratamiento para sífilis secundaria. Recordemos que fue realizado tratamiento completo con penicilina y sin embargo las alteraciones hepáticas no mejoraron.  

Retomando el cuadro clínico que la trajo a la consulta, todos los síntomas o signos pueden estar justificados por la suspensión brusca de los corticoides, en el contexto de una infección respiratoria. Recordemos que la paciente si bien no presentaba tos ni expectoración, estaba febril, con hipoxemia e infiltrado en radiografía tórax que luego mejora con la administración de los antibióticos. La insuficiencia suprarrenal aguda (33-34) relativa o absoluta asociada al consumo de glucocorticoides por tiempo prolongado con altas dosis y posterior suspensión brusca está bien descripta, y constituye en la práctica clínica su principal causa. La paciente presentaba toda la sintomatología correspondiente: fiebre, deshidratación, nauseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, debilidad, hipotensión, hiponatremia e hipoglicemia. Hay que comprender que la misma constituye una urgencia médica y por lo tanto siempre debe ser tenida en cuenta. El tratamiento consiste en solución fisiológica en forma enérgica, si existe hipoglicemias soluciones glucosadas, monitoreo hemodinámico, hidrocortisona 100 mg EV en bolo y luego con 100 mg/6-8hs. Puede también utilizarse dexametasona con dosis inicial de 4 mg EV, lo cual es recomendable si quedan dudas diagnósticas ya que no interfiere con la determinación de cortisol plasmático. Además, se debe buscar la causa y tratarla. Una vez recuperado y compensado el cuadro, se debe reiniciar con dosis previa de glucocorticoides VO.

Como conclusión, considero que el ingreso en esta oportunidad estuvo motivado por una insuficiencia suprarrenal asociada al abandono de los corticoides en el contexto de una infección respiratoria. Con respecto a la hepatopatía de base, creo que todavía no se puede afirmar ni descartar el diagnóstico de hepatitis autoinmune, por lo que por el momento el cuadro es clasificable como hepatitis criptogénica.

Como conductas propongo:

•       Tratamiento de la infección concomitante en base a la clínica y el resultado de los cultivos.

•       Continuar tratamiento con prednisona 60 mg/d VO.

•       Control clínico y de laboratorio estricto.

•       Revisión de la biopsia por anatomopatólogo.

•       Lámpara de hendidura y cobre en orina (lo único pendiente para descartar completamente el improbable síndrome de Wilson).

•       Inclusión en lista de trasplante hepático.

•       Adecuada educación de la paciente sobre los riesgos del abandono brusco de los corticoides.

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