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Coordinador:

Dr. Juan Carlso Pendino

e-mail: juancarlos.pendino@gmail.com

 

 

 

 

 

 

28º Entrega

Fiebre prolongada de origen desconocido.

Responde:

Dr. Javier Montero

Dr. Héctor Enríquez Goméz

Si existe un cuadro clínico donde se demuestra la pericia del médico especialista en Clínica Médica, ese es la fiebre de origen desconocido (FOD), entidad que elude los cursos habituales del diagnóstico médico y que requiere de la paciencia y sapiencia del médico a cargo para manejar la ansiedad del paciente (y la propia), y para poder solicitar los estudios precisos sin perderse entre las 200 causas existentes de FOD. Es una de las pocas entidades que aún no ha podido encasillarse en formato “guía de procedimiento” por ser una situación particularmente especial de cada enfermo.
Es bueno saber que esta entidad fue definida por primera vez por Petersdorf y Beeson en 1961 a partir de una serie de casos, como aquella “fiebre mayor de 38,3ºC determinada en varias ocasiones, de 3 semanas de duración sin diagnóstico después de una semana de estudio hospitalario”. El tiempo de 3 semanas inicialmente fue elegido para descartar las enfermedades virales autolimitadas. Luego de 30 años, los avances en el terreno diagnóstico (bioquímico, radiológico, microbiológico) y el surgimiento de huéspedes especiales, como los pacientes inmunodeprimidos, incitó a la comunidad científica a rediseñar el concepto de FOD.

En 1991, Durak y Street postularon cuatro categorías de FOD con definiciones específicas: 1) FOD Clásica (no inmunodeprimidos): encierra el concepto inicial de Petersdorf y Beeson, es decir fiebre de 3 semanas o más de duración, pero se redujo el tiempo de estudio adecuado a 3 días en el hospital o, agregaron la opción, de estudio ambulatorio (3 consultas externas para estudios dirigidos con pericia); 2) FOD asociada a VIH: grupo de paciente con esta afección que presenta fiebre detectada en varias ocasiones durante 4 semanas previo a la hospitalización y que se desconoce su causa luego de 3 días de “estudios adecuados”; 3) FOD en pacientes con neutropenia: paciente con <500 neutrófilos/mm3 (o en riesgo de disminución por debajo de este nivel en los próximos días) que presenta fiebre en varias ocasiones sin diagnóstico luego de 3 días de estudio; y por último, 4) FOD nosocomial: paciente hospitalizado que presenta fiebre en varias ocasiones, que no estaba al momento del ingreso, y que sigue sin diagnóstico luego de 3 días de estudio adecuado de la fiebre.

Esta diferenciación en categorías fue necesaria debido a que las causas, y por ende el abordaje diagnóstico y terapéutico, son distintos en estos escenarios clínicos [Ergönül et al; 2005]. Por ejemplo, las causas infecciosas no llegan a la mitad de las causas en los pacientes con FOD clásica, mientras que en pacientes con VIH en estadio SIDA, esta es responsable del 80% de las causas. Asimismo, en un paciente con infección por VIH, la referencia estudios adecuados incluye obligatoriamente el análisis de esputo para Pneumocistis jirovecci y el fondo de ojo para la identificación de infección por Citomegalovirus (CMV), estudios que en la FOD clásica no están indicados de rutina. Por último, el planteo de una prueba terapéutica empírica con corticoides puede ser relativamente razonable para un paciente con FOD clásica y muy riesgosa, incluso inadmisible, en un paciente con infección inmunodeprimido por VIH o neutropénico.
Aclarados estos aspectos nosológicos de la FOD, intentaremos responder las preguntas formuladas por los lectores.

¿En qué casos de FOD debe utilizarse corticoides con fines diagnósticos o prueba terapéutica?
La FOD suele ser una enfermedad frustrante para el paciente y para el médico tratante. El paciente debe permanecer ingresado para estudio un tiempo considerable y debe someterse a múltiples pruebas, muchas veces invasivas, que suelen arrojar resultados poco alentadores acrecentando la angustia exponencialmente. El médico por su parte, que no puede llegar rápidamente a un diagnóstico y que tiene la necesidad urgente de “hacer algo”, tiene que enfrentarse lógicamente con un paciente demandante sin poder dar “una solución al problema”. Aunque no debería, éste marco influye decisivamente en la aplicación de terapias empíricas en la FOD.
En la FOD clásica, cuando se han realizado todos los estudios para la detección de la causa de fiebre y esta no se encuentra, es raro que el cuadro sea de riesgo vital si el paciente solo tiene fiebre. Por lo tanto, lo único que logramos con la administración empírica de corticoides, en general indicados por la sospecha de alguna patología inflamatoria no detectada (sarcoidosis, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal muy localizada, etc.), es lograr una solución tranquilizadora transitoria, asumiendo el riesgo de desconocer lo que estamos tratando, solapando nuevos datos clínicos que pueden ser de ayuda para el diagnóstico y alterando futuras pruebas diagnósticas (biopsias, nuevas técnicas de imágenes, etc.). A estas consideraciones, se suman la posibilidad de estar ante un paciente con un proceso infeccioso encubierto, como por ejemplo una prostatitis crónica o abscesos ocultos, transformándose en una conducta claramente riesgosa.
Lo más razonable ante estas circunstancias es explicarle al paciente lo que está sucediendo, rehacer una historia clínica completa, valorizando nuevamente el interrogatorio y el examen físico exhaustivos, y realizar nuevos estudios dirigidos. Saber esperar en calma cuando el paciente se encuentra estable, y que este lo entienda, es sabiduría.
En otras categorías de FOD, como en la de pacientes con VIH o neutropénico febril no está justificado el inicio de tratamiento empírico aislado con corticoides debido a que la etiología infecciosa es responsable de la mayoría de las causas de FOD.

En pacientes con FOD causada por abscesos hepáticos, resistentes a antibioticoterapia, ¿cuál sería la mejor conducta terapéutica a seguir: drenaje percutáneo o cirugía?
La pregunta plantea un escenario clínico extremadamente grave y por suerte poco frecuente ya que hoy en día es raro que nos quedemos sin opciones antibióticas por motivos de sensibilidad, excepto en casos de alergia grave a antibióticos (más precisamente a derivados penicilínicos).
Actualmente, pocos discuten la elección del drenaje percutáneo guiado por imágenes para el tratamiento de abscesos abdominales, sobre todo hepáticos, en lugar de la cirugía convencional. Sin embargo, debemos saber que la eficacia del drenaje percutáneo puede alcanzar el 80-90% de los casos “siempre y cuando se asocie a una antibióticoterapia correcta“ [Gergof et al.; 1981]. Por lo tanto, en el escenario planteado, donde no tenemos opciones antibióticas adecuadas, debe evaluarse seriamente con el cirujano la necesidad de la cirugía convencional y es probable que se requiera una desbridación amplia, o incluso hepatectomía segmentaria o parcial del sitio donde se aloja el absceso, para erradicar definitivamente el foco infeccioso.
Afortunadamente esta situación es poco frecuente, y el escenario habitual que se plantea es el de un paciente con un absceso hepático que recibe la antibióticoterapia adecuada y que a pesar de ello no logra controlarse la infección. En estos casos, la elección intervencionista va a depender del estado clínico del paciente y de la experiencia de los operadores que llevan a cabo dichos procedimientos. En un paciente estable, es decir con sepsis (SIRS más infección detectada) sin fallo de órganos/sistemas, el drenaje percutánea debería ser de elección ya que, como mencionamos previamente, el éxito terapéutico obtenido con esta técnica y la antibioterapia correcta es alto y, según la localización y el agente causal, puede alcanzar el 80-90%. Dicho porcentaje puede ser aún mayor si se añade la perfusión de fármacos fibrinolíticos por el catéter en casos donde el drenaje está dificultado por la viscosidad aumentada del material purulento, la presencia de sangre coagulada o la compartimentalización de la colección por septos [Haaga et al.; 2000] [De Gregorio et al.; 2005].
En los pacientes en estado de shock séptico con fallo multiorgánico ingresados en UTI, la remoción absoluta del foco infeccioso es primordial para lograr el control del cuadro. En estos casos el drenaje quirúrgico abierto debería imponerse.
En los pacientes que se encuentran en estados intermedios, por ejemplo en situación de sepsis severa con fallo de uno o más órganos, la decisión es más compleja y debería ser multidisciplinar. Se puede plantear inicialmente el drenaje percutáneo y de no obtenerse buenos resultados en las siguientes 3-5 o 7 días (por drenaje escaso o dificultoso, persistencia o progresión del estado séptico, persistencia del absceso en la ecografía o TAC de control), abocarse al tratamiento quirúrgico convencional. 

¿Cuál es el rol que ocupa la tomografía con emisión de positrones (PET-scan) y otros nuevos métodos por imágenes en pacientes con FOD?
Las técnicas de medicina nuclear clásicas con tecnecio-99 o leucocitos marcados con galio o indio-111, siempre ocuparon un rol controvertido en el estudio de la FOD principalmente porque, si bien son capaces de obtener una imagen de todo el cuerpo y detectar procesos inflamatorios y tumorales, no son lo sensibles y específicas que deberían ser en el contexto del estudio de una fiebre prolongada. Más precisamente, la sensibilidad del tecnecio, indio-111 y galio son en promedio 50%, 60% y 67%, respectivamente, mientras que la especificidad más alta es para el tecnecio (93%) y del 70-75% para el resto. Por la baja sensibilidad para esta situación clínica tan particular como es la FOD, los resultados suelen ser poco orientativos.
El nuevo radiomarcador 2-[18F]fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG) tiene la capacidad de ser captado por los transportadores de glucosa (GLUT-1 y 3) de la membrana plasmática, receptores que aumentan exponencialmente su expresión en células inflamatorias y tumorales. Con este radionúclido, la sensibilidad de la tomografía por emisión de positrones (PET-FDG) alcanza el 80-85%, siendo su especificidad cercana al 100%. Otras ventajas de este estudio es la obtención rápida del resultado (en 2 horas), relativamente inocuo (irradia la mitad o menos que una TAC convencional), la excelente resolución espacial y la adecuada localización del sitio afectado; a su vez, puede utilizarse con la TAC (PET/TAC).
Pocos estudios han evaluado el uso de la PET-FDG en la FOD pero los resultados son muy alentadores. En dos trabajos recientes, la PET-PDG realizado luego de los estudios serológicos e imágenes habituales (radiografía, ecografía, pan-TAC), permitió el diagnóstico en el 33% y 46% de los pacientes estudiados. En uno de estos trabajos, en los pacientes que quedaron sin diagnóstico (54%) las causas de FOD fueron fármacos o la fiebre se autolimitó espontáneamente; por lo tanto, los autores concluyeron que la PET-PDG tiene un valor predictivo negativo para patología inflamatoria/infecciosa/tumoral del 100%.
Si bien es necesario más estudios, teniendo en cuenta que se trata de un procedimiento relativamente inocuo, considero que luego de los estudios por imágenes habituales (ecografía y pan-TAC), las nuevas técnicas con 18F-fluorodesoxiglucosa pueden ser potencialmente muy útiles. De no disponerse de este radiomarcador, debe evaluarse cada caso en particular y valorar el aporte que puede ofrecer las técnicas con galio.

Siendo la fiebre uno de los motivos más frecuentes de consulta de pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), ¿cuál sería el algoritmo diagnóstico para enfrentar el abanico de causas más frecuentes de FOD en estos enfermos?
Para evaluar un paciente con infección por VIH con fiebre es fundamental conocer el estado inmunitario, es decir el recuento de linfocitos T-CD4 al momento de la evaluación. Si no disponemos de ello, deberíamos solicitarlo mientras realizamos los estudios iniciales. La importancia de este hecho radica en que el espectro de patologías de un paciente VIH con FOD no es el mismo dependiendo del rango de inmunosupresión en el que nos encontramos. Así, por ejemplo, ante un paciente con un recuento de CD4+ > 500 LT-CD4/mm3 y FOD deberíamos orientar la actitud diagnóstica como si estuviésemos ante un paciente inmunocompetente, mientras que si el recuento LT-CD4+ <350 CD4/mm3, y más aún <200 LT-CD4/mm3, la etiología infecciosa es la primera a descartar. [Hot et al.; 2007]
El paradigma de paciente con HIV y FOD es aquel con recuento de LT-CD4 <350 ó 200 CD4/mm3. En este escenario las causas más frecuentes son las infecciones, que alcanzan casi el 80% en las diversas series. La reactivación del Mycobacterium tuberculosis, pulmonar-miliar o extrapulmonar, es la etiología más frecuente en todo el mundo; otras son: Micobacterias atípicas (MAC), histoplasmosis (endémico en Sudamérica), leishmaniasis (de predominio en Europa), sífilis e infección por Pneumocystis jirovecci. Causas más raras son toxoplasmosis, criptococosis, infección por citomegalovirus (CMV) y el propio VIH.
La fiebre de origen neoplásico, principalmente linfoproliferativas y el sarcoma de Kaposi (aunque también tumores sólidos), la FOD por fármacos y algunas misceláneas cierran el amplio abanico etiológico. [Hot et al.; 2007] A pesar de la larga lista de situaciones clínicas que pueden producir FOD, un enfoque adecuado permite llegar al diagnóstico en la mayoría de los casos.
El primer paso de un hipotético algoritmo diagnóstico comienza por la realización de una anamnesis detallada que ha de incluir antecedentes de enfermedades previas, actividad laboral, exposición ambiental, viajes, hábitos tóxicos y sexuales, tratamientos farmacológicos, etc.; y una exploración física exhaustiva que incluya el estudio del fondo de ojo. Los estudios complementarios iniciales incluyen las pruebas de laboratorio básicas (hemograma, VES, glucemia, urea, creatinina, ionograma, hepatograma, LDH, análisis de orina), cultivos de sangre y orina (para gérmenes comunes, micobacterias y hongos) y esputo que incluya detección de P. jirovecci y baciloscopia, serológicos (Brucella, Toxoplasma, Sífilis, CMV, Criptococo), y radiológicos (radiografía simple de tórax y de senos paranasales, ecografía abdominal). Estas pruebas iniciales debemos solicitarse simultáneamente para no provocar retrasos innecesarios. Si el paciente es adicto a drogas por vía parenteral, el ecocardiograma estaría justificado en esta primera aproximación.
Si a pesar de haber realizado esta primera etapa de estudios continuamos sin diagnóstico, caben dos posibilidades: 1) que haya aparecido algún dato guía en base al cual realizaremos estudios dirigidos; ó 2) que no exista un foco concreto. Este último escenario nos obliga a una reevaluación clínica y ampliar el abanico de estudios complementarios. En esta etapa no es oportuno realizar todas las pruebas en bloque, sino guiadas según la intuición clínica basada en los datos clínicos. Dichas pruebas serían: una tomografía computada (TC) de tórax y abdomen, TC craneal y estudio de líquido cefalorraquídeo, ecocardiografía (si no se ha realizado previamente), cultivos para CMV, broncoscopia con lavado broncoalveolar (estudio para bacterias, hongos, micobacterias, P. carinii y CMV), biopsia hepática (justificada en caso de hepatomegalia y/o cifras elevadas de fosfatasa alcalina) y biopsia de médula ósea (especialmente en zonas con alta tasa de histoplasmosis y en presencia de alteración de alguna serie hematológica, principalmente trombocitopenia). [Hot et al.; 2007]
En los raros casos donde no se llega a un diagnóstico concreto luego de estos estudios, podría intentarse reevaluar nuevamente al paciente y/o plantearse la posibilidad de iniciar tratamiento empírico (ver luego).
La última consideración de la FOD en pacientes con VIH que debemos tener en mente es que entre un 7 y 18% de los casos la fiebre tiene más de un origen. Cuando detectamos y tratamos una causa, y persiste la fiebre, debemos olvidarnos de la teoría unificadora que tenemos en mente los internistas y reiniciar los intentos por demostrar otras causas/focos de fiebre. 

Considerando las dificultades reales para concretar un diagnóstico de certeza en pacientes VIH positivos, derivadas de los múltiples estudios que con frecuencia deben realizarse y la tardanza en disponer de resultados, ¿está justificado indicar tratamiento empírico? ¿En qué casos y cuál es el tratamiento más frecuentemente indicado?
En un porcentaje no despreciable de casos (hasta un 20% según algunas series) no se encuentra la causa de la FOD momento en el cual se plantea la instauración de un tratamiento empírico. En líneas generales, no está claramente justificado iniciar tratamientos empíricos en estos casos excepto que el paciente se encuentre en franco deterioro clínico o situación crítica. En este escenario, el tratamiento específico dependerá de la orientación diagnóstica que aporten la clínica, la epidemiología (prevalencia de enfermedades) y los estudios disponibles. El tratamiento empírico más frecuentemente indicado en todo el mundo es con fármacos antituberculosos, y en nuestro medio es aconsejable utilizar inicialmente un plan de cuatro antibacilares (isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol). En pacientes con < 50 LT-CD4/mm3 está justificado añadir claritromicina o azitromicina para ampliar la cobertura contra MAC. [Mathurin et al.; 2000]
Otras modalidades terapéuticas dependen de la epidemiología del lugar. Por ejemplo, en nuestro medio donde la histoplasmosis es una causa frecuente de FOD, debe considerarse añadir al tratamiento antibacilar el uso de antimicóticos, preferentemente anfotericina B. En otros países como España, es importante considerar el tratamiento contra Leishmaniasis por ser endémica. [Carbonell Biot et al.; 1996] [Mathurin et al.; 2000]

Se han descrito casos de FOD como forma de presentación de disección aórtica (DA) crónica, ¿cuál es el mecanismo por el cual la DA produce fiebre?
La FOD como manifestación principal de una DA es extremadamente rara. La DA es una entidad caracterizada por la irrupción de la sangre entre la capa íntima y muscular del vaso madre a partir de un desgarro en la íntima, generalmente en pacientes con factores de riesgo cardiovascular (principalmente hipertensión arterial, tabaquismo y dislipidemia) o que presentan el antecedente de alguna alteración genética o adquirida del tejido conectivo (enfermedad de Marfan, enfermedades autoinmunes, etc.).
Si bien lo habitual es que la DA tenga una presentación aguda catastrófica, existen casos más solapados donde la disección de la sangre se realiza más lentamente produciéndose en la pared vascular un verdadero trombo extraluminal. En estos casos, la fiebre prolongada puede ser una forma de expresión de esta enfermedad si bien sólo se han descripto casos aislados en la literatura médica. [Giladi et al.; 1991] [Gorospe et al.; 2002] [Aranda et al.; 1994] [Dai et al.; 1994] [de Rivas Otero et al.; 2003].
Al ser extremadamente infrecuente, sólo se ha podido esbozar algunas hipótesis sobre los mecanismos fisiopatogénicos por los cuales esta entidad clínica puede producir fiebre. La primera publicación importante de un caso propuso que los polimorfonucleares secuestrados en el hematoma/trombo intraparietal podrían liberar citokinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral-α [TNF-α], interleuquina-1 [IL-1], interleuquina-6 [IL-6], interferon-δ [IFN-δ]) responsables de la fiebre, y que incluso la presencia del propio hematoma/trombo por sí mismo podría resultar pirógeno [Mackowiak 1976]. A su vez, como ocurre en otro eventos trombóticos, la presencia de un hematoma-trombo de semanas de evolución puede sobreinfectarse y por consiguiente los pirógenos bacterianos ser responsables de la fiebre. Por último, la isquemia orgánica, siempre acompañado de una respuesta inflamatoria, que puede producir la disección al obliterar ramas de la aorta, también puede ser responsable de la hipertermia [de Rivas Otero 2003].

¿Cuáles son los principales medicamentos a considerar como causa de FOD clásica y en pacientes con infección por VIH? 
La fiebre prolongada asociada a drogas suele ser una manifestación de reacciones por hipersensibilidad a fármacos (RHF), aunque algunos pueden afectar directamente el centro termorregulador y otras veces producir simplemente una reacción idiosincrática.
Si bien cualquier fármaco puede producir fiebre, hay algunos que lo hacen con más frecuencia y otros que rara vez la producen. Entre los primeros, los antibióticos (ß-lactámicos, sulfas, isoniacida, entre otros), antiepilépticos (fenitoína), antihistamínicos, antiinflamatorios no esteroides, hidralazina, tiazidas y antipalúdicos son los más renombrados; entre los últimos, los aminoglucósidos y la digoxina. A diferencia de lo que ocurre en los pacientes con infección por VIH, en la FOD clásica las manifestaciones cutáneas suelen acompañar a la fiebre solo en una cuarta parte de los casos.
La conducta ante la sospecha de fiebre por fármacos debe ser suspender el fármaco sospechoso y esperar 24 o 48 horas la evolución de la temperatura. Si esto no ocurre debe continuarse la búsqueda o sospechar que un mecanismo de hipersensibilidad con afección orgánica importante ha ocurrido (por ejemplo, nefritits tubulointersticial, hepatitis por hipersensibilidad, etc.). En estos casos identificados, el tratamiento con corticoides debe valorarse según la gravedad clínica como parte del tratamiento de un síndrome de hipersensibilidad.
En pacientes con VIH, la FOD por fármacos debe considerarse seriamente ya que estos enfermos suele recibir varios medicamentos lo que aumenta exponencialmente el riesgo de presentar RHF. De hecho, la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad puede alcanzar el 20% [Miller et al; 1996], mientras que en la población general, se encuentra entre un 2 y 3% [Gruchalla et al.; 2006].
Los antibióticos, tanto en dosis profilácticas o terapéuticas, y los fármacos antirretrovirales (FARV) son los principales fármacos responsables de FOD de este origen. Entre los primeros, se enumeran trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX), ß-lactámicos, isoniacida, rifampicina, pirazinamida y sulfonamidas. De este grupo, probablemente la TMP/SMX haya sido la más reportada por su amplia utilización de forma crónica en la profilaxis y en el tratamiento de la infección por P. jirovecci. Entre los segundos, los viejos antirretrovirales y los nuevos esquemas de terapia antirretroviral de alta eficacia o de gran actividad (TARGA), esquemas que combinan 3 FARV, se han incrementado las reacciones de hipersensibilidad medicamentosa, si bien la mayoría presentan rash (y no fiebre).
Entre los Inhibidores Nucleósidos de la Transcriptasa inversa (INT), Abacavir (ABC) es el FARV que clásicamente produce RHF graves. La reacción ocurre luego de 7 a 10 de iniciado el fármaco y la fiebre suele ser la manifestación inicial en el 80% de los casos, para luego aparecer las manifestaciones sistémicas y cutáneas. Dentro de este grupo, también hay casos descriptos de fiebre prolongada por Zidovudina (AZT) aunque rara vez es causa de FOD. [Jacobson et al; 1989] El inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI) Nevirapina y el inhibidor de la proteasa (IP) Amprenavir también suelen producir RHF. [Hot et al.; 2007]
Teniendo en cuenta que la FOD en un paciente con VIH es de origen infeccioso en el 80% de los casos y que la FOD es una forma de presentación clínica poco frecuente de las RHF en este escenario (habitualmente producen rash con o sin fiebre), por más que la sospecha de fiebre por fármacos sea alta, la etiología infecciosa debe descartarse antes que nada.

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