Caso:

Paciente varón de 50 años HIV SIDA en tratamiento empírico por toxoplasmosis cerebral con pirimetamina y sulfadiazina. Durante la internación se constata insuficiencia renal aguda, detectándose cristales de sulfadiazina en el sedimento urinario.

Insuficiencia renal aguda por sulfadiazina.

· ¿Es necesario reemplazar la sulfadiazina por otra droga?

· En caso afirmativo ¿Cuál sería la mejor opción para su reemplazo?

· ¿La eficacia de la droga alternativa es menor que la sulfadiazina?

La sulfadiazina es una sulfamida utilizada actualmente como parte del esquema terapéutico de elección de la toxoplasmosis cerebral.

El fracaso renal agudo por cristales de sulfamidas era una complicación relativamente frecuente hace 50 años, pero su incidencia disminuyó con la aparición de sulfonamidas más solubles. Desde el final de la década de 1980 se han vuelto a comunicar nuevos casos debido a su amplia indicación en el tratamiento de la encefalitis secundaria a Toxoplasma gondii en pacientes VIH-positivos (1) , y en el tratamiento de la Nocardiosis pulmonar (2) .

Farmacología

La sulfadiacina inhibe el crecimiento bacteriano al interferir en la síntesis de ácido fólico a través de un antagonismo competitivo por el ácido para-aminobenzóico ( PABA). Tras su absorción oral, se fija a la albúmina en más de un 55%, por lo que la hipoalbuminemia aumenta las concentraciones plasmáticas y urinarias del fármaco libre, aumentando la posibilidad de cristalización (3) . Posee amplia distribución tisular, sufriendo acetilación hepática parcial y rápida eliminación urinaria en altas concentraciones (40-60% como fármaco y 15-40% como metabolito acetilado). Su solubilidad en orina depende de la concentración del fármaco; de la cantidad de droga en forma acetilada; del estado de hidratación del paciente; del volumen y temperatura de la orina; y, fundamentalmente del pH urinario . La solubilidad disminuye significativamente en medio ácido. El valor del pH al que suele desarrollarse nefrotoxicidad es de 5,5, siendo 7,15 el valor critico de cristalización (1,4) .

A dosis usuales de 4 gramos al día, son necesarios 16 litros de orina a pH 5,5 para disolver todo el fármaco. Mientras que el aumento del volumen urinario de 1 a 3 litros sólo duplica la solubilidad de la sulfadiazina en la solución, un aumento del pH urinario de 5,5 a 7,5 aumenta la solubilidad en unas 15 a 20 veces. Indudablemente es ésta la medida más eficaz para la profilaxis y para el tratamiento (5) .

La insuficiencia renal suele aparecer después de una media de 7-10 días de tratamiento, pero se han descrito casos desde el inicio del mismo, y hasta dos meses después. La dosis acumulada del fármaco en el momento de la toxicidad renal suele ser de 40 gramos aunque pueden presentarse con dosis menores (1) . Según las distintas series, la incidencia de toxicidad renal por sulfadiazina es variable. El fallo renal agudo puede llegar a ser del 29%, la cristaluria varía entre 0,4 y 49%, la hematuria entre 1 y 32%, y los cálculos renales entre 0,4 y 20% (1) .

En enfermos con HIV-SIDA esta complicación es más frecuente (1,9-7,5 vs . 1-4%), suele ser más tardía (21 vs . 10 días) y con mayor dosis acumulada (84 vs. 40 gramos) que en pacientes HIV-negativos (4) . Esta diferencia se atribuye a la existencia de factores de riesgo particulares (6) :

tratamientos prolongados a dosis elevadas,

hipoalbuminemia,

incapacidad de mantener un buen estado de hidratación (por disminución del nivel de conciencia, anorexia, disfagia, vómitos, diarreas y/o fiebre, con disminución del volumen urinario),

alteración de la función renal previa que puede pasar inadvertida por niveles plasmáticos "normales" de creatinina en pacientes caquécticos,

uso concomitante de otros fármacos que inducen cristaluria como aciclovir, otras sulfonamidas, metotrexate, indinavir, triamterene, piridoxilato, primidona, ciprofloxacina, vitamina C, foscarnet, cefalexina, ampicilina, xylitol y ácido acetilsalicílico.

Los cristales de sulfadiazina pueden depositarse a cualquier nivel del tracto urinario, por lo que la clínica de presentación es variada, siendo lo más frecuente el dolor abdominal (80%), con mayor frecuencia localizado en flancos (51%) o a nivel lumbar (26%), acompañándose de oliguria (46%), anuria (14%), hematuria macroscópica (43%) y/o disuria (23%). Un 3% de los casos presentan cristaluria asintomática (4) .

El diagnóstico es clínico y ecográfico. En el sedimento de orina se suele detectar cristaluria (91%) con su característica forma de gavillas de trigo con unión excéntrica, formados por agregados del principal metabolito, la N-acetil-sulfadiazina, pudiendo aparecer también eritrocitos (72%), leucocitos (41%), proteinuria (22%) y cilindros (3%) (4) . La aparición de cristaluria aislada no es indicativa de la presencia de daño renal, pero debe inducir a una monitorización extrema de la orina, con el objeto de detectar hematuria o piuria, que sí lo indicarían (1) .

Discusión del caso-problema

Con respecto a la conducta a tomar en caso de insuficiencia renal aguda por sulfadiazina , no hay consenso en las recomendaciones. Reportes de casos demuestran resolución del proceso con la reducción de la dosis (8) o aún manteniendo el mismo tratamiento antibiótico (4,7,8,11) . Otros autores sugieren la reintroducción tras la normalización de la función renal (1,9,11,13) . En otros casos se recomienda sustituir la sulfadiazina por clindamicina (14) .

Una vez establecido el fallo renal:

debe evitarse la asociación de otros fármacos nefrotóxicos,

debe prevenirse la hipovolemia instruyendo a los pacientes a aumentar la ingesta de líquidos con el fin de mantener una diuresis de 3 litros/día,

alcalinizar la orina para alcanzar un pH > 7,15 mediante bicarbonato sódico endovenoso, siendo esta la medida más eficaz. Debe controlarse el pH y el bicarbonato plasmático para evitar sobrecargas en pacientes con insuficiencia renal aguda.

Éstas medidas profilácticas deberían aplicarse a todos los pacientes que reciben estos fármacos.

Si persiste la anuria debe sospecharse obstrucción urinaria por cálculos.

Tras el tratamiento la recuperación de la función renal suele ser rápida y completa, en un período de 2 a 21 días con una media 6, incluso en los pacientes en los que se reduce la dosis (4) .

En el caso de optar por la sustitución de la sulfadiazina: ¿cuál sería la mejor opción para su reemplazo? ¿La eficacia de la droga alternativa es menor que la sulfadiazina?

Ante estos interrogantes, la clindamicina aparece como la droga más indicada para el reemplazo. En un estudio (10) donde se compara el uso de pirimetamina-clindamicina vs pirimetamina-sulfadiazina para el tratamiento de la toxoplasmosis cerebral, se concluye que el uso de la primera combinación iguala al uso de la segunda, apareciendo entonces como una opción aceptable en quienes no toleran la sulfadiazina.

Otros trabajos que comparan las mismas alternativas advierten no observar diferencias significativas en cuanto a eficacia o toxicidad de ambas pautas de tratamiento (14) .

Bibliografía:

(1) Simon DI, Brosius FC, Rothstein DM. Sulfadiazine crystalluria revisited. The treatmente of Toxoplasmosis encephalitis in patients with acquired inmunodeficiency syndrome. Arch Intern Med 1990; 150: 2379-84.

(2) Portoles J, Torralbo A, Prats D, Blanco J, Barrientos A. Acute renal failure and sulphadiazine crystalluria in kidne y transplant. Nephrol Dial Transplant 1994; 9: 180-1.

(3) Sahai J, Heimberger T, Collins K, Kaplowtiz L, Polk R. Sulfadiazine induced crystalluria in a patient with AIDS: A reminder. Am J Med 1988; 84: 791-2.

(4) Becker K, Jablanowsky H, Haussinger D. Sulphadiazine associated nephrotoxicity in patients with acquired inmunodeficiency syndrome. Medicine, Baltimore 1996; 75: 185-94.

(5) Goodman GA, Rall TW, Nies AS, Taylor P. The pharmacological basis of therapeutics, 8 th edition. New York: Mc Graw Hill,1990: 1047.

(6) Perazella M. Cristal-induced Acute renal Failure. Am J Med 1999; 106: 459-65.

(7) Marques LP, Silva MT, Madeira EPQ, Santos OR. Obstructive renal failure due to therapy with sulfadiazine in AIDS patient.Nephron 1992; 62: 361.

(8) Oster S, Hutchinson F, Mccabe R. Resolution of acute renal failure in toxoplasmic encephalitis despite continuance of sulfadiazine. Rev Infect Dis 1990; 12: 618-20.

(9) Zubizarreta J, Ayensa D, Aldamiz-Echeverria M, Ruiz de Gauna R. Insuficiencia renal aguda secundaria a cristaluria por sulfadiazina. Med Clin 1994; 102: 76-7.

(10) Treatment of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. A randomized trial comparing pyrimethamine plus clindamycin to pyrimethamine plus sulfadiazine. The California Collaborative Treatment Group. Ann Intern med. 1992 Jan 1;116(1):33-43.

(11) De la Prada Álvarez FJ, Prados Gallardo AM, Tugores Vázquez A, Uriol Rivera M, Morey Molina, A. Insuficiencia renal aguda por depósito de cristales de sulfadiacina. An Med Interna (Madrid) v24 N° 5. madrid. Mayo 2007.

(12) Molina JM , Belenfant X , Doco-Lecompte T , Idatte JM , Modai J . Sulfadiazine-induced crystalluria in AIDS patients with toxoplasma encephalitis. AIDS. 1991 May;5(5):587-9.

(13) Fariña LA , Palou Redorta J , Chechile Toniolo G . Reversible acute renal failure due to sulfonamide-induced lithiasis in an AIDS patient.  Arch Esp Urol. 1995 May;48(4):418-9.

(14) M. Solano Remírez, A. S. Oliván Ballabriga, G. M. da Costa Rodríguez, M. T. Álvarez Frías, C. González Arencibia. Insuficiencia renal por sulfadiazina en paciente VIH con toxoplasmosis cerebral. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Navarra. Pamplona

Autores: Drs. Trabachino Juan Pablo; Tortolo Mauro; Frigieri Nicolás.
Fecha de recepción: 15 de Marzo de 2010
Fecha de Aceptación: 1 de Mayo de 2010
Correspondencia: maurojt@hotmail.com

Lugar: Servicio de Clínica Médica Hospital Provincial del Centenario. Rosario. 1º Cátedra de Clínica Médica y Terapéutica. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Rosario.