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“¿Es adecuada la terapéutica con monoterapia con anfotericina, empleada en nuestro medio versus la terapia dual (anfotericina/flucitosina), para pacientes HIV (+) con meningoencefalitis a criptococo?”

Autores:
Dr. Mariana Orive
Dr. Francisco Consiglio

 

 

 

 

 

 

 

Caso:

Varón de 39 años, HIV (+), recuento de linfocitos CD4+:79/mm3, sin tratamiento antirretroviral, que ingresa por cefalea y fiebre. Al examen físico no se evidencian signos meníngeos, ni foco neurológico. Se realiza una punción lumbar que informa: presión de apertura de 20 cm de agua, 24 elementos/mm3 a predominio mononucleares, glucorraquia y proteinorraquia conservadas, tinta china positiva para criptococos. Se inicia tratamiento con anfotericina 0,7mg/kg/día por vía endovenosa.

¿Es adecuada la terapéutica con monoterapia con anfotericina, empleada en nuestro medio versus la terapia dual (anfotericina/flucitosina), para pacientes HIV (+) con meningoencefalitis a criptococo?

Acerca de la evidencia que sustenta la terapéutica empleada en nuestro medio

La infección por VIH asociada con la meningoencefalitis a criptococo provoca una mortalidad elevada aún cuando se trate de manera apropiada. Un estudio tailandés informó una mortalidad del 43% en los pacientes tratados en un centro terciario; en este reporte la mayoría de las muertes ocurrió durante las dos primeras semanas de tratamiento (1). Otros trabajos informan tasas de mortalidad más bajas: 14 % a las dos semanas y 22% a las 10 semanas (2); y en otra importante serie de casos 5,5% a los 14 días y 3,9% a las 8 semanas de tratamiento (3).

Los pilares del tratamiento son el uso de antifúngicos, el tratamiento de la hipertensión endocraneana junto con el inicio o reinicio del tratamiento antirretroviral.

La presión intracraneal (PIC) elevada es frecuente en la meningoencefalitis a criptococo y se presenta en más del 50% de los pacientes (4). La PIC elevada durante las dos primeras semanas de tratamiento se asocia con una respuesta clínica deficiente y se ha demostrado que el tratamiento cuidadoso de la PIC reduce la mortalidad y las secuelas a largo plazo. Las estrategias propuestas para reducir la PIC incluyen punciones lumbares repetidas, inserción de drenajes y derivación ventrículoperitoneal (5). El drenaje de LCR en pacientes con presión de apertura elevada constituye una recomendación tipo IIB. El manitol y la acetazolamida deben ser evitados para el manejo de la hipertensión endocraneana (12).

El tratamiento antifúngico inicial pocas veces erradica el C. neoformans en los pacientes infectados por VIH, pero puede mejorar los síntomas y es posible obtener el control de la infección con la profilaxis secundaria. Con el advenimiento de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) esto podría cambiar: es posible que los pacientes tratados inicialmente con agentes antifúngicos y que continúen con el tratamiento antirretroviral, ya no necesiten profilaxis secundaria debido a que su sistema inmune mejora (6). El momento de comenzar el TARGA después de la MC aguda no se ha estudiado de forma adecuada. La mayoría de los protocolos modernos de tratamiento para la MC recomiendan combinaciones de fármacos. La Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomienda un enfoque terapéutico de tres pasos: inducción (dos semanas de anfotericina 0,7 a 1 mg/kg/día más flucitosina 100 mg/kg/día), seguido de consolidación (ocho semanas de fluconazol 400 mg/día) y luego mantenimiento (fluconazol 200 mg/día de por vida) (7), pero algunos autores han cuestionado las pruebas científicas que apoyan dicho enfoque (8). Otros regímenes propuestos incluyen ciclos prolongados de anfotericina y flucitosina, tratamiento dual con fluconazol y flucitosina, y uso de anfotericina sola. Se siguiere el uso de anfotericina liposomal a dosis de 3 a 4 mg/kg/día en pacientes con mayores probabilidades de presentar daño renal. Cuando no hay respuesta al tratamiento de inducción inicial y hay persistencia de enfermedad, esta indicado continuar con la inducción durante 4 a 10 semanas. Cuando presentan recaída de la enfermedad, está indicado reiniciar el esquema de inducción y la reevaluación del LCR con cultivo y tinta china a los 14 días de tratamiento, independientemente de la respuesta clínica.

En nuestro medio, la disponibilidad de fármacos se limita a anfotericina, fluconazol e itraconazol, no contando con flucitosina. Por dicho motivo esta revisión intentará sustentar la terapéutica que utilizamos en la práctica cotidiana con la evidencia disponible en la actualidad.

En un trabajo multicéntrico, a doble ciego, publicado en 1997 en la revista New England Journal of Medicine (3) se compararon dosis elevadas de anfotericina 0,7 mg/kg/día,con flucitocina 100 mg/kg/día en una rama del estudio, versus anfotericina 0,7 mg/kg/día sola. El tratamiento se consideró suficiente cuando lograba negativizar los cultivos de LCR a las 2 y 10 semanas, o bien si el paciente se encontraba clínicamente estable a las dos semanas, y asintomático a las 10 semanas. No se observó diferencia en cuanto a mortalidad entre los grupos. A las dos semanas de tratamiento el cultivo de LCR  fue negativo en 60% de los 202 pacientes que recibieron tratamiento combinado, y 51 % de los que recibieron anfotericina sola (p=0,06). En este estudio además se comparó, en una segunda etapa, tratamiento con fluconazol versus itraconazol, durante la fase de consolidación, no evidenciándose diferencias estadísticamente significativas tanto en respuesta clínica (68% y 70% respectivamente) como en negativización de cultivos de LCR.

Otro trabajo publicado en TheLancet (2) incluyó 64 pacientes asignados a alguna de 4 variantes de tratamiento durante la fase inicial: anfotericina sola, combinada con flucitosina, con fluconazol, y triple terapia, anfotericina, fluconazol, y flucitosina. Evaluó cultivos y la tasa de reducción de las UFC a los 3, 7 y 14 días de tratamiento. Como resultados  informó un clearence más rápido en LCR con combinaciones farmacológicas que con anfotericina sola. No se observaron, sin embargo, diferencias significativas en cuanto a mortalidad por grupos.

En un estudio comparativo realizado en Sudáfrica (9) se analizó la diferencia entre dosis de anfotericina en pacientes cursando un primer episodio de meningitis. El grupo 1 recibió anfotericina a dosis estándar (recomendada en la guía IDSA) de 0.7mg/k/dia + flucitosina 25mg/k/día dividido en 6 tomas y el grupo 2 recibió anfotericina a dosis de 1mg/k/día + flucitosina 25mg/k/día dividido en 6 tomas. Posteriormente ambos grupos seguían en tratamiento con fluconazol en dosis habituales. Se evaluaron dos objetivos: acción fungicida temprana (evaluada con re-punciones los días 3, 7 y 14 de tratamiento) y seguridad. La actividad fungicida inicial fue mayor en el grupo 2. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las variables mortalidad ni en la toxicidad renal en ambos grupos.

Se encuentra actualmente en desarrollo un trial en fase III (10) que compara el uso de anfotericina sola versus anfotericina más fluconazol (en dos dosis de 400 y 800mg/día).En este estudio se observa una acción fungicida más rápida al asociar fluconazol con anfotericina, sin demostrar esto un cambio en la sobrevida de los pacientes.

La guía de la IDSA ofrece para  el tratamiento de la meningitis por criptococo en pacientes HIV en países de recursos limitados (11) el esquema  anfotericina 0.7mg/Kg/día por 14 días y luego fluconazol, estableciéndolo como una recomendación tipo IIA .

Conclusiones:

En conclusión, si bien las guías norteamericanas recomiendan la adición de flucitosina en el régimen inicial de tratamiento, esto se basa en trabajos que valoran puntos finales micológicos. No se han comprobado disminución de la mortalidad agregando este fármaco, lo que nos permite inferir que el tratamiento con anfotericina y la posterior consolidación con fluconazol es una buena alternativa para la meningitis por criptococo ante la falta de disponibilidad de flucitosina.

Otros aspectos de jerarquía en el tratamiento de esta entidad son el manejo adecuado de la hipertensión endocraneana, el cumplimiento de la terapia de mantenimiento con fluconazol para evitar las recaídas, y por último el inicio de la TARGA, aunque aun es controvertido el momento oportuno para decidir su comienzo.

Bibliografía:

1. Imwidthaya P, Poungvarin N. Cryptococcosis in AIDS. Postgraduate Medical Journal 2000;76:85-88.

2. Brouwer AE, Rajanuwong A, Chierakul W, Griffin GE, Larsen RA, White NJ. Combination antifungal therapies for HIV-associated cryptococcal meningitis: a randomised trial.. Lancet 2004;363:1764-1767.

3. Van der Horst CM, Saag MS, Cloud GA, Hamill RJ, Graybill JR, Sobel JD, Johnson PC, Tuazon CU, Kerkering T, Moskovitz BL, Powderley WG, Dismukes WE. Treatment of cryptococcal meningitis associated with the acquired immunodeficiency syndrome. The New England Journal of Medicine 1997;337:15-21.

4. Graybill JR, Sobel J, Saag M, et al.  Cerebrospinal fluid hypertension in patients with AIDS and cryptococcal meningitis. Programme and abstracts 1-153 of the 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy Toronto Canada. Washington DC: American Society of Microbiology, 1997.

5. Denning DM, Armstrong RW, Lewis BH, Stevens DA. Elevated cerebrospinal fluid pressures in patients with cryptococcal meningitis and acquired immunodeficiency syndrome. American Journal of Medicine 1991;91:267-272.

6. Vibhagool A, Sungkanuparph S, Mootsikapun P, Chetchotisakd P, Tanssuphaswaswadikul S, Bowonwatanuwong C, Ingsathit A. Discontinuation of secondary prophylaxis for cryptococcal meningitis in human immuodeficiency virus-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy: a prospective, multicenter, randomized study. Clinical Infectious Diseases 2003;36:1329-1331.

7. Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, Pappas PG, Prefect JR, Powderly WG, Sobel JD, Dismukes WE. Practicle guidelines for the managment of cryptococcal disease. Clinical Infectious Diseases 2000;30:710-718.

8. Day J. Cryptococcal meningitis. Practicle Neurology 2004;4:274-285.

9. Bicanic T, Wood R, Meintjes G, et al- T.High-dose amphotericin B with flucytosine for the treatment of cryptococcal meningitis in HIV-infected patients: a randomized trial.Clin Infect Dis. 2008 Jul 1;47(1):123-30. Desmond Tutu HIV Centre, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine, University of Cape Town, Cape Town, South Africa.

10. Harrison, T. Amphotericin B plus Fluconazole for HIV-Associated Cryptococcal Meningitis. Editorial commentary.Clinical Infectious DiseasesVolume48, Issue12 Pp. 1784-1786.

11. Dedicoat MJ, Lallo DG Curr. Treatment of cryptococcal meningitis in resource limited settings.Opin Infect Dis. 2009 Oct;22(5):455-63. Sloan DJ. School of Clinical Sciences, University Clinical Departments, University of Liverpool, Liverpool, UK.

12. Perfect,R et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America.

Autores: Dr. Orive, Mariana; Consiglio, Francisco Javier.

Fecha de recepción: 10 de Agosto de 2011
Fecha de Aceptación: 14 de Noviembre de 2011
Correspondencia: franciscojconsiglio@gmail.com
(*) Contribución por igual.
Médicos, alumnos de la carrera de posgrado de especialización en Clínica Médica, Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Rosario.Servicio de Clínica Médica. Hospital Provincial del Centenario. Rosario. Argentina.
Lugar: Servicio de Clínica Médica Hospital Provincial del Centenario. Rosario. 1º Cátedra de Clínica Médica y Terapéutica. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Rosario.

 

 

 

 

 

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