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Presentación del caso clínico:

Paciente mujer de 51 años HIV con MOE en sistema nervioso central y fiebre.”

La discusión de este seminario corresponde al 20 de Diciembre de 2018 a cargo de:

Presenta:

Dra. Eugenia Labaronnie

Dr. Matías Sanmarti

Discute: Dra. Virginia Cabo

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca.

Prof. Dra. Ana Lía Nocito



 

 

 

 

 

 

 

Discusión  del Caso. Presentación |

Objetivos:

  • Definir posibles causas de lesión ocupante de espacio (LOE) en sistema nervioso central (SNC) en paciente HIV.

  • Evaluar causas asociadas a su muerte.

  • Mencionar posibles hallazgos en necropsia.

Para comenzar la discusión nos encontramos ante una paciente mujer de 51 años de edad, con alta carga viral y bajo recuento de linfocitos T CD 4, en estadio SIDA, que presentaba dos grandes problemas:

  • Lesión ocupante de espacio a nivel de sistema nervioso central en mesencéfalo y como hallazgos positivos en los estudios presentaba PCR para VEB en líquido cefalorraquídeo, anticuerpos anti-T Gondii Ig G positiva e Ig M negativa; además se podía observar en la espectroscopía una disminución de N- acetil aspartato (NAA) y aumento de colina. La paciente se encontraba realizando tratamiento con dexametasona y pirimetamina asociado a sulfadiazina por sospecha de toxoplasmosis.

  • Síndrome febril sin foco claro que presentó durante la internación, por lo que se realizaron estudios por imágenes (tomografía de tórax, abdomen y pelvis) sin hallazgos de jerarquía. Presentó 2 hemocultivos positivos a E. Coli BLEE (productora de beta-lactamasa de espectro extendido) por lo que se encontraba realizando tratamiento antibiótico con meropenem ajustado a sensibilidad de aislamiento. Posteriormente por persistencia febril se tomaron nuevos hemocultivos, siendo positivo uno de dos a Acinetobacter Baumannii, obteniéndose los resultados post-mortem.

Lesión ocupante de espacio en sistema nervioso central.

El 30 al 40% de los pacientes con HIV presentará compromiso de sistema nervioso central en algún momento de su enfermedad. En el 75 % de las autopsias se va a encontrar alguna alteración a nivel del sistema nervioso central, más allá de no haber presentado clínica.

La lesión ocupante de espacio (LOE) es la segunda forma de afectación neurológica después del compromiso meníngeo.

Las causas de LOE se dividen en tres grandes grupos:

Infecciones oportunistas

Neoplasias

Vasculares

Toxoplasmosis

Linfoma primario de SNC

ACV hemorrágico

Tuberculosis

Glioma

ACV isquémico

Criptococosis

Sarcoma de Kaposi


Neurosífilis

Metástasis


Chagas



Aspergilosis



Mucormicosis



Abscesos bacterianos



Sabemos que los hallazgos de laboratorio y al examen físico en muchas oportunidades son inespecíficos, por lo que se requieren estudios por imágenes para poder especificar la lesión, sobre todo el uso de resonancia magnética; por este motivo existe una clasificación de hallazgos imagenológicos, que lo divide en 7 grandes categorías.

Según hallazgos imagenológicos

Compromiso difuso de la sustancia blanca

Compromiso focal de la sustancia blanca

Lesión focal con realce

Lesión focal sin realce

Lesión focal con realce, con nulo o escaso efecto de masa

Meningitis

Ventriculitis

Nos vamos a dedicar a hablar de lesión focal con realce porque es lo que presentaba nuestra paciente, como se puede ver en la imagen.

Las lesiones ocupantes de espacio focal con realce se caracterizan por la presencia de una lesión con efecto de masa sobre el parénquima cerebral subyacente. Las causas son múltiples:

Causas de LOE focal con realce

Estudios complementarios de nuestra paciente

Toxoplasmosis


Linfoma primario de sistema nervioso central


Chagas

Ac anti - T. Cruzy-Chagas ELISA y HAI negativos.

PCR en LCR negativo.

Criptococosis

Tinta china en LCR negativo.

Látex en LCR negativo.

Mycobacterias (tuberculoma)

Cultivo de LCR negativo.

Imágenes: múltiples lesiones sin efecto de masa.

Absceso piógeno

Ausencia de foco infeccioso primario.

Cultivos de LCR y hemocultivos negativos.

En este caso voy a desarrollar las dos primeras entidades, ya que el resto las considero alejadas al diagnóstico de nuestra paciente porque presentaba estudios complementarios negativos.

Toxoplasmosis

Es una infección oportunista, generada  por el Toxoplasma Gondii, protozoo intracelular.

Afecta  al 60% de los pacientes con SIDA, es la causa más frecuente de lesión focal y generalmente es la manifestación de una reactivación de una infección latente.

El espectro clínico abarca desde un proceso subagudo de varias semanas de evolución a un comienzo agudo con rápido deterioro del estado general.

Se puede presentar con: cefalea, fiebre, hemiparesias, síndrome cerebeloso, alteraciones de la memoria y la concentración, déficits focales en pares craneales hasta convulsiones tónicas-clónicas.

Exámenes complementarios:

  • Serologías: 80 % presenta serologías positivas y un 20 % serologías negativas, ya que la IgM, puede no alcanzar cifras diagnósticas en pacientes inmunocomprometidos.

  • Líquido cefalorraquídeo: se puede observar alteraciones inespecíficas como pleocitosis linfocitaria, elevación de las proteínas; pero en la mayoría de los pacientes el líquido es totalmente normal.

  • Estudios por imágenes: se pueden observar lesiones focales que varían en tamaño desde milímetros hasta varios centímetros, pueden ser únicas en un 15% o múltiples en el 85% de los casos y bilaterales. Las localizaciones  más frecuentes son ganglio basal (75-88%), regiones corticales y subcorticales de lóbulos temporal, frontal y parietal.

En la TAC las lesiones se presentan con área central hipodensa, con refuerzo periférico (en anillo) luego de la administración del contraste intravenoso y edema perilesional con o sin efecto de masa. En la RMI las lesiones son  isointensas en T1 e hiperintensas en T2, con realce en anillo. Determinan efecto de masa y se rodean de edema en forma variable.

  • Espectroscopía: es un método incruento que permite valorar las características bioquímicas de los tejidos, proporcionando información metabólica. Se  presenta como patrón inflamatorio focal con disminución o ausencia de N-acetil aspartato (NAA), discreto aumento de colina (Ch) y presencia de un pico de lípidos (ambos marcadores del metabolismo anaerobio).

  • Biopsia estereotáxica cerebral: este método hace el diagnóstico definitivo, demostrándose la presencia de trofozoitos intracelulares.

El tratamiento de elección es la pirimetamina asociada a sulfadiazina por 6 semanas como mínimo.

Es importante realizar una neuroimágen a las 2 o 3 semanas de haber comenzado el esquema terapéutico ya que reduce el tamaño de las lesiones en el 90% de los pacientes; cuando esto ocurre, confirma el diagnóstico clínico y  hace el diagnóstico diferencial de un linfoma primario cerebral.

Linfoma primario de sistema nervioso central (LPSNC)

Afecta al 2-5% de los pacientes con SIDA, en la cuarta década de la vida, con mayor frecuencia a aquellos con severa inmunodepresión, con recuento de linfocitos T CD 4 menor de 50 células por mililitro.

Es un tumor maligno, la mayoría corresponde a linfomas de tipo no Hodgkin, dentro de ellos de origen en células B (90%).

La forma más típica de presentación consiste en la aparición de déficit neurológico focal (70%) y progresivo, indicador de un efecto de masa de la lesión. Además se puede presentar con síntomas neuropsiquiátricos (43%), hipertensión intracraneana (33%), crisis epilépticas (14%) y síntomas oculares (4%) como visión borrosa, disminución de la agudeza visual e inyección conjuntival.

La patogénesis de esta enfermedad en pacientes inmunodeprimidos está casi siempre asociada con la infección latente de células B por el virus de Epstein-Barr (VEB), el cual es detectado en el líquido cefalorraquídeo de casi la totalidad de los pacientes.

Exámenes complementarios:

  • Líquido cefalorraquídeo: la detección del ADN del virus de Epstein-Barr por PCR tiene elevada sensibilidad del 83%-100% y una especificidad casi del 100%.

  • Marcador soluble de células B, CD23, en LCR contribuye al diagnóstico de linfoma relacionado al sida con una sensibilidad de 77% y especificidad de 94%.

  • La citología tiene baja sensibilidad, 26%-31%, por lo que si no se encuentran alteraciones no descarta el diagnóstico.

  • Estudios por imágenes: se pueden observar lesiones focales en su mayoría únicas o múltiples que comprometen predominantemente la región de ganglio basal, cuerpo calloso, tálamo y peri ventricular.

En la TAC las lesiones son isodensas o hiperdensas (92%) debido a la alteración núcleo/citoplasma de las células malignas, pero después de la administración de contraste manifiestan reborde hiperdenso compatible con el patrón de realce en anillo. En la RMI las lesiones se presentan como iso o hipointensas en secuencias T2, debido a la relación núcleo/citoplasma de las células malignas. Tras la administración de medio de contraste, se observa un realce intenso. En los pacientes VIH la presentación puede ser atípica, con áreas hemorrágicas y necróticas que varían la apariencia de la lesión.

  • Espectroscopía: en este caso es característico de las lesiones tumorales un incremento en los niveles de colina en relación al recambio de las membranas celulares y disminución del NAA (N acetil aspartato) como marcador de integridad neuronal. También se puede observar aumento del pico de lípidos que están vinculados con el alto recambio de membranas.

Esta imagen corresponde a la espectroscopía de nuestra paciente, como se puede observar el primer pico corresponde al aumento de la colina y el tercer pico al descenso de la NAA.

¿Cuándo decimos que una espectroscopía es normal?

Cuando los picos se observan invertidos, es decir el pico de NAA debe ser más alto que el de la colina.

  • SPECT (tomografía por emisión de fotones simples): se utiliza asociado a agentes como talio-201 y tecnesio-99, es útil para realizar diagnóstico diferencial entre linfoma primario de sistema nervioso central de otras LOE en pacientes con sida. Se observa  una acumulación del isótopo resultante de la actividad metabólica aumentada en pacientes con linfoma comparado con los abscesos necróticos de la toxoplasmosis. Presenta una alta sensibilidad (80%-100%) con una especificidad variable (55%-83%). La especificidad aumenta a casi 100% cuando se la combina con reacción en cadena de polimerasa (PCR) para ADN del VEB en LCR.

El diagnóstico definitivo se realiza por biopsia estereotáxica cerebral.

El pronóstico del LPSNC es malo. La mediana de sobrevida es de 2,6 meses en pacientes con sida.

Estos tumores presentan buena respuesta al tratamiento quimioterápico; una de las características del LPSNC es su rápida respuesta a los corticoides en ocasiones tan alta como 70%.

La tasa de recidiva es muy alta durante el primer año (90%), siendo el principal lugar de reaparición el mismo SNC, seguido de lugares extra cerebrales como cerebelo y meninges.

Considero que este es el diagnostico de nuestra paciente ya que presentaba imágenes y espectroscopía compatibles, así como también PCR para VEB positivo en LCR.

Causas asociadas a su muerte

Vamos a desarrollar las posibles causas de muerte y me voy a dedicar a hablar de 3 grandes entidades.

Bacteriemia a Acinetobacter Baumannii

Recordemos que nuestra paciente presentaba hemocultivos 1 de 2 positivos a este germen, que es un cocobacilo aerobio estricto, oportunista nosocomial. Se caracteriza por la capacidad de generar resistencia antibiótica. Afecta  a pacientes gravemente enfermos y/o que requirieron Unidades de Cuidados Intensivos (UCI).

Los factores de riesgo para desarrollar una infección incluyen:

  • Factores dependientes del huésped (inmunosupresión, cirugía mayor reciente, traumatismo, quemaduras).

  • Factores externos (estancia hospitalaria prolongada, ingreso prolongado en UCI, ventilación mecánica, uso de dispositivos intravasculares, sonda vesical, tratamientos antimicrobianos previos, fundamentalmente imipenem, meropenem o piperacilina-tazobactam en las últimas 6 semanas).

Las manifestaciones clínicas más frecuentes son:

  • Neumonía asociada a ventilación mecánica.

  • Bacteriemias primarias.

Ambas están asociadas a una elevada mortalidad, hasta del 50%.

Las bacteriemias primarias se manifiestan como cuadros de sepsis y el 94% de éstas presentan fiebre al inicio de los síntomas. Debemos considerar que el 14.3% de los pacientes no presentará síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

Si quisiéramos evaluar la disfunción orgánica de nuestra paciente a través de los scores como el quick SOFA, que evalúa alteración del sensorio, presión arterial sistólica y frecuencia respiratoria; nuestra paciente solo presenta uno de ellos, presión arterial sistólica de 90 mmHg

por lo que no cumpliría con los criterios diagnósticos de sepsis. Considero que nuestra paciente se encuentra en ese 14.3 % que no presentará respuesta inflamatoria sistémica. Se sabe que el 50% de los pacientes presentan shock séptico tres días a partir del inicio de la bacteriemia.

La tasa de mortalidad se eleva aún más, hasta el 76%, cuando el paciente no recibe tratamiento antibiótico adecuado o cuando lo comienza 48-72 horas después de la obtención del cultivo positivo.

Considero esta la causa más probable de muerte de nuestra paciente, ya que presentaba todos los factores de riesgo previamente mencionados y además no se encontraba realizando tratamiento antibiótico adecuado. Recordemos que realizaba meropenem y que este germen solo era sensible a tigeciclina, colistin y minociclina.

Tromboembolismo pulmonar:

La infección por VIH es una condición protrombótica, en pacientes con SIDA es 10 veces mayor el riesgo de desarrollo algún evento tromboembólico de los sistemas arterial y venoso; con una incidencia entre el 0.26% y 7.6% y más aún si se asocia a infecciones oportunistas y/o neoplasias.

Factores de riesgo implicados son:

  • Activación de la coagulación por daño celular y apoptosis durante la replicación viral que generan expresión de factor tisular y liberación de citoquinas y producto celulares.

  • Deficiencia de los anticoagulantes naturales (proteína S y C y antitrombina III).

  • Carga excesiva de co-patógenos (CMV y otros virus herpes).

  • TARV en especial los inhibidores de proteasas, por su capacidad de interferir en metabolismo hepático a través de su acción sobre el CP450 y la regulación de proteínas de coagulación.

¿Cuando decimos que un paciente presenta alto riesgo de trombosis?

En aquellos pacientes con recuento de linfocitos CD4+ < 200 cél/µl y  carga viral plasmática elevada en asociación a infecciones oportunistas y/o neoplasias, que se establecen como factores de riesgo adicionales para trombosis.

Recordemos que nuestra paciente presentaba bajo recuento de linfocitos T CD 4 y alta carga viral, asociado a una infección oportunista o neoplasia; por lo tanto no podría descartar que haya presentado un evento tromboembólico pulmonar.

Síndrome de reconstitución inmune

Sabemos que nuestra paciente se encontraba realizando tratamiento antirretroviral (TARV) llevando 20 días aproximadamente del mismo.

Este cuadro es una respuesta inflamatoria exagerada tras el inicio de TARV. Existen dos situaciones:

  • Empeoramiento paradójico de procesos infecciosos preexistentes.

  • Manifestación de infecciones subclínicas.

La probabilidad y la severidad del mismo, están en relación con el recuento de LTCD4+ antes del inicio de TARV de alta eficacia así como también con el grado de supresión viral y recuperación inmunológica tras el TARV.

Su incidencia es de 6 – 30%, con una distribución igual a ambos sexos. Ocurre entre los 10 y 180 días después del inicio de TARV (mayormente dentro de los primeros 60 días).

La principal localización es el SNC (49%), seguida por el aparato respiratorio (36%) y posteriormente sistema linfático y piel.

Criterios diagnósticos:

  • SIDA, recuento LTCD4+ menor 100 cél/mm antes del inicio del TARV.

  • Repuesta inmunológica y virológica positiva al TARV.

  • Ausencia de evidencia de resistencia farmacológica, sobreinfección bacteriana, alergia a drogas, falta de adherencia, malabsorción o interacción de drogas.

  • Evidencia clínica de inflamación.

  • Asociación temporal.

El tratamiento se basa en tres pilares, en tratar la infección oportunista, antiinflamatorios no esteroides (ibuprofeno) y el uso de corticoides como la  dexametasona (8 a 16 mg/día en dos dosis diarias) no más allá de 6 semanas.

Recordemos que nuestra paciente presentaba una LOE a nivel de mesencéfalo con importante edema que comprometía protuberancia y si pensamos en este síndrome como respuesta inflamatoria exagerada, podría haber presentado mayor edema con  compresión del bulbo y posterior paro cardiorrespiratorio. De todos modos lo considero alejado a este diagnóstico porque la paciente presentaba una infección documentada que justificaría el cuadro y realizaba tratamiento con corticoides, dexametasona a 12 mg/día, dosis adecuada para tratar esta entidad. Pero no podía dejar de mencionarlo porque siempre debemos pensarlo cuando tenemos un paciente con estas características.

¿Qué podemos encontrar en la necropsia?

Como dije inicialmente la paciente presentaba dos grandes problemas, por un lado la lesión ocupante de espacio a nivel de sistema nervioso central, en  mesencéfalo, que considero que es un linfoma primario de sistema nervioso central; que éste no está relacionado con la causa de su muerte. Recordemos que nuestra paciente se encontraba en tratamiento con corticoides por lo tanto  los hallazgos en la necropsia quizás seas inespecíficos; ya que como mencioné previamente el 70% de los pacientes responden a este tratamiento.

Por otro lado considero que la causa de muerte fue un shock séptico secundario a la bacteriemia por Acinetobacter Baumannii. En la necropsia vamos a encontrar signos compatibles con congestión a nivel de pulmones, hígado y riñones. Además creo que no vamos a encontrar un foco infeccioso aparente y si este se presentase, seria en pulmón por ser la neumonía la manifestación clínica más frecuente.

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Imágenes del caso

     
     
     
   

 

 

 

 

 

 

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