Discusión  del Caso. | Presentación |

Como objetivos de esta discusión me propongo:

• Establecer el abordaje del paciente con leucemia y su asociación con infartos esplénicos y afectación de otros órganos.

• Establecer las posibles causas de muerte en nuestro paciente.

• Considerar el abordaje del paciente neutropénico febril y del paciente con sepsis.

• Mencionar posibles hallazgos en necropsia.

• Consideraciones finales.

Nos encontramos frente a 2 grandes problemas:

• El diagnóstico reciente de una neoplasia hematológica.
• Pancitopenia con neutropenia febril.

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA):

• Es una enfermedad neoplásica que resulta de una proliferación clonal de precursores linfoides (linfoblastos), que infiltra médula ósea, produce  pancitopenia, puede comprometer diferentes órganos y/o sistemas y causa la muerte por hemorragia y/o infección. 

• La incidencia en Argentina es de 370 casos/año en menores de 15 años (30 casos/1.000.000). 

• Un primer pico en pacientes < de 20 años (± 60%) y el segundo a partir de los 45 años de edad (20%).

• Representa el 75 – 80% de las leucemias agudas en edad pediátrica con un pico de incidencia entre los 2 a 5 años y el 20% de las de edad adulta.

• La probabilidad de sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global a largo plazo se observa particularmente en el grupo pediátrico (> 70%) siendo inferior en población adulta (30 – 40%).

• El diagnóstico se basa en la evaluación citomorfológica de la médula ósea (MO), frotis de sangre periférica y LCR complementado con las técnicas de citometría de flujo, citogenética y biología molecular.

*Agriello, E; Bullorsky, C; Cazap, L, Cranco, N; Dick, S; Fernández, H; Funes, L; Giménez, M; González, A;  Lang, J; Mela, C; Navickas, M; Oliveira, A; Rey, N; Rivas, M; Suero, A; Zanella, L; “Leucemias agudas 2019”. 

• Neoplasia de células linfoides inmaduras, pudiendo ser de estirpe B o T. El linfoma linfoblástico B (LLB-B) se origina en médula ósea, mientras que el T (LLB-T) tiene su origen en el timo.

• Es el segundo Linfoma no Hodgkin más frecuente en niños y adolescentes (25 al 30%).

• La sobrevida libre de eventos y la sobrevida global en niños y adolescentes es mayor al 80%. 

• El LLB se asocia a presencia de masa mediastinal frecuentemente, y por definición debe tener menos del 25% de infiltración de blastos en médula ósea.

• Mayor compromiso extranodal y visceromegalias.

• 85 a 90% LLB - T > en adolescentes y adultos jóvenes. Mayor frecuencia sexo masculino.

• El fenotipo mixto mieloide y linfoide es muy raro.

En el caso en discusión, se trataba de un varón joven, con compromiso extranodal y visceromeglias asociado a infiltración de médula ósea menor al 20% con CD10 +.

En cuanto al tratamiento, ambas entidades se basan en quimioterapia con el esquema GATLA que incluye 3 etapas: inducción (para lograr eliminación de blastos), consolidación y mantenimiento (durante 2 años). Incluyen drogas como corticoides y posteriormente el uso de metotrexate, vincristina, citarabina y daunorrubicina, entre otros.

Entonces, ¿qué podemos encontrar en la biopsia de médula ósea?:

• Fibrosis, por el propio proceso leucémico.

• Otra enfermedad hematológica crónica: leucemia mieloide crónica, trombocitopenia, policitemia vera, mielofibrosis crónica, mielodisplasias, que por su evolución natural podrían llegar a desencadenar una leucemia aguda.

ESPLENOMEGALIA E INFARTOS ESPLÉNICOS:

Es el aumento del tamaño del bazo mayor a sus dimensiones normales (12*7x3 cm. Peso: 150 gr. Volumen: 300 ml). Hay distintos mecanismos por los cuales se produce la esplenomegalia: por aumento de folículos linfoides, hiperplasia del SRE, infiltración de células neoplásicas, estasis vascular (hipertensión portal), o por exacerbación de la función fisiológica del bazo como en la hematopoyesis extramedular.

Causas: infecciosas (virales, bacterianas, etc); hepáticas (agudas y crónicas); hematológicas (síndromes linfoproliferativos, mieloproliferativos, anemias hemolíticas congénitas); misceláneas (sarcoidosis, amiloidosis, enfermedades autoinmunes, traumatismos, etc).

Existen varias complicaciones de la esplenomegalia tales como hiperesplenismo, ruptura espontánea, abscesos, infartos, etc.

¿Podría haber sido el shock hipovolémico, secundario a la ruptura esplénica, la causa de muerte de nuestro paciente?

La ruptura del bazo puede ser: traumática o no traumática. Dentro de las últimas, puede ser espontánea o secundaria a infecciones, esplenomegalia, infartos esplénicos, trastornos de la coagulación, infiltración esplénica tumoral o hematológica, quimioterapia, entre otras. La clínica varía según sea aguda (principalmente signos de hipovolemia) o subaguda (comienza con hematoma subcapsular asintomático con dolor abdominal bien tolerado y anemia hasta la ruptura capsular). Es una entidad poco sospechada e infrecuente. El diagnóstico se basa en parámetros clínicos, analíticos y se confirma por imágenes.

Nuestro paciente presentaba varios factores de riesgos para desarrollar ruptura de bazo asociado a dolor abdominal agudo intenso, disnea, taquipnea, taquicardia e hipotensión, con posterior reversión de los síntomas tras tratamiento analgésico instaurado. Se realizó TAC de abdomen y pelvis que no evidenció sangrado esplénico pero si presentaba aumento del área de infartos.

En la anatomía patológica encontraríamos un bazo con peso mayor a 150 gramos, necrosis coagulativa, hemorragias y trombosis de pequeños vasos.

NEUTROPENIA FEBRIL:

Recuento de neutrófilos < 500 o <1000 cuando se prevea un descenso a <500  en las próximas 48 horas, asociado a registro de fiebre, una toma aislada de temperatura ≥ de 38.3º, o ≥ 38º al menos durante una hora.

Para categorizar el riesgo, se utilizan scores, el más conocido es el SCORE DE MASCC (Asociación Multinacional de Cuidados Paliativos en Cáncer). Mayor a 21 puntos, es alto riesgo.

Nuestro paciente presentaba a su ingreso y durante toda su internación, un índice de MASCC con ALTO RIESGO.

En todo paciente neutropénico febril se debe actuar de forma rápida. Se deben tomar cultivos, realizar estudios por imágenes en búsqueda de focos infecciosos e instaurar rápidamente tratamiento antibiótico empírico dependiendo la epidemiología microbiológica local.

¿Qué antibioticoterapia empírica usar? Un agente β-lactámico antipseudomona en monoterapia (cefepime, carbapenem o piperacilina/tazobactam) o combinar otros antibióticos en casos seleccionados. No se recomienda ceftazidima como monoterapia, en virtud de estudios que demostraron resultados negativos, aumento de la resistencia, mayor necesidad de uso de vancomicina. 

¿Cuándo usar vancomicina? Ante la sospecha de infección relacionada con catéter, infección de piel y partes blandas, neumonías e inestabilidad hemodinámica.

En nuestro caso, en el Hospital Centenario, se usó inicialmente piperacilina-tazobactam, con buena respuesta clínica. Durante la internación permaneció con  neutropenia febril asociado a episodio de inestabilidad hemodinámica por lo que se cambió a vancomicina, meropenem y colistin cubriendo gérmenes de nuestra epidemiología hospitalaria local.

La cobertura antifúngica empírica debe ser considerada en pacientes de alto riesgo que tienen fiebre persistente después de 4-7 días de un régimen antibacteriano de amplio espectro y no se identifica el origen de la misma, y que en general la duración de la neutropenia se espera que sea > a 7 días. 

El principal agente micológico a tener en cuenta es el Aspergillus. El mismo provoca micosis profundas y aspergilosis invasiva diseminada provocando la muerte de los pacientes inmunodeprimidos. Existen estudios que indican la posibilidad de infección micótica, tales como curva en ascenso de galactomananos, imágenes micronodulares y signo del halo invertido evidenciados en TAC de tórax y engrosamiento mucoso en TAC de senos paranasales, asociado a disnea, desaturación y dificultad respiratoria aguda.

SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO:

Disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección. El shock séptico es una subcategoría de la sepsis en la que las alteraciones circulatorias y del metabolismo celular son lo suficientemente profundas como para aumentar considerablemente la mortalidad. Se necesitan drogas vasopresoras para mantener una presión arterial media (PAM) de 65 mmHg y niveles de Lactato < 2 mmol/l. 

¿Podría haber sido la sepsis o el shock séptico la causa de muerte?

Nuestro paciente presentó fiebre, taquicardia, hipotensión, taquipnea, desaturación, PAFI < 200, depresión del sensorio, plaquetopenia severa, neutropenia, hiperbilirrubinemia, hiperlactacidemia, acidosis metabólica  y oligoanuria, con posterior shock refractario y muerte. Presentó además neumonía basal izquierda como posible foco infeccioso.

POSIBLES HALLAZGOS EN LA NECROPSIA:

Deberíamos buscar foco infeccioso en todo paciente séptico: aparato respiratorio, urinario, sistema nervioso central, cardíaco (endocarditis), artritis séptica, abdominal, piel y catéteres y finalmente la columna en forma de espondilodiscitis

• Riñones: podrían presentar hallazgos compatibles con necrosis tubular aguda, presentes en los cuadros de shock de cualquier etiología.
• Aparato respiratorio: pulmones de shock y pulmones de neumonía:
  • Fase de congestión.
  • Hepatización roja.
  • Hepatización gris.
  • Resolución.
• Hígado: algún grado de esteatosis y necrosis.
• parato gastrointestinal: isquemia, es un posible hallazgo tanto como causa, así como también consecuencia del shock.

CONSIDERACIONES FINALES:

Quiero hacer hincapié en la importancia de la presencia de fiebre en un paciente con neutropenia. Esta situación constituye una “emergencia infectológica” por lo cual el  retraso en el inicio de antibióticos condiciona una altísima mortalidad. Debe tenerse en mente que se trata de una población especial de pacientes que demandan una evaluación minuciosa, diaria, exhaustiva, y que los diagnósticos y tratamientos deben ser dinámicos pudiendo ser cambiantes según la evolución clínica del paciente. Si bien existen estándares de manejo, cada decisión diagnóstica y terapéutica debe ser individualizada.

Bibliografía:

Agriello, E; Bullorsky, C; Cazap, L, Cranco, N; Dick, S; Fernández, H; Funes, L; Giménez, M; González, A; Lang, J; Mela, C; Navickas, M; Oliveira, A; Rey, N; Rivas, M; Suero, A; Zanella, L; “Leucemias agudas”. Año 2019. http://www.sah.org.ar/docs/2019/Leucemias_Agudas.pdf

https://www.lls.org/sites/default/files/file_assets/PS33S_ALL_Spanish_2019_FINAL.pdf. Rev. Fac. Med. (Méx.) vol.56 no.2 Ciudad de México mar./abr. 2013.

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0026-17422013000600005.

Ventriglia, M; Ramirez, M; Piacquadío, E; Rosenfeld E; Gioseffi, O. “Ruptura espontánea de bazo en neoplasias hematológicas. Presentación de tres casos y revisión de la literatura”. Servicio de Hematología. Hospital Nacional profesor Alejandro Posadas. Hematología. Vol 7. Nro 3. 187-191. Noviembre – Diciembre 2003.

Fernández Galána, B; González Llanob, O; Martínez Longoriac, C; Rangel Fuentes, M. “Infarto esplénico masivo en un paciente pediátrico sin factores predisponentes. Massive splenic infarct in a pediatric patient without predisposing factors”. Arch Argent Pediatr 2019;117 (4):e387-e392 / e387.

López Valdés, J; Gómez Urbina; M; Castillo Cruz, A; Eduardo Pérez, J. “Absceso esplénico como complicación en un paciente con leucemia linfoblástica aguda. Splenic abscess as a complication in a patient with acute lymphoblastic leukemia”. Vol. 36. Núm. 1. Páginas 58-62 (Enero 2014). Facultad de Medicina de Tampico, Universidad Autónoma de Tamaulipas, Ciudad Victoria, México.

Rojo Álvaro, J; Anniccherico Sánchez, F; Alonso Martínez, J; Pérez Ricarte, S; Oteiza Olaso, J; Casas Fernández de Tejerina; J; “Lesiones esplénicas en medicina interna. Splenic disorders in internal medicines”.

Parodi, R; Sasia, G; Robinson, J; Navall, E; De Candia, L; Marani, L; Petrelli, D; Rathge, JP; Tortolo, M; Pigatto, J; Gruvman, M; Dávila, A; Greca, A. Publicación digital de la 1ra Cátedra de Clínica Médica y Terapéutica y la Carrera de Posgrado de especialización en Clínica Médica Facultad de Ciencias Médicas - Universidad Nacional de Rosario. Clínica 2009. Resultados Preliminares del Trabajo Multicéntrico: “Neutropenia Febril en pacientes adultos internados”.

Parodi, R; Egri; N; Montero; J. “El paciente neutropénico y febril, ¿qué hacer?” Guía: Sociedad Americana de Enf. Infecciosas.

Imágenes del caso