Discusión del caso clínico. | Presentación | Evolución |

A modo de re sumen, nos encontramos frente a una paciente de 41 años con esclerosis sistémica y afectación multiorgánica que ingresa por cuadro de diarrea aguda y fiebre, que responde al tratamiento antibiótico con ciprofloxacina y ornidazol. Como problemática actual la paciente realizó múltiples esquemas terapéuticos sin respuesta de su enfermedad de base, actualmente requiere analgésicos y antiinflamatorios para el control de sus síntomas articulares (artritis invalidante) y se presenta con un cuadro de desnutrición moderada. Durante la internación se diagnostica hipertensión pulmonar por ecocardiografía, en asociación a su enfermedad pulmonar instersticial diagnosticada previamente. La paciente se encontraba en plan de inicio de tratamiento con rituximab con el fin de mejorar su sintomatología y calidad de vida.

Como objetivos de mi discusión me planteo:

•  Revisar esclerosis sistémica progresiva en nuestra paciente. Hipertensión pulmonar.

•  Considerar el dolor en nuestra paciente.

•  Evaluar el estado nutricional en nuestra paciente.

•  Revisar la utilidad de Rituximab en esclerosis sistémica.

•  Conducta terapéutica.

1.  Revisar Esclerosis sistémica progresiva en nuestra paciente. Hipertensión pulmonar.

La esclerosis sistémica presenta base autoinmune con afectación microvascular que se caracteriza por incremento de la producción y depósito de colágeno en la piel (esclerodermia) y en diferentes órganos, con alteración de sus funciones. La relación mujer:hombre 3: 1, a favor de las mujeres como el resto de las enfermedades autoinmunes. Se desconoce el mecanismo fisiopatológico de dicha enfermedad, pero se cree que es multifactorial: habiendo una predisposición genética (se ha asociado a ciertos HLA), alteraciones inmunológicas (tanto de la inmunidad celular como humoral) y factores medioambientales (ciertas sustancias como polivinilo, hidrocarburos, resinas epoxi, bleomicina, implantes de silicona, etc. se han asociado a síndromes esclerodermiformes).

Los CRITERIOS DIAGNÓSTICOS tienen una sensibilidad del 97% y especificidad del 98%, si bien algunos autores sugieren incluir el síndrome de Raynaud y los autoanticuerpos. Se realiza el diagnóstico con: 1 criterio mayor o la combinación de 2 menores.

Criterio Mayor: Esclerosis Cutánea Proximal.

Criterios Menores: 1) Esclerodactilia 2) Cicatrices puntiformes en los pulpejos 3) Fibrosis pulmonar en ambas bases. En nuestra paciente los 4 se encuentran presentes.

En cuanto a la clasificación es muy compleja, se divide principalmente en formas localizadas y sistémicas. Nuestra paciente presenta una forma sistémica de la enfermedad con afectación cutánea difusa. Se plantea la posibilidad de un síndrome de superposición, por las manifestaciones articulares que simulan una artritis reumatoidea, pero se descarta al reunir criterios, entre ellos un factor reumatoideo levemente elevado. Dentro de los hallazgos analíticos se encuentran:

1.  Anemia de trastornos crónicos, por déficit vitamínicos.

 2. Aumento de la Velocidad de eritrosedimentación.

3. Dentro de los autoanticuerpos destacan:

•  Factor anti núcleo: se encuentra presente en el 95% de los pacientes, siendo muy sensible pero poco específico.

•  Antitopoisomerasa I (Anti SCL-70): se encuentra presente en el 40% de los pacientes. Siendo característica su positividad en las formas difusas. (Como es el caso de nuestra paciente).

•  Anticentrómero: se encuentra presente en el 80% de los pacientes, siendo más frecuente su positividad en las formas localizadas.

•  Anti U3 RNP (antifibrilarina). Es muy específico de esclerosis sistémica progresiva. Más frecuente en las forma con afectación pulmonar, osteoarticular y gastrointestinal.

•  Leve hipocomplementemia

Como ya comenté la afectación en nuestra paciente es multiorgánica. Esta enfermedad se caracteriza por la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas, pudiendo afectar casi todos los sistemas del organismo.

A nivel cutáneo lo más característico es el endurecimiento y engrosamiento cutáneo. Pudiendo presentarse con prurito, edema, esclerodactilia, úlceras digitales, telangiectasias, calcinosis. Nuestra paciente presenta una forma difusa, con esclerodactilia y úlceras digitales. Si bien realizó tratamiento con metotrexate inicialmente (terapéutica de elección) no presentó respuesta clínica con progresión del cuadro.

A nivel vascular lo más frecuente es su traducción en piel con el fenómeno de Raynaud. A nivel profundo lo más frecuente es la hipertensión pulmonar, la crisis renal y la ectasia antral gástrica. Nuestra paciente tiene el antecedente de Raynaud, con buena respuesta al tratamiento vasodilatador a la actualidad.

Después de la piel, la afección gastrointestinal le sigue en frecuencia (90% de los pacientes). El esófago es el más afectado, con dilatación distal, trastornos de la motilidad, esofagitis y en algunos casos estenosis con requerimiento de dilataciones. Los síntomas inicialmente se deben fundamentalmente al RGE. Otros síntomas son: constipación, diarrea, pseudo-obstrucción, sobrecrecimiento bacteriano, incontinencia fecal. En nuestra paciente la afectación esofágica está documentada con evidencia de dilatación distal y trastorno de la motilidad, por lo que las medidas higiénico- dietéticas, los inhibidores de la bomba de protones y proquinéticos están indicados.

La afección pulmonar es muy frecuente, evidenciada en el 70% de los pacientes. Hay 2 formas de presentación principales: Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (fibrosis pulmonar) y la enfermedad vascular pulmonar, que lleva a la hipertensión pulmonar (HTP). Mayor riesgo de cáncer de pulmón. Nuestra paciente tiene el diagnóstico de EPI previa, con un patrón restrictivo moderado y fibrosis pulmonar evidenciada por tomografía computada de tórax. La terapéutica de elección es la ciclofosfamida. Hay varios estudios que avalan su uso, ya que si bien no demostraron mejoría significativa de la función pulmonar, se vio una detención de la progresión del cuadro.

En esta internación se realiza el diagnóstico por ecocardiografía de HTP. Según la fisiopatología, la clasificación de Dana Point (2008) plantea 5 grupos:

• Grupo I: Hipertensión pulmonar arterial.
• Grupo II: Asociada a cardiopatía isquémica.
• Grupo III: Asociada a enfermedad pulmonar/ Hipoxia.
• Grupo IV: Debido a enfermedad pulmonar tromboembólica crónica.
• Grupo V: Misceláneas.

En nuestra paciente puede ser secundaria a enfermedad vascular, intersticial o ambas.

La prevalencia de esta afección en pacientes con esclerosis es de 10- 12%. Generalmente la forma de presentación es oligosintomática. Las manifestaciones clínicas, cuando aparecen, son secundarias a claudicación de las cavidades cardiacas derechas. El screening está indicado anualmente con ecocardiograma transtorácico. Nuestra paciente por los hallazgos ecocardiográficos presenta una HTP probable. El diagnóstico se confirma por cateterismo derecho, además de brindar más datos hemodinámicos y evaluar la respuesta vasodilatadora.

En más del 25% de los pacientes los valores de PAP media (>35 mmHg) no pueden ser explicados por enfermedad parenquimatosa por sí sola. La asociación de HTP + EPI aumenta 5 veces la mortalidad. Ante esta situación, terapéuticas agresivas están indicadas.

Con respecto al tratamiento se incluyen:

•  Medidas generales: O2 + vacunación antineumococo, antiinfluenza.

•  Terapéutica específica: no difiere de las medidas farmacológicas indicadas para la HTP idiopática, aunque se conoce que la fisiopatología es diferente. Éstas han demostrado mejorar las pruebas funcionales respiratorias, pero no han demostrado mejorar el pronóstico ni la sobrevida. Dentro de éstas se incluyen: Inhibidores de la 5 - fosfodiesterasa ( Sildenafil / Tadalafil), análogos prostaciclina ( Epoprotenol EV/ Iloprost Inhalado), inhibidores de los receptores de endotelina ( Bosentán/ ambrisentan).

•  Transplante pulmonar: Es la única opción curativa, pero generalmente los pacientes con esclerosis sistémica por la progresión de su enfermedad, no son candidatos.

El sistema músculo-esquelético también puede afectarse. Generalmente se presenta con artralgias, mialgias, rigidez articular, artritis. En un estudio “The articular manifestations of progressive systemic sclerosis” que inluyó 38 pacientes se vio que 2/3 presentaron manifestaciones articulares. Si bien las deformidades articulares son hallazgos frecuentes se deben fundamentalmente al compromiso cutáneo y de estructuras blandas suprayacentes. En nuestra paciente la poliartritis continua es lo que domina la sintomatología, con erosiones y osteoporosis periarticular sobre todo a nivel de articulaciones interfalángicas distal y metacarpoflángicas.

2. Considerar el dolor en nuestra paciente.

El dolor se define como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a daño tisular real o potencial. Resulta de la interacción de múltiples factores: fisiológicos, genéticos, cognitivos, afectivos, conductuales, culturales, sociales y familiares.

El dolor crónico es el dolor persistente, que se prolonga más de 6 meses, sin respuesta a los tratamientos médicos convencionales. Cabe destacar que el 57% de los pacientes presentan depresión y hasta el 35% de los pacientes tienen algún trastorno de ansiedad.

El uso de opioides está indicado en las afecciones reumáticas en que han fracasado otras alternativas terapéuticas y cuya etiología es clara y/o se sustenta en hallazgos objetivos. Asociado a su efecto analgésico presenta un efecto sedante, que se asocia a mejoría del estado de ansiedad. Es fundamental la monitorización estrecha a fin de detectar efectos adversos y signos de dependencia física. El tratamiento de las manifestaciones osteoarticulares consiste en: 1- Vigoroso programa de rehabilitación activa dirigido y controlado. 2- Sintomático: AINES- Corticoides- Opioides. 3- Específico: escasa evidencia. Metotrexate solo o asociado a corticoides. Hay escasos trabajos que avalen el uso de Rituximab para control de estas manifestaciones. Sin embargo su uso está bien documentado en artritis reumatoidea que no responde a las terapéuticas convencionales, por lo que puede ser una alternativa válida en nuestra paciente.

Como ya se comentó la alta frecuencia de afectación gastrointestinal en esta internación, asociada a los trastornos del estado de ánimo condicionan cuadros de malnutrición. Alrededor de un 30% de los pacientes con esclerosis sistémica presentan riesgo de padecerla y en el 5-10%, los trastornos gastrointestinales son la principal causa de muerte.

La valoración nutricional consiste en:

Anamnesis: nuestra paciente refiere consumo de dieta variada, pero con déficit de aporte calórico secundario a síntomas gastrointestinales como dispepsia y saciedad precoz. Además presentó una intercurrencia (gastroenteritis aguda) reciente que condinciona mayor pérdida de peso.

Exámen físico: Presenta un porcentaje de peso ideal: 82, 4% compatible con desnutrición moderada. Es fundamental evaluar signos de desnutrición: panículo adiposo, déficits vitamínicos, edemas. Evaluación de la cavidad oral: de las piezas dentarias, humidificación del bolo alimenticio.

Exámenes complementarios: hemograma, perfil del hierro, tiempos de coagulación, dosaje de vitaminas. Nuestra paciente presenta una anemia normocítica normocrómica compatible con enfermedades crónicas, hipovitaminosis D severa, hipoalbuminemia. En estos pacientes hay que estudiar el tracto digestivo, sobre todo anatomía y motilidad esofágicas.

Las recomendaciones nutricionales deben ser dirigidas y personalizadas seún el tramo del tracto digestivo comprometido (disfagia orofaríngea, disfagia esofágica , reflujo gastroesofágico, gastroparesia , afectación intestinal). En nuestra paciente creo que sería útil suplementos nutricionales, reservando la nutrición enteral o parenteral para los casos que no responden a médidas menos invasivas o que por la progresión de la enfermedad de base no pueden alimentarse por vía oral (gastroparesia severa- estenosis esofágica).

4. El uso del Rituximab en esclerosis sistémica.

El   rituximab   es un   anticuerpo monoclonal   quimérico   que se une específicamente al antígeno CD20, una fosfoproteína transmembranaria no glucosilada que se expresa en los linfocitos pre-B y B maduros. Está indicado su uso en linfomas no Hodkin y artritis reumatoidea.

Hay poca evidencia en enfermedades autoinmunes sistémicas.

Dentro de los efectos adversos con su uso destacan: reacciones de hipersensiblidad, afectación cardiovascular, infecciones, neutropenia y reactivación de VHB.

Por esto antes de iniciar la terapia inmunosupresora hay que realizar una anamnesis y exámen físico exhaustivos en busca de signos de infección activa u oculta. La radiografía de tórax es particularmente útil para evaluar signos de tuberculosis. Se deben solicitar serologías virales y test de Mantoux.

¿Cuándo indicar tratamiento para TBC (monoterapia con isoniasida)? antecedentes de tuberculosis parcialmente tratada,  test de PPD positivo, y lesiones residuales en la radiografía de tórax.

Su uso en la esclerosis sistémica no ha sido definido, podría utilizarse en la EPI. Algunos estudios avalan su uso, la principal limitante de los mismos, es el escaso número de pacientes incluidos. Hacen falta más estudios controlados para incluirlo en las guías de tratamiento. Sin embargo los resultados son alentadores. Un estudio llamado: “ Effect of long- term treatment with rituximab on pulmonary function and skin fibrosis in patients wish difuse systemic sclerosis” publicado en clinical and experimental rheumatology, evaluó la respuesta de 8 pacientes al tratamiento con rituximab a los 2 años y puso en evidencia una mejoría significativa tanto de los pruebas funcionales respiratorias como de la afectación cutánea.

En conclusión, sugiero el tratamiento dirigido a cada órgano afectado:

Síndrome de Raynaud: Evitar frío. Bloqueantes de los Canales de calcio. Se puede agregar cilostazol.

Afectación digestiva: Medidas higiénico-dietéticas. Inhibidores de la bomba de protones.

Afectación articular: Continuar con los antitinflamatorias y medidas fisioterápicas. El uso de rituximab no ha sido ampliamente estudiado y no hay evidencia que lo avale. Se puede plantear como en nuestra paciente como terapia de rescate.

Afectación pulmonar: si bien durante la internación la paciente evolucionó asintomática desde el punto de vista respiratorio, tiene evidencia de enfermedad insterticial y probablemente también vascular pulmonar. En mi opinión el cateterismo derecho es un procedimiento, que si bien es invasivo, tiene pocas complicaciones, y nos permitiría confirmar el diagnóstico de HTP y definir respuesta a los vasodilatadores o no. Mientras tanto el tratamiento sintomático con las drogas disponibles (inhibidores de la fosfodiesterasa-5 o análogos de la prostaciclina) debe implementarse.

Con respecto al uso de ciclofosfamida estaría indicado su uso en caso de enfermedad pulmonar activa, mientras que en nuestra paciente predominan los signos fibróticos sobre los inflamatorios. De todas formas lo que va a determinar el pronóstico de nuestra paciente es la afectación pulmonar por lo que considero que los beneficios que ofrece su implementación exceden los riesgos. En contraposición si bien algunos estudios sugieren que el rituximab podría aplicarse en esta situación, hay menos evidencia científica disponible. En tal caso previamente deben llevarse a cabo las medidas preventivas y profilácticas ya descriptas, sobre todo en el contexto de desnutrición y por ende inmunodepresión de nuestra paciente.

Desde el punto de vista nutricional considero inicialmente agregar suplementos nutricionales, vitamina D, calcio e interconsulta y seguimiento por servicio de Nutrición.

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Imágenes del caso