Discusión del caso clínico. | Presentación |

Voy a discutir el caso de un varón de 32 años que presenta un cuadro agudo caracterizado por fiebre, cefalea, desorientación témporo-espacial, alteración del lenguaje y de la conducta. Durante su evolución, luego de una mejoría inicial tras iniciar tratamiento empírico con aciclovir, ceftriaxona y dexametasona, presenta empeoramiento del cuadro neurológico asociado a una falla renal aguda no oligúrica. Tiene como único antecedente de jerarquía una vacunación reciente.

Planteo como OBJETIVOS en primer lugar determinar si estamos ante una encefalitis y el mecanismo patológico de la misma, haciendo hincapié en las posibles causas infecciosas. En segunda instancia analizar el rol de la vacunación reciente. Finalmente, evaluar las causas que condujeron al deterioro neurológico y la falla renal como complicaciones; junto con algunas consideraciones finales en relación al manejo clínico.

La ENCEFALITIS es un proceso inflamatorio que afecta el parénquima cerebral pudiendo comprometer las meninges. Es una enfermedad rara, la incidencia anual mundial se estima en 0,07 a 12,6 casos por cada 100.000 habitantes. Según el tiempo de evolución se puede clasificar en aguda, subaguda o crónica. La encefalitis aguda constituye una emergencia médica dado que es potencialmente mortal (15-20%) y por la posibilidad de secuelas neurológicas irreversibles (20-50%), por lo que las recomendaciones apoyan un tratamiento agresivo desde el inicio, independientemente de la etiología y la gravedad de la presentación, debido a la posibilidad de una recuperación favorable. Dentro de las causas se pueden mencionar las infecciosas (virales principalmente), no infecciosas/postinfecciosas (mediadas por fenómenos autoinmunes, paraneoplásicas) o idiopáticas (32-75%). Dentro de los signos y síntomas más característicos resaltan la fiebre, la cefalea y la alteración de la conciencia. Otros: convulsiones, cambios de personalidad o del comportamiento, déficit neurológicos, manifestaciones psiquiátricas. Creo que este diagnóstico es compatible con el caso clínico presentado.

Dado que el paciente es joven y aparentemente inmunocompetente en primera instancia propongo analizar las posibles causas infecciosas . La ENCEFALITIS POR VIRUS DE HERPES SIMPLE (VHS) es la más frecuente en todas las edades. El VHS tipo I representa el 90% de las causas de encefalitis en este tipo de pacientes. Se presenta en forma endémica. El 60-80% de los adultos son seropositivos para este virus reflejando una primoinfección que suele producirse en la infancia, permaneciendo latente en los ganglios trigeminales, pudiéndose reactivar en determinadas situaciones y producir un cuadro de encefalitis. En la punción lumbar es característico encontrar un aumento de la presión de apertura asociado a pleocitosis linfocítica; eritrocitos-xantocromía, hiperproteinorraquia leve a moderada y glucorraquia normal o algo elevada. Es importante señalar que en un 3 % el LCR puede ser normal. La PCR en LCR es positiva hasta los 25 días desde el inicio del cuadro y hasta los 7 días desde el inicio de un tratamiento con aciclovir, con una sensibilidad del 96-98% y especificidad del 94-99%. Puede presentar un falso negativo dentro de las primeras 24-48 horas, después de 10-14 días de la enfermedad o cuando los glóbulos blancos son menos de 10 cél/ mm3 en LCR. En casos con LCR con muestras negativas y elevada sospecha de encefalitis por HVS se sugiere repetir la PCR 3-7 días más tarde en una segunda muestra; un resultado negativo permite interrumpir el tratamiento con aciclovir. También puede ser útil el EEG , el cual es anormal en un 75% de los casos. Existe un patrón característico de complejos punta-onda lenta estereotipados y periódicos que aparecen con intervalos regulares de 2 a 3 segundos sobre el lóbulo temporal, asociado a enlentecimiento difuso o focalizado. La RMN es el “Gold Standard”. Lo característico es la presencia de lesiones hiperintensas en T2 y FLAIR que afectan la región inferomedial de los lóbulos temporales, la superficie orbitaria de los lóbulos frontales con extensión frecuente a la corteza insular, ganglios basales respetados; restringe en difusión y no capta contraste EV al inicio. Los hallazgos son bilaterales pero asimétricos. Puede ser normal inicialmente, pero siempre muestra alteraciones a partir de las 48 horas del inicio de los síntomas. Ante la sospecha, el tratamiento de elección es aciclovir empírico (EV) 10 mg/kg cada 8 horas, 14 a 21 días, debido al riesgo de recaída y secuelas graves. Otras infecciones que se deben tener en cuenta, dada su frecuencia, son las producidas por el virus varicela zooster (VVZ), el virus de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), virus herpes humano tipo 6 (VH6), enterovirus. Además, existe un grupo de encefalitis virales causadas por arbovirus trasmitidos por artrópodos, más frecuentes en verano, que se pueden presentar en forma esporádica o endémica, como es el caso de la ENCEFALITIS DE SAN LUIS (menciono esta posibilidad ya que en la Argentina este virus se ha reconocido desde 1963 y ha habido casos recientes reportados en Buenos Aires, Pergamino). Creo que un cuadro de encefalitis viral es posible en nuestro paciente pero el hecho que las serologías en la primer muestra de LCR sean negativas para VHS tipo I y II, VVZ, CMV, VEB, enterovirus aleja esta posibilidad, sumado a que el EEG y los estudios por imágenes que se realizaron no muestran lesiones compatibles. Aún queda pendiente la serología del Virus de San Luis y del Virus del Nilo Occidental en LCR.

Dentro de las causas no infecciosas de encefalitis resulta fundamental analizar el rol de la VACUNACIÓN reciente ya que el paciente presenta la sintomatología 10 días luego de la aplicación de 3 vacunas (hepatitis B, doble bacteriana, doble/triple viral). Me pregunto entonces si esto puede tener una relación suficiente para justificar el cuadro y si la gran carga antigénica recibida pudo haber pasado desapercibida para su sistema autoinmune. Las vacunaciones presentan reconocidos efectos adversos relacionados tanto con el antígeno como con los adyuvantes por lo que existen programas de vigilancia de efectos adversos supuestamente atribuibles a la vacunación o inmunización (ESAVI) destinados a una detección temprana de los mismos. Estos se definen como “todo cuadro clínico que aparece luego de la administración de una vacuna y que potencialmente puede atribuirse a esta dentro de los 3 meses de su administración”. Muchos de ellos son graves, entendiéndose como tales aquellos que implican una necesidad de hospitalización, un riesgo de vida, discapacidad o un desenlace fatal. Suelen ser infrecuentes y la relación causal directa difícil de establecer. En todos los trabajos se resalta la importancia de realizar la denuncia en forma inmediata ante casos sospechosos (dentro del mes de aplicada la vacuna) a fin de iniciar una adecuada investigación del evento en tiempo y forma. Desde la implementación del programa de vacunación a nivel mundial ha habido múltiples denuncias y publicaciones relacionando síntomas neurológicos con las vacunas. Por lo general se trata de ASOCIACIONES, NO CERTEZAS. Sólo algunos de ellos han sido reconocidos (por ejemplo la asociación de mielitis transversa y vacuna antiinfluenza). Los síntomas neurológicos señalados generalmente son eventos autolimitados con buena evolución clínica. Volviendo a nuestro caso clínico en la bibliografía consultada las 3 vacunas que recibió han sido relacionadas con cuadros de encefalitis postvacunales o postvaccinales. Los mecanismos que se han propuesto son por un lado autoinmune, a través de la teoría del mimetismo molecular, que supone que ciertos antígenos presentes en las vacunas podrían tener similitud estructural con moléculas del organismo, produciendo reacción cruzada de los anticuerpos generados (autoanticuerpos). Sería esto responsable de cuadros como Guillain Barré, Mielitis Transversa y la Encefalomielitis Diseminada Aguda o ADEM. Por otro lado, también se ha propuesto la posibilidad de que secundario a la aplicación las vacunas a virus vivos atenuados se produzca una viremia (inmunización infestante). En base a esto voy a hacer mención a dos cuadros:

- Encefalomielitis diseminada aguda o ADEM: la misma se define como una enfermedad desmielinizante adquirida del sistema nervioso central de causa autoinmune. Hipótesis: presencia de autoanticuerpos dirigidos contra la proteína básica de la mielina lo que conduciría a desmielinización de la sustancia blanca. Las causas descriptas son postinfecciosas (75%), criptogénica (20%) y postvacunal (5%). En relación a esta última causa esta descripto la aparición de los síntomas de 2 a 30 días postvacunación. Existe una etapa prodrómica o inespecífica y una segunda etapa donde aparecerían los síntomas neurológicos (déficit motor, alteración de la conciencia, ataxia, neuropatías craneales, convulsiones, entre otros). La evolución suele ser monofásica aunque existen variantes (recurrente, multifásica). El tratamiento oportuno evita secuelas neurológicas (corticoides, Ig EV, plasmaféresis, drogas biológicas). Ahora bien, ¿podría tener este cuadro nuestro paciente? Tanto la clínica, laboratorio y LCR son compatibles. Sin embargo en esta enfermedad es característica la presencia en la RMI de hiperintensidades en T1 y T2 en la sustancia blanca de distribución bilateral y asimétrica, hallazgo que no está presente en este paciente. Por lo que creo que excluiría en primer instancia este diagnóstico, aun sabiendo que en el primer mes la RMI puede ser normal en forma excepcional.

- Encefalitis postvacunal no desmielinizante secundaria a una inmunización infestante. Ha habido reporte de casos aislados de encefalitis por virus vivos atenuados de rubéola y sarampión; formas graves, necrotizantes y fatales, en donde se ha confirmado el diagnóstico por histopatología e inmunohistoquímica en tejido cerebral. El diagnóstico serológico en sangre y LCR es complicado en pacientes vacunados. En este caso en particular encontraríamos IgM positiva por la vacunación reciente e IgG positiva dada la imnunización en la infancia, por lo que el diagnóstico se apoyaría en la seroconversión de esta última en muestras pareadas. Se solicitaron estas serologías (pendientes). No obstante considero este diagnóstico alejado.

Finalmente propongo analizar la evolución clínica del paciente. Ingresa con un diagnóstico de encefalitis, el cual considero acertado. Sin poder descartar la infección por virus de herpes simple se inicia tratamiento con aciclovir y, dada la gravedad del cuadro y hasta obtener el resultado del cultivo bacteriano, se indica ceftriaxona y dexametasona ante la posibilidad de una infección bacteriana (lo cual considero desde el inicio alejado por las características del LCR). A las 24 horas se suspende el tratamiento corticoideo y antibiótico. El paciente presenta con estas medidas una mejoría clínica evidente pero a las 48 horas se evidencia un empeoramiento del cuadro neurológico asociado a una falla renal aguda no oligúrica. Inicialmente se evaluó la posibilidad de que fuera parte del mismo cuadro neurológico (encefalitis) con una mala evolución o que tuviera relación con la suspensión del tratamiento con corticoides. Propongo plantear a la toxicidad por aciclovir como el diagnósticos más probable.

El ACICLOVIR es un antiviral análogo del nucleósido guanosina, cuyo mecanismo de acción es el bloqueo de la síntesis de ADN viral. Es el fármaco de elección ante la sospecha de infecciones producidas por Herpes Virus (VHS I-II, VVZ, VEB, CMV). Se elimina por vía renal en un 60-90%, a través del filtrado glomerular y la secreción tubular. Los efectos adversos son GRAVES e INFRECUENTES: nefrotoxicidad (5-10%) y neurotoxicidad (1-4%). La nefrotoxicidad se produce principalmente por un mecanismo de obstrucción por cristales formados a partir del aciclovir (otros mecanismo son la necrosis tubular aguda y la nefritis intersticial). La baja solubilidad y elevada concentración urinaria de este fármaco conduce a la precipitación en forma de cristales dentro de los túbulos contorneados distales disminuyendo el filtrado glomerular y generando inflamación tisular. Se manifiesta clínicamente como una INSUFICIENCIA RENAL AGUDA NO OLIGÚRICA INSTAURADA A LAS 24-72 HS DEL INICIO del tratamiento. Suele ser REVERSIBLE a los 4 a 10 días luego de suspender la medicación. El diagnóstico de certeza se realiza con un sedimento urinario especializado con luz polarizada en el cual es posible observar la presencia de células tubulares con inclusiones citoplasmáticas del fármaco. En el siguiente cuadro se pueden analizar distintas variables en relación a la nefrotoxicidad que merecen consideración: factores de riesgo, hallazgos clínicos y en el laboratorio, medidas preventivas y terapéuticas.

El cuadro de neurotoxicidad por aciclovir requiere un alto índice de sospecha por la superposición con signos neurológicos de la encefalitis. Se asocia a falla renal. Dentro de los síntomas se pueden mencionar temblor y mioclonías (58%), confusión (50%), agitación (38%), depresión del sensorio (25%) y alucinaciones (25%). Su patogenia se ha asociado a la elevación de los niveles de 9-CMMG en el LCR. El diagnóstico de certeza se realiza con dosaje sérico y en LCR de los niveles de aciclovir.

Consideraciones finales: Luego de lo expuesto creo que nuestro paciente tuvo una encefalitis y dado que al momento las serologías en LCR para las infecciones virales más frecuentes son negativas, la RMI no presenta hallazgos compatibles con herpes virus y tuvo el antecedente de la vacunación reciente, creo que la causa más probable es postvacunal por un mecanismo probablemente autoinmune sin poder demostrarlo dado que no cubre los criterios de ADEM, quedando una vez más, como en los múltiples reportes publicados, la duda ante la asociación de dos hechos secuenciales. Por otra parte analizando la evolución del paciente planteo que presentó como complicación nefrotoxicidad por aciclovir en probable relación como factores de riesgo tales como hipovolemia, infusión endovenosa rápida y dosis mayor a lo requerido por su falla renal; esto condujo a una disminución del filtrado glomerular y aumento de la concentración plasmática del aciclovir y quizás también en el LCR lo que pudo haber conducido a neurotoxicidad como causa responsable de la sintomatología neurológica junto con otros factores como la uremia elevada y benzodiacepinas-antipsicóticos utilizados durante excitación psicomotriz. En este sentido un sedimento urinario compatible realizado por el Servicio de Nefrología apoya el diagnóstico de nefrotoxicidad (no disponemos del dosaje de la droga en sangre y LCR para confirma la neurotoxicidad). Como parte del manejo clínico sugiero monitorizar la función renal, continuar tratamiento con corticoides e ir descendiendo gradualmente la dosis en el plazo de un mes con estricto control ambulatorio ante la posibilidad de presentar recaída de tratarse de un mecanismo autoinmune. Dado el hallazgo en la segunda RMI de cráneo de edema vasogénico en lóbulo occipital en probable relación a cuadro hipertensivo presentado en Unidad de Cuidados Críticos, sugiero realizar una nueva imagen de control en un tiempo prudencial y en forma ambulatoria. Finalmente, la denuncia al Ministerio de Salud ante la posibilidad de tratarse de una encefalitis postvacunal es fundamental.

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Imágenes del caso