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Presentación del caso clínico:

Varón de 41 años con síndrome febril, plaquetopenia y signos de sangrado ” a cargo de

Dr. Lisandro Navas

La discusión de este seminario corresponde al 14 de Abril de 2016 a cargo de

Dra. Dana Paula Cartas

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico. | Presentación |

Se discute el caso de un paciente varón de 41 años de edad, sin antecedentes de jerarquía, que presenta síndrome febril inespecífico de 6 días de evolución, asociado a mialgias generalizadas, cefalea retroocular, leucopenia y plaquetopenia en la analítica y como hallazgos al examen físico: inyección conjuntival y ribete gingival, rash cutáneo, petequias en miembros inferiores, y signos de sangrado digestivo. Presenta además, noción de foco epidemiológico para enfermedades endémicas, ya que reside en la ciudad de Rosario y relata actividades de ocio en zona rural durante la última semana.

Se solicita el test para Dengue, Fiebre Hemorrágica Argentina (FHA), Leptospirosis y Hantavirus. Evoluciona febril sin nuevos signos de sangrado. Por interpretar el cuadro como una probable fiebre hemorrágica (Leptospirosis, FHA o Dengue), se decide iniciar tratamiento con ceftriaxona EV, infundir plasma de convaleciente y continuar con tratamiento de sostén a la espera de resultados confirmatorios.

Como objetivos me propongo:

•  Analizar variables clínicas y analíticas, que orientan en el diagnóstico diferencial del síndrome febril inespecífico (SFI) agudo con noción de foco epidemiológico.

•  Reconocer marcadores pronósticos y potenciales predictores de gravedad.

•  Actualizar datos epidemiológicos en nuestro medio.

•  Elaborar estrategias de manejo en relación al brote epidémico de dengue.

Así se discutirán las principales entidades que cursan con síndrome febril inespecífico, definido como aquel en el que la fiebre se presenta en los primeros 7 días, pudiéndose acompañar de cefalea, mialgias y otros síntomas inespecíficos como vómitos y diarreas. Si bien son muchas las enfermedades: triquinosis, fiebre amarilla, paludismo, influenza, leptospirosis, hantavirus, FHA y dengue; entre otras, centraré la discusión en las fiebres hemorrágicas dado que nos representan mayores dificultades en el diagnóstico diferencial y al mismo tiempo su profundo conocimiento nos permitirá personalizar el tratamiento y optimizar los recursos asistenciales en áreas endémicas como la nuestra.

En cuanto al primer objetivo de analizar variables clínicas y analíticas, que orienten en el diagnóstico diferencial del SFI agudo, es preciso decir que ninguna de ellas tiene suficiente sensibilidad y especificidad como para considerarlas de peso en el diagnóstico diferencial. Tal es así, que no hay trabajos lo suficientemente bien diseñados como para establecer los valores predictivos de cada uno de los hallazgos clínicos y analíticos, por lo que el diagnóstico y el tratamiento oportuno se lograrán según la celeridad con la que se puedan obtener las pruebas confirmatorias.

Remitiéndonos al caso del paciente para pensar en Leptospirosis , presenta noción de foco epidemiológico, dado que los brotes epidémicos son más frecuentes durante las inundaciones o períodos de lluvias intensas sumada a la urbanización descontrolada con deficiente saneamiento ambiental, la presencia de basurales y la proliferación de roedores que constituyen el ambiente ideal para la aparición de casos.

El espectro de la enfermedad es muy amplio: varía desde episodios febriles inespecíficos autolimitados hasta formas graves con insuficiencia renal o hemorragia pulmonar cuya tasa de letalidad puede alcanzar el 50%. Se distinguen diferentes formas clínicas: la leptospirosis anictérica (90% de los casos), que se presenta como un síndrome febril inespecífico, la ictérica o Síndrome de Weil (5-10%), que presenta diversos grados de compromiso sistémico (insuficiencia renal, meningitis, neumonía y manifestaciones hemorrágicas) y el síndrome pulmonar hemorrágico grave. La ictericia es secundaria a colestasis intrahepática, y puede ser muy intensa y la insuficiencia renal puede ser mínima por nefritis intersticial leve, pero puede llegar a formas graves por necrosis tubular aguda.

En la analítica se caracteriza por leucocitosis con neutrofilia (> 70%), trombocitopenia (menor de 150.000/mm3) y anemia normocrómica en la mayoría de los casos. No obstante como se mencionó, carecen de especificidad y sensibilidad estos hallazgos. Puede cursar con t ransaminasas normales o con aumentos que generalmente no sobrepasan 500 U/I, con VES aumentada, CPK elevada, acidosis metabólica en las formas graves y tiempo de protrombina prolongado.

Si bien la evolución clínica puede ser variable, en general el pronóstico es bueno y la mayoría de los pacientes evolucionan favorablemente aunque la recuperación puede tomar meses. La tasa de letalidad de la forma ictérica varía de 5 a 20%, pero puede alcanzar hasta un 60% en los casos de hemorragia pulmonar.

Para Leptospirosis, fueron notificados 2257 casos en 2015, de los que se confirmaron 180. En 2016, se han notificado hasta la semana epidemiológica 13 (SE13) 1116 casos de los cuales sólo se confirmaron 26 (1).

Nuestro paciente presenta compatible con este diagnóstico, además de la noción de foco y la plaquetopenia; la alteración de las enzimas hepáticas y los signos de sangrado. Pero se aleja por presentar leucopenia, VES y CPK normal. No considero a la leptospirosis como primer diagnóstico, si bien es importante tenerla en cuenta por el beneficio que aporta la antibioticoterapia temprana, acortando la fiebre y los días de internación cuando se administran durante la primera semana de aparecidos los síntomas evitando lesiones tisulares. Después del quinto día de la enfermedad es discutible su uso (2).

En la evaluación riesgo beneficio para el paciente, considerando que los antibióticos utilizados no generan resistencia, creo que su uso en este caso estaría avalado hasta obtener una aproximación diagnóstica que nos permita suspenderlos.

Para la sospecha de Hantavirus, zoonosis emergente, nuestro paciente presenta noción de foco epidemiológico por el área de residencia y el posible contacto con roedores. Se pueden considerar las siguientes formas de presentación: febril indiferenciada, formas con compromiso abdominal, renal, hemorrágico o neurológico y el síndrome cardiopulmonar por hantavirus. El cuadro clínico se puede dividir en cuatro fases: prodrómica o febril, cardiopulmonar, diurética y de convalecencia.

En nuestro caso no aparecen síntomas de compromiso respiratorio ni cardíaco, que no descartan el diagnóstico, pero que disminuyen la probabilidad, puesto que constituyen la forma de presentación en la mayoría de los casos.

Si bien el examen físico, el laboratorio y la radiografía de tórax pueden ser normales al inicio, el hemograma es el examen más útil en el estudio de la fase prodrómica ya que podría evidenciar ciertos datos característicos como la presencia de inmunoblastos (linfocitos atípicos), generalmente superan el 10% del recuento de linfocitos, aunque pueden llegar a ser mayores al 45%, trombocitopenia y leucocitosis (> 12.000) con desviación a la izquierda. Puede presentarse una reacción leucemoide, con VSG normal o ligeramente aumentada (importante en el diagnóstico diferencial con leptospirosis). También pueden aparecer aumento de LDH, CPK, enzimas hepáticas y acidosis metabólica.

Al final de esta fase prodrómica y anunciando el comienzo de la fase cardiopulmonar, aparecen tos no productiva, taquipnea y disnea y pueden constatarse rales en la auscultación pulmonar. Ya en esta fase propiamente dicha el shock y el edema pulmonar pueden progresar rápidamente al distrés respiratorio con una grave afectación del intercambio gaseoso y la mecánica pulmonar, acompañada de una típica miocarditis que se manifiesta con depresión miocárdica y shock. Fisiopatológicamente en esta etapa las citoquinas y otros mediadores actúan sobre el endotelio vascular de la membrana alveolo-capilar y en el miocardio con aumento del edema intersticial miocárdico y menor diámetro de miocitos con miocitólisis, desencadenando el aumento de la permeabilidad vascular, que se traduce por extravasación de plasma e hipovolemia con hemoconcentración. Pueden observarse además acidosis metabólica, manifestaciones hemorrágicas, compromiso renal y manifestaciones neurológicas. Una vez instalada la fase cardiopulmonar, la enfermedad evoluciona rápidamente y puede llevar a la muerte en 24- 48 horas. Si existe estabilización hemodinámica y respiratoria, sigue la fase diurética caracterizada por una rápida reabsorción del edema pulmonar, eliminación rápida del líquido, resolución de la fiebre y del shock. La última fase de convalecencia puede durar hasta 2 meses.

El diagnóstico oportuno, la hospitalización en unidades de Cuidados Intensivos y el apoyo ventilatorio y hemodinámico, han disminuido la letalidad inicialmente reportada del 60-70% a un 30- 40% en los últimos años (2).

Es diagnóstica la detección de anticuerpos específicos inmunoglobulinas M (IgM) o la seroconversión a inmunoglobulina G (IgG) por técnica de ELISA. Es posible obtener un resultado positivo hasta los 7-10 días de comienzo de los síntomas.

En cuanto al Hantavirus se han notificado 1381 casos en el año 2015, de los cuales se han confirmado 134. En lo que va del año 2016, se han notificado hasta la SE13 488 casos, de los cuales se han confirmado 15, ninguno en la Provincia de Santa Fe (1).

En cuanto a la Fiebre Hemorrágica Argentina existen varios elementos para su sospecha, por un lado, la época del año dado su comportamiento estacional, con su mayor incidencia de marzo a octubre. Por otro lado, el antecedente de tareas rurales una semana previa al inicio de los síntomas, coincidiendo con el período de incubación y el riesgo por falta de vacunación de nuestro paciente. Desde el punto de vista clínico y analítico, todos los hallazgos son compatibles, tanto el exantema como el ribete gingival y las alteraciones analíticas.

El diagnóstico virológico es posible por medio de RT-PCR dentro de los 5 primeros días de iniciada la fiebre, no obstante un resultado negativo después del 5º día no lo descarta y es necesario recurrir al d iagnóstico serológico usando ELISA o la prueba de neutralización por reducción de placas (PRNT). En nuestro caso las muestras para PCR se extrajeron al sexto día de iniciada la fiebre por lo que su resultado negativo no lo descarta y es necesario esperar la conversión serológica.

La mortalidad de la FHA sin tratamiento alcanza el 20-30% y con tratamiento (plasma dentro de los 8 días), éste se reduce a <1%. Entre las formas clínicas graves de la FHA se encuentran la hemorrágica , la neurológica y una forma mixta. Característico de esta entidad es la fase de convalecencia que puede prolongar la sintomatología hasta por 1 o 2 meses con astenia, hipoacusia, trastornos de la memoria e irritabilidad.

Es con esta entidad con la que se nos plantea el mayor diagnóstico diferencial, puesto que presenta tratamiento específico con cambio importante en el curso y la mortalidad, siendo el plasma de convaleciente un recurso tan limitado que nos obliga a hacer una exhaustiva valoración previa a su uso.

En cuanto a la FHA, se notificaron en el año 2015, 321 casos de los cuales se han confirmado 10 (8 en la provincia de Santa Fe). Hasta el momento, en la SE13 se han notificado ya 199 casos, de los cuales no se confirmó ninguno.

Si bien aún no se ha confirmado ningún caso de FHA, con los elementos con que contamos no podemos determinar con certeza el diagnóstico y al ser éste posible en nuestro paciente, considero pertinente la administración del suero de convaleciente.

Tradicionalmente se describe a la FHA como de distribución rural, pero cada vez son más los casos descriptos periurbanos. La vacuna Candid #1 , producida por el Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas "Dr. Julio I Maiztegui" ha demostrado ser inocua, inmunogénica y con un 95,5% de efectividad. Desde atención primaria debemos reforzar en estas medidas de prevención, puesto que trabajamos con población en área endémica (2).

Para el caso de la fiebre por Dengue , considerando que nos encontramos ante un brote epidémico, constituye un desafío su diagnóstico sin caer en sesgo de disponibilidad. Nuestro paciente presenta clínica y analítica compatible lo que lo convierte en el diagnóstico más probable. Un algoritmo útil para el manejo en urgencias:

1) ¿Es dengue?

2) ¿En qué fase se encuentra? (febril, crítica, recuperación)

3) ¿Existen signos de alarma? Entre ellos: dolor abdominal intenso y continuo, vómitos persistentes, derrame seroso, sangrado de mucosas, somnolencia e irritabilidad, hepatomegalia (>2 cm), incremento del hematocrito y disminución de plaquetas.

4) ¿Cuál es el estado de hemodinamia e hidratación?

5) ¿tiene choque?

El sangrado espontáneo es una complicación frecuente en los pacientes con dengue, genera una gran demanda de recursos asistenciales y está asociado a un aumento en la mortalidad. Con el objetivo de identificar predictores de sangrado espontáneo, se realizó una revisión sistemática de la literatura, donde se encuentra que, la trombocitopenia y las alteraciones de la coagulación han sido las variables más frecuentemente asociadas a sangrado en dengue. Otras manifestaciones como la prueba de torniquete, cambios hemodinámicos, derrame pleural y alteraciones hepáticas, entre otras, también han sido sugeridas como variables asociadas a hemorragias espontáneas (3).

Con relación al antecedente de una infección previa por dengue, en dos estudios la frecuencia de sangrado no fue diferente entre las infecciones primarias o secundarias.

Otra variable clínica de especial importancia es la prueba de torniquete, la cual es considerada una manifestación hemorrágica y, según la OMS, tiene el mismo valor que el sangrado espontáneo. Sin embargo los distintos estudios no definen la relación temporal entre la realización de esta prueba y la aparición del sangrado espontáneo, por lo tanto, aún queda por evaluar prospectivamente su utilidad como predictiva de sangrado (4).

La trombocitopenia es un rasgo distintivo del dengue y su intensidad ha sido tomada como un parámetro para clasificar la severidad de la enfermedad. En una revisión sistemática, se encontraron estudios en los que se evaluó la asociación entre la trombocitopenia y el sangrado espontáneo. La evidencia disponible sugiere una consistente asociación entre el descenso de las plaquetas y la aparición de hemorragias. Aunque en algunos estudios esta asociación no fue estadísticamente significativa, esto parece deberse a insuficientes tamaños de muestra (3).

En cuanto a los parámetros de la coagulación, se ha documentado una asociación entre alteraciones en las proteínas anticoagulantes y la aparición de hemorragias espontáneas en pacientes con dengue. Las pruebas más comúnmente empleadas para medir las alteraciones de la coagulación son el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo parcial de tromboplastina (KPTT). En estudios realizados en Filipinas, se evaluaron las pruebas de TP y KPTT, reportando que la prolongación de ambos tiempos de coagulación fue significativamente mayor entre los pacientes que sangraron (p<0,001, para ambas pruebas). Además, se indicó que la prolongación del TP tiene una sensibilidad de 56,52% y una especificidad de 61,53% para clasificar a la población con sangrado, mientras que la prolongación del KPTT tendría una sensibilidad de 91% y un valor predictivo positivo de 71,42% (5).

Respecto a l a utilidad del hematocrito como prueba predictiva de sangrado espontáneo es necesario tener en cuenta que, aunque la hemoconcentración se considera un signo de extravasación plasmática, la variación del hematocrito puede deberse a cambios de volumen secundarios al sangrado. Un valor aislado de hematocrito o su variación no pueden evaluarse adecuadamente como indicadores del riesgo o predictores de hemorragias (3).

Entre las limitaciones de estos estudios, encontramos que la información disponible sobre potenciales predictores de sangrado espontáneo se ha obtenido a partir de estudios de corte transversal, casos y controles y de cohorte retrospectivos. Por lo anterior, para la mayoría de las variables no existe una certeza de su secuencia de aparición y, por tanto, no es posible establecer con claridad la utilidad de las manifestaciones clínicas y las pruebas de laboratorio, en la predicción del sangrado espontáneo. Por otra parte, la mayoría de estos estudios se han realizado en el Sudeste de Asia y solamente han incluido pacientes pediátricos (3). Lo anterior plantea dificultades para extrapolar sus resultados, dado que se ha visto que el comportamiento de la enfermedad y la incidencia de las complicaciones varían ampliamente entre las regiones del mundo y que la edad es un determinante muy importante de la expresión clínica del dengue. Finalmente, otro problema que representa un vacío en el conocimiento, es el hecho de que todos los trabajos sobre variables asociadas al sangrado espontáneo en dengue han sido realizados en pacientes hospitalizados, sin considerar aquellos manejados ambulatoriamente. Esto implica que sólo se conoce una parte del espectro de la enfermedad y que, con la información disponible, no es posible determinar los valores predictivos de las variables asociadas al sangrado.

En cuanto a las manifestaciones hemorrágicas gastrointestinales, cabe mencionar que son el tipo más común de hemorragia grave en dengue, sin embargo, no existen informes sobre las aplicaciones clínicas de la terapia endoscópica (6). Entre los hallazgos endoscópicos más frecuentes: la gastritis hemorrágica (y / o erosiva) se halló en el 67% de los pacientes, así como la úlcera gástrica en el 57,7%, la duodenal en el 26,8%, y la de esófago en un 3,1%. El tratamiento médico con la transfusión de sangre si se requiere, es la base del tratamiento de la HDA mientras que la terapia de inyección endoscópica no es eficaz (6).

En revisiones sobre el manejo del paciente con neutropenia severa en dengue, vemos que se hace dificultoso dado que los estudios son escasos. Su importancia clínica es incierta, y en los reportes se encontró en el 11,8% de los pacientes con una duración media de 1 día. El nadir se produjo en el día 5. No fue estadísticamente diferente en los pacientes con fiebre en comparación con aquellos pacientes sin fiebre en el nadir de neutrófilos y lo más importante a destacar es que n o fue predictiva de enfermedad más grave y no está asociada a infecciones bacterianas secundarias, estancia hospitalaria prolongada, fiebre prolongada, o desenlace fatal. Como conclusión de este trabajo l os antibióticos profilácticos no están indicados si no hay evidencia de infección bacteriana (9). La bacteriemia en el dengue es infrecuente, pero se asocia a más muertes y estancias hospitalarias prolongadas. Dada la mortalidad asociada, la toma de hemocultivos y antibioterapia empírica sólo debiera considerarse en aquellos pacientes que están críticamente enfermos (10).

En cuanto a los factores predictores de mortalidad, en trabajos publicados, la ausencia de mialgia como manifestación clínica y la leucocitosis al ingreso se asociaron independientemente con mortalidad (11). Ésta última en probable relación a sobreinfección. Otros fueron la presencia de signos de sangrado digestivo (hematemesis y/o melena), taquicardia en la admisión y trombocitopenia profunda y persistente. En aquellos casos fatales, el choque por dengue fue la causa más común de muerte seguida de insuficiencia orgánica (71,4% con insuficiencia renal aguda, el 57,1% con alteración de la conciencia y el 53,6% con hepatitis severa). Todos estos casos se asociaron significativamente con la existencia de comorbilidades médicas (11).

En cuanto al valor de las alteraciones analíticas, hay un reporte publicado sobre la asociación de los niveles de PCR, LDH y albúmina con la gravedad del dengue y su utilización como marcadores pronóstico. Al evaluar la asociación entre los niveles de PCR con la gravedad se encontró que, en los primeros días de enfermedad, tener niveles inferiores a 9,8 mg/L podía reducir el riesgo de sufrir posteriores complicaciones, dado que la PCR hace parte de las proteínas sintetizadas durante la fase aguda de un proceso infeccioso/inflamatorio. La LDH también podría ser útil en la predicción del dengue grave. En la literatura hay reportes de niveles elevados de este marcador en probable relación a la afección muscular y al compromiso hepático. La hipoalbuminemia es un indicador de extravasación plasmática, así, niveles por debajo de 4 mg/dl incrementan el riesgo de dengue grave. Estas pruebas bioquímicas son de fácil acceso y podrían utilizarse como herramientas predictivas del curso clínico de la infección. Sin embargo, estos resultados deben ser evaluados en estudios de cohorte similares conducidos en otras regiones endémicas de dengue (12).

En el caso de nuestro paciente el único predictor de mortalidad encontrado fue la probable hemorragia digestiva, a pesar de ello evolucionó estable desde el punto de vista hemodinámico, con leve hemoconcentración y sin necesidad de tratamiento invasivo.

En lo que respecta a los datos epidemiológicos en nuestro medio, e n las primeras 13 semanas del año se han notificado al Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud un total de 47.741 casos de dengue entre confirmados, probables, en estudio y descartados en las 24 provincias, de los cuales 22.940 corresponden a casos autóctonos probables o confirmados por laboratorio o nexo epidemiológico. Se registra un número de casos 2,07 veces superior al mismo período de 2009 (año en el que se registró el mayor número de casos en Argentina), disminuyendo la diferencia a expensas del descenso del número de notificaciones en las últimas tres semanas del 2016 (1).

Como breve mención de otros arbovirus, hasta la SE13 fueron estudiados 2.082 casos para Fiebre Chikungunya. En la SE8 se confirmó por primera vez circulación autóctona de virus Chikungunya en la Argentina, en las provincias de Salta y Jujuy. Se notificaron hasta el momento 95 casos confirmados autóctonos (90 en Salta y 5 en Jujuy) y 66 casos confirmados importados.

En relación con la infección por virus Zika fueron notificados hasta la SE13, 1001 casos estudiados para Zika en el marco de la vigilancia integrada de arbovirus. En la SE8, el Ministerio de Salud de la provincia de Córdoba comunicó el primer caso de transmisión local. Como producto de la investigación epidemiológica se estableció la probable vía sexual de transmisión y no se verificó transmisión vectorial hasta la fecha en Argentina. Se confirmaron 17 casos importados.

En el período informado no se registraron casos de Fiebre Amarilla en Argentina. Fueron investigados hasta la SE13 105 casos de los cuales ninguno resultó confirmado (1).

Nuestro paciente presentó estabilidad hemodinámica durante toda su estancia, con aislados registros febriles y mejoría sintomática sin repetir sangrados ni signos de extravasación y con trombocitopenia como único criterio de seguimiento. Su rápida recuperación aleja la posibilidad de enfermedades con fase de convalecencia y así la fiebre por Dengue se convierte en la primera opción diagnóstica.

Uno de los objetivos de la presente discusión se centra en el desarrollo de pautas para la selección de los pacientes con bajo riesgo de complicación, quienes serían potenciales candidatos a programas de atención ambulatoria, lo cual reduciría el riesgo de infecciones hospitalarias y liberaría valiosos recursos para la atención en salud. Esto será posible una vez que contemos con marcadores pronósticos válidos y reproducibles de la gravedad de la enfermedad que nos permitan identificar tempranamente a dichos pacientes, cuya atención oportuna impactaría favorablemente en la morbilidad y mortalidad.

En el escenario de un brote epidémico, es especialmente necesario desarrollar medidas para el diagnóstico precoz, enfatizando en la necesidad de obtener con rapidez las pruebas diagnósticas para optimizar recursos y dirigir la terapia.

Los cambios sociales, económicos, demográficos y ambientales creados por el hombre sumado al potencial cambio y capacidad de adaptación de los microorganismos han determinado la emergencia de estas enfermedades.

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