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Presentación del caso clínico:

Mujer de 49 años con fiebre, hipertiroidismo y neutropenia.” a cargo de

Dr. Renzo Bascoy

La discusión de este seminario corresponde al 23 de Junio de 2016 a cargo de

Dra. Gelsomina Alle

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico. | Presentación |

Como resumen, estamos ante una paciente de 49 años de edad, con antecedente de hipertensión arterial e hipertiroidismo (en tratamiento con metimazol), que consulta por cuadro de evolución aguda caracterizado por fiebre, palpitaciones, y síntomas respiratorios. Consulta previamente en Centro de Salud donde se constata a nivel electrocardiográfico ritmo de fibrilación auricular de alta respuesta ventricular (160 lpm).

A su ingreso en nuestro Hospital, se constata leucopenia a nivel analítico e infiltrado radiológico patológico en base pulmonar izquierda.

Hacia el segundo día de internación la paciente presenta profundización de su leucopenia, alcanzando valores de neutropenia (300 neutrófilos/mm 3 ), por lo que se decide suspensión del tratamiento con metimazol, y se inicia tratamiento con propanolol, lugol, corticoides, antibioticoterapia con ampicilina-sulbactam y anticoagulación.

Como objetivos de la presente discusión propongo analizar:

•  Hipertiroidismo y crisis tirotóxica.

•  Neutropenia inducida por metimazol.

•  Neutropenia febril.

•  Fibrilación auricular en el hipertiroidismo.

•  Consideraciones finales.

Hipertiroidismo

El hipertiroidismo es una condición clínica derivada de los efectos metabólicos del exceso de hormonas tiroideas. Presenta una prevalencia del 0,3 al 1% de la población general, y es más frecuente en mujeres.

Respecto a su etiología, pueden ocasionarlo tantos trastornos tiroideos como extratiroideos, que a continuación se detallan:

Origen tiroideo:

•  Enfermedad de Graves-Basedow (80% de los casos).

•  Bocio multinodular tóxico (15% de los casos).

•  Adenoma tóxico.

•  Tiroiditis.

Origen extratiroideo:

•  Tirotoxicosis facticia.

•  Adenoma hipofisario productor de TSH.

•  Tejido tiroideo ectópico (estruma ovárico, metástasis funcionantes de cáncer tiroideo).

•  Efecto Jod-Basedow.

•  Otros.

Clínicamente, puede presentarse con manifestaciones multisistémicas, pudiendo repercutir a nivel cardiovascular (ángor, arritmias, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca), neurológico (temblor, labilidad emocional, psicosis), gastrointestinal (diarrea, pérdida de peso), reproductivo (amenorrea, infertilidad), entre otros.

Para llegar al diagnóstico se pueden usar diversos estudios complementarios:

•  Laboratorio hormonal : Es fundamental para su diagnóstico el hallazgo de TSH suprimida, con aumento de las hormonas T3 y T4 y sus fracciones libres.

•  Ecografía tiroidea : Sus hallazgos pueden ser orientativos de la etiología del hipertiroidismo, pudiendo encontrar aumento difuso de su ecogenicidad (enfermedad de Graves-Basedow, tiroiditis) o nódulos (bocio multinodular tóxico).

•  Gammagrafía Iodo 123 o Tecnecio 99 : Permite poner en evidencia la presencia de focos hipercaptantes (hipercaptación difusa en Enfermedad de Graves-Basedow; nódulos múltiples en el Bocio multinodular tóxico).

•  Laboratorio inmunológico : Pueden hallarse autoanticuerpos como la Inmunoglobulina estimuladora de TSH –TSI- (enfermedad de Graves-Basedow), o anticuerpos antitiroideos como los Ac. Antiperoxidasa y Ac. Antitiroglobulina (tiroiditis).

El tratamiento inicial son los antitiroideos de síntesis o tionamidas, que actúan a nivel de la iodación de la tiroglobulina, inhibiendo la síntesis de las hormonas tiroideas. Dentro de ellos encontramos al propiltiouracilo y al metimazol, encontrando disponibilidad en nuestro país únicamente del metimazol.

Se plantea un esquema inicial de tratamiento de 12 a 18 meses de duración, obteniendo remisión del cuadro en el 30% de los casos.

En el 70% restante el cuadro recurre, debiendo optar por un tratamiento definitivo, que puede ser Iodo radiactivo (Iodo 131 ) o Tiroidectomía subtotal.

Es de elección por los elevados riesgos de la cirugía el tratamiento con iodo radiactivo, reservando el abordaje quirúrgico para aquellos casos en los que existe bocio voluminoso o dudas de malignidad.

Crisis tirotóxica

La crisis tirotóxica o “tormenta tiroidea” es una descompensación grave de esta entidad, caracterizada por la acentuación extrema de la tirotoxicosis, con descompensación multisistémica.

Se trata de una emergencia médica, que puede ser precipitada por diversos factores como infecciones, abandono del tratamiento, cirugías (fundamentalmente tiroideas), traumatismos, tensión emocional extrema, y administración de hormonas tiroideas, contrastes iodados y amiodarona, entre otros.

Dentro de las manifestaciones clínicas encontramos exacerbación de todos los síntomas de tirotoxicosis mencionados previamente.

El diagnóstico es fundamentalmente clínico. En el año 1993, Burch y Wartofsky introdujeron un score para la identificación de una crisis tirotóxica, usando criterios clínicos precisos, según el grado de disfunción presente a nivel cardiovascular, neurológico, gastrointestinal y termorregulatorio.

Una puntuación menor a 25 puntos otorga una baja probabilidad de crisis tirotóxica; de 26 a 44 puntos una probabilidad intermedia; y mayor a 45 puntos una alta probabilidad.

Nuestra paciente en cuestión, presenta un score de 45 puntos, por la presencia de taquicardia (>140 lpm), fibrilación auricular, y un factor precipitante probable (intercurrencia infecciosa), otorgándole a la paciente una alta probabilidad de presentar una crisis tirotóxica.

Si bien como se expuso previamente, el diagnóstico es fundamentalmente clínico, podemos encontrar además TSH suprimida y aumento de las hormonas T3 y T4 y sus fracciones libres, a nivel analítico.

El tratamiento de esta entidad incluye medidas generales y específicas.

Dentro de las medidas generales encontramos:

•  Control de la hipertermia . Se debe realizar con medidas físicas y farmacológicas, ya que ésta aumenta las demandas metabólicas e incrementa la fracción libre de T4. Es preferible el paracetamol a los salicilatos, ya que estos alteran la unión de las proteínas a las hormonas tiroideas, aumentando la fracción libre y empeorando la crisis.

•  Reposición hidroelectrolítica, de glucosa y vitaminas . En la crisis tirotóxica, debido al elevado gasto metabólico, se produce una intensa deshidratación y una rápida depleción del glucógeno hepático, así como de vitaminas.

•  Antibióticos . En todos los pacientes deben realizarse cultivos de sangre, orina, esputo y una radiografía de tórax para excluir la infección como factor desencadenante de la crisis. La administración empírica de antibióticos, en ausencia de infección evidente, es un tema debatido en la práctica clínica.

•  Otras medidas , individualizadas para cada caso, como el uso de antiarrítmicos, anticoagulación o soporte vasopresor, según sea necesario.

También encontramos medidas específicas, dirigidas a:

•  Inhibición de la síntesis de las hormonas tiroideas . En nuestro medio se utiliza el metilmercaptoimidazol (metimazol), tionamida que inhibe la síntesis de novo de la hormona tiroidea, al bloquear la iodación de la tiroglobulina. En nuestro país no existe disponibilidad de propiltiouracilo ni de carbimazol.

•  Inhibición de la secreción de la hormona preformada . Esto se realiza con soluciones yodadas (como el lugol), que administradas en dosis altas tienen la propiedad de inhibir de forma aguda la proteólisis del coloide y la liberación de las hormonas tiroideas. Deben administrarse una o dos horas después de los antitiroideos de síntesis para evitar que la sobrecarga de yodo aporte sustrato para la síntesis de más hormonas tiroideas.

•  Inhibición de la conversión periférica de T4 a T3 . Con tal fin se utilizan contrastes yodados, glucocorticoides y propanolol. Los glucocorticoides están indicados además por la mayor demanda de estas hormonas y la disminución de la reserva suprarrenal.

•  Betabloqueo adrenérgico . Se utiliza para controlar los síntomas y signos inducidos por el elevado tono adrenérgico. El propranolol es el agente de elección ya que además bloquea la conversión periférica de T4 a T3. También se puede utilizar el atenolol.

•  Remoción del exceso de hormona . Se ha descripto el uso de plasmaféresis, con el objetivo de acelerar el aclaramiento plasmático de las hormonas tiroideas. Su uso se reserva para aquellos pacientes con contraindicaciones o mala respuesta al tratamiento convencional, y con importante deterioro clínico.

Neutropenia inducida por metimazol .

La agranulocitosis inducida por metimazol es un evento adverso serio y potencialmente mortal. Definimos neutropenia como un recuento de neutrófilos menor a 1500 células/mm3.

Se trata de un efecto adverso infrecuente (prevalencia: 0.2 al 0.5 %), generado por un mecanismo inmunológico, y dosis dependiente (por lo general asociado a tratamientos con dosis mayores a 30 mg/día).

Es de aparición temprana, usualmente en los primeros 3 meses de tratamiento, y la presentación clínica característica suele ser fiebre y odinofagia.

El tratamiento incluye la suspensión de la droga, y el tratamiento de la intercurrencia infecciosa asociada. Además, algunos autores señalan que la administración de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas podría acortar el tiempo de duración de la neutropenia y el tiempo de hospitalización de estos pacientes.

¿Cómo tratar una crisis tirotóxica en pacientes que no pueden recibir tionamidas?

Fundamentalmente, con el resto del tratamiento médico disponible, incluyendo las medidas generales y específicas (soluciones iodadas, beta-bloqueantes, glucocorticoides).

En casos en que esto no sea suficiente, se ha planteado el uso de plasmaféresis, para remover el exceso de hormona, con buenos resultados.

Es fundamental además la realización de un tratamiento definitivo . Esto es debido a que durante el tratamiento con soluciones iodadas se produce un fenómeno de escape del “efecto de Wolf-Chaikoff”. Este efecto justifica inicialmente el uso de estas soluciones, que al ser administradas a altas dosis, bloquean la liberación de hormona preformada. Pero este efecto es transitorio, produciéndose posteriormente (en un lapso de 8 a 10 días), un fenómeno de escape, consistente en la adaptación a concentraciones más altas de solución iodada, permitiendo la liberación de la hormona, con potencial exacerbación de la tirotoxicosis. Por consiguiente, el tratamiento definitivo no debería ser demorado.

Respecto al tratamiento definitivo a instaurar, en pacientes que han tenido que discontinuar el uso de tionamidas por aparición de efectos adversos (como la agranulocitosis) o alergias, y que requieren resolución urgente de su hipertiroidismo, la tirodectomía es el tratamiento de elección, con la preparación perioperatoria pertinente.

Neutropenia febril.

A fin operativo, nos encontramos frente a una paciente considerada “Neutropénica Febril”, por presentar un registro de temperatura mayor a 38,3ºC y un recuento de neutrófilos menor a 500/mm 3 . Se trata por ende, de una paciente infectada severa, con una elevada mortalidad, en la que no se debe esperar la aparición de un foco infeccioso clínico ni la confirmación bacteriológica de infección para tomar las decisiones terapéuticas. Se debe instaurar antibioticoterapia de forma inmediata, empírica, de amplio espectro, bactericida y a dosis máxima.

En el caso particular de nuestra paciente, como foco infeccioso probable presenta una infección del tracto respiratorio inferior documentada radiológicamente.

Antes de hacer las consideraciones pertinentes, es importante destacar que la mayoría de las guías clínicas de Neutropenia febril, por frecuencia de aparición, están basadas en aquella que se presenta en pacientes oncológicos post-quimioterapia. Si bien existen múltiples reportes de casos, no existe una guía en la literatura médica que haga referencia particular a la Neutropenia febril de causa farmacológica, como en este caso. Por consiguiente, intentaremos hacer un análisis individual del mismo, haciendo extrapolaciones con las limitaciones pertinentes.

La primera decisión a tomar es definir el riesgo de la paciente. Hay distintos factores que se han identificado como de bajo o alto riesgo. En términos generales, podemos decir que nuestra paciente no presenta una neutropenia profunda ni prolongada, comorbilidades serias, ni una enfermedad oncohematológica de base. No obstante, presenta una descompensación grave de un trastorno endócrino-metabólico, que está poniendo en jaque su aparato cardiovascular; y un foco infeccioso respiratorio, usualmente considerado de mal pronóstico en pacientes neutropénicos. Por lo tanto, habría optado inicialmente por un esquema de ALTO RIESGO, utilizando una penicilina anti-pseudomona, una cefalosporina anti-pseudomona, o un carbapenem, como tratamiento inicial.

La segunda decisión terapéutica a tomar es definir la necesidad de uso de vancomicina. Nuestra paciente no presenta sospecha de infección asociada a catéter central, inestabilidad hemodinámica, colonización conocida por SAMR, foco infeccioso cutáneo ni mucositis, por lo que considero que no es necesario el uso de vancomicina en el esquema antibiótico inicial.

No obstante, por la secuencia temporal en que ocurrieron los eventos (paciente que ingresa febril y posteriormente presenta neutropenia) la paciente fue tratada inicialmente con ampicilina-sulbactam, presentando mejoría de su curva febril y resolución analítica de su neutropenia. Dada su evolución clínica, no efectuaría cambios en el esquema antibiótico instaurado en primera instancia.

Fibrilación auricular en el hipertiroidismo.

El corazón es un órgano de choque en el hipertiroidismo, produciendo frecuentemente arritmias, hipertensión arterial, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca e hipertensión pulmonar, entre otras entidades.

Fisiopatológicamente, la hormona tiroidea ejerce efectos cardiovasculares tanto de manera directa , a través de receptores específicos que se encuentran en los miocardiocitos, como indirecta , a través del sistema adrenérgico.

Particularmente la fibrilación auricular (FA) tiene una prevalencia del 5 al 15% en pacientes hipertiroideos.

Esto se debe a que la hormona tiroidea favorece la arritmogénesis, en especial la FA, porque altera las propiedades electrofisiológicas de los miocardiocitos, abreviando el potencial de acción, e incrementando el automatismo y la actividad “gatillada” de las células miocárdicas. Las descargas de impulsos a frecuencias muy rápidas generan frentes de onda múltiples y dispersión de los períodos refractarios, todo lo cual favorece el desarrollo de la FA. Asimismo, una vez instalada la FA se alteran las propiedades eléctricas y estructurales del corazón, incrementándose el riesgo de recurrencias de la arritmia.

Formas clínicas.

Es posible distinguir clínicamente 4 tipos de FA según la forma de presentación y duración de la arritmia:

1. Primer episodio : Es el primer episodio registrado de FA. Esta definición es independiente de la duración de la arritmia y de la presencia y severidad de los síntomas relacionados con la FA. Es de destacar que algunos pacientes tienen un único episodio, que nunca se repetirá.

2. Paroxística : Es la FA autolimitada dentro de los 7 días de su inicio. Se incluye en esta categoría a la FA de menos de 48 horas de duración que se cardiovierte eléctrica o farmacológicamente.

3. Persistente : Se considera persistente cuando el episodio de FA es mayor o igual a 7 días o requiere su terminación por cardioversión eléctrica o farmacológica, pasadas las 48 horas iniciales.

4. Permanente : Cuando la presencia de la arritmia es aceptada por el médico y el paciente o cuando la cardioversión no fue exitosa o no se intentará.

Tratamiento.  

Podemos interpretar que nuestra paciente presenta una fibrilación auricular de inicio incierto , en contexto de una intercurrencia infecciosa respiratoria y una descompensación grave de su desorden endócrino-metabólico de base.

Es importante destacar que el tratamiento adecuado del hipertiroidismo logra revertir la FA en el 60% de los casos.

Por tanto, dada la estabilidad hemodinámica de la paciente, consideraría:

•  Resolver las causas precipitantes (crisis tirotóxica y neumonía).

•  Control de frecuencia, con el uso de betabloqueantes por su efecto terapéutico adicional en la crisis tirotóxica.

Dado que estamos ante el primer episodio de FA, con dos probables desencadenantes, y potencial reversibilidad del evento, reevaluaría el curso del cuadro en forma diferida, en el transcurso de 4 semanas.

En caso de persistir en ritmo de FA (Persistente), consideraría:

•  Cardioversión eléctrica (de elección, por contraindicación del uso de amiodarona en crisis tirotóxicas).

•  Inicio de anticoagulación, para prevención de tromboembolismo, por presentar score de CHA 2 DS 2 VASc de 2 (paciente mujer e hipertensa).

Consideraciones finales.

Como resumen, estamos ante una paciente de 40 años, hipertensa e hipertiroidea, que presentó una neutropenia farmacológica , inducida por metimazol, que favoreció la intercurrencia de una infección respiratoria , desencadenando posteriormente una crisis tirotóxica y una fibrilación auricular de alta respuesta ventricular.

Individualizando los problemas activos de la paciente, planteo las siguientes conductas a seguir:

•  Respecto a la neutropenia, continuar con la suspensión del fármaco causante (metimazol). Si bien en el caso de nuestra paciente esta única medida fue suficiente, es importante tener presente que la administración de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas podría acortar el tiempo de duración de la neutropenia y el tiempo de hospitalización de estos pacientes.

•  Respecto a la intercurrencia infecciosa respiratoria , si bien considero discutible el esquema antibiótico planteado inicialmente, continuaría el esquema actual dada la buena evolución clínica que presentó la paciente, completando 7 a 10 días de antibioticoterapia total (Neumonía adquirida en la comunidad).

•  Respecto a la fibrilación auricular , considero fundamental el control de los factores precipitantes (crisis tirotóxica e infección respiratoria), y de la frecuencia cardíaca, reevaluando en forma diferida (4 semanas) la necesidad de cardioversión eléctrica y anticoagulación, según reversión o persistencia del ritmo.

•  Respecto a la crisis tirotóxica , ante la imposibilidad del uso de antitiroideos de síntesis, indicaría el resto de las medidas generales y específicas (lugol, corticoides, propanolol). Respecto al tratamiento definitivo, la tiroidectomía sería de elección, con la preparación perioperatoria pertinente.

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Imágenes del caso

 

 

 

 

 

 

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