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Presentación del caso clínico:

Varón de 24 años con vasculitis sistémica y trombosis de seno transverso y sigmoideo.” a cargo de

Dra. Belén Obaid

La discusión de este seminario corresponde al 07 de Julio de 2016 a cargo de

Dr. Juan Ignacio Ibarzabal

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico. | Presentación |

A modo de resumen, estamos en presencia de un paciente varón de veinticuatro años portador de una Orquiepididimitis asociado a Nódulos Subcutáneos con diagnóstico presuntivo da Panarteritis Nodosa (PAN) dado el cuadro clínico y los hallazgos anátomo patológicos de reacción inflamatoria granulomatosa en vasos de mediano calibre testiculares, que a pesar de iniciado el tratamiento pertinente agrega síntomas neurológicos con el hallazgo en estudios por imágenes de trombosis cerebral.

Para el diagnóstico inicial se descartaron causas infecciosas (tuberculosis genitourinaria, sífilis, brucelosis y micosis profundas) y de las etiologías no infecciosas se descartó el diagnóstico de Enfermedad Autoinmune Testicular y de Malacoplasia, De esta manera, el motivo de esta discusión es tratar de asociar la posible Vasculitis de base con el cuadro neurológico actual, por lo cual planteo los siguientes interrogantes :

•  ¿Puede el cuadro PAN explicar todos los síntomas o estamos en presencia de otra entidad?

•  ¿Representa una forma grave de su patología de base?

•  ¿Nos encontramos frente a un cuadro de Trombofilia primaria o secundaria?

•  ¿Son necesarios otros estudios complementarios?

•  ¿Puede deberse a efectos adversos de la terapéutica farmacológica empleada?

En base a lo antedicho planteo los siguientes objetivos :

•  Describir las distintas entidades Granulomatosas con compromiso testicular que pueden presentarse con manifestaciones neurológicas.

•  Asociación entre Enfermedades Granulomatosas y Trombosis.

•  Manejo Clínico y Terapéutico de las Trombosis Venosas Centrales.

•  Consideraciones Pronosticas y Terapéuticas.

El cuadro de Panarteritis Nodosa (PAN) , s e caracteriza por el compromiso de Arterias de Mediano Calibre, respetando arteriolas, capilares y las venas . De etiología desconocida , puede asociarse a infección por el virus de la hepatitis B (VHB) y con menor frecuencia, a hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). La incidencia máxima es entre los 40-60 años (Varones).

Para el diagnóstico no existen alteraciones de laboratorio específicas . Puede existir un aumento de reactantes de fase aguda (Velocidad de Eritrosedimentación-Ves y Proteína C reactiva), leucocitosis con neutrofilia, sin eosinofilia llamativa, Anemia de trastornos crónicos. Es común la Hipergammaglobulinemia. PAN y VHB puede: Hipocomplementemia (por consumo). Anticuerpos Anti-citoplasma de Neutrófilo (ANCA) y las Crioglobulinas son negativos .

Clínicamente puede cursar en forma indolente, subclínica, o fulminante con afección visceral grave. Los síntomas sistémicos son de: fiebre, pérdida de peso, afección del estado general, puede tener manifestaciones focales por isquemia o hemorragia. Es causa de fiebre de origen desconocido y la hipertensión arterial es frecuente (10%-63%).

De los criterios diagnósticos de la American College of Rheumatology, el paciente cumple con pérdida de peso mayor o igual a 4kg, enfermedad testicular y mialgias e infiltración por polimorfonucleares en arterias de mediano o pequeño tamaño. No presenta a la fecha mono o polineuropatia, hipertensión arterial ni falla renal . Por lo que este diagnóstico considero que es muy probable .

En esta entidad, la Orquiepididimitis se presenta en un 35% (sobre todo en los pacientes con PAN + VHB), las manifestaciones cutáneas aparecen en un 28%-58% como nódulos subcutáneos (también livedo reticularis y úlceras necróticas), y el paciente presentó episodios de dolor abdominal severos (sin hallazgos patológicos en tomografía de abdomen) lo cuales se pueden asociar a ángor intestinal, ulceraciones con hemorragia o perforación (14%-40%), y presentó episodios de precordalgia que puede asociarse a cardiopatía isquémica, arritmias, insuficiencia cardíaca en un 5% (cursó sin alteraciones electrocardiográficas). Es importante destacar que existen reportes de casos donde la afección testicular puede ser la primera manifestación de la enfermedad . En un 2 a un 28% los pacientes presentan síntomas neurológicos producidos por encefalopatía difusa o defectos focales principalmente por isquemia, hemorragias o infarto .

Desde el punto de vista anátomo-patológico se produce desestructuración de la pared vascular, con necrosis fibrinoide, estenosis de la luz vascular por hiperplasia de la íntima o dilataciones aneurismáticas, (coexisten lesiones en distinto estadio: infiltrado agudo o crónico). La biopsia de nuestro paciente reveló zonas de atrofia testicular, Epidídimo con zonas necróticas y reacción inflamatoria granulomatosa. Cabe destacar que pueden producirse trombosis de los vasos afectados secundario al proceso inflamatorio, mecanismo que podría explicar el compromiso trombótico a nivel de los senos venosos cerebrales .

Con los datos expuestos me planteo los siguientes interrogantes : ¿ Estamos en presencia de un cuadro de PAN con Enfermedad Testicular, en Piel y en Sistema Nervioso Central (SNC)? ¿La trombosis central es secundaria a la inflamación granulomatosa del seno cerebral o existe asociación con Trombofilia? Debemos tener presente que en la biopsia testicular existe ausencia de necrosis fibrinoide y la biopsia cutánea reveló trombosis de un vaso superficial. Es importante destacar que existen reportes de casos en la literatura de cuadros de PAN asociados a fenómenos trombóticos venosos y cuadros asociados a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos. Si bien es la entidad más probable con una presentación y compromiso inusual existe el diagnóstico alternativo de otras patologías granulomatosas a descartar .

En cuanto al tratamiento , se emplean Corticoides (máximo 60 mg/día) durante cuatro semanas con reducción posterior paulatina. En el caso de que no se hace posible disminuir la dosis, debe añadirse otro inmunodepresor como Azatioprina. En las formas graves, como Nuestro paciente (Afección renal, del SNC, Cardíaca o Digestiva) se indica pulsos Metilprednisolona mas Ciclofosfamida. La plasmaféresis no mejora el pronóstico. En la remisión se puede sustituir la Ciclofosfamida por Azatioprina o Metotrexato. No existe evidencia suficiente en el empleo de Terapia Biológica. En pacientes con PAN + VHB, VHC o VIH: tratamiento inicial breve con Corticoides y tratamiento antiviral específico.

La Enfermedad de Bhecet es una enfermedad sistémica, crónica y recidivante. Representa una Vasculitis preferentemente de Capilares y Vénulas, pueden afectarse Arterias y Venas de Cualquier Tamaño . Etiología desconocida . Más frecuente en los países mediterráneos orientales y en Japón (Ruta de la Seda pero distribución universal). La incidencia máxima es entre los 18-40 años (Varones).

No existen alteraciones de laboratorio específicas . Pueden existir alteraciones de la coagulación inespecíficas. Anticuerpos Antinucleares (ANA), Factor Reumatoideo (FR), ANCA y las Crioglobulinas son negativos.

Desde el punto de vista anátomo-patológico se produce una perivasculitis obliterativa leucocitoclástica necrotizante y la trombosis venosa con infiltrado linfocitario de los capilares en venas y arterias de todos los tamaños ( las Trombosis son muy frecuentes ).

Con respecto a los criterios diagnósticos de esta entidad, el paciente no presenta historia de aftas orales ni genitales, no presenta lesiones oftalmológicas ni cutáneas características, pero no se realizó el Test de Patergia (pápula estéril luego de pinchazo cutáneo) y la presencia de vasculitis cerebral puede considerarse como un criterio diagnóstico más . Considero como diagnóstico probable .

En esta entidad el compromiso de Sistema Nervioso Central se da en un 4-48%, se manifiesta como afección focal, Trombosis de los Senos Durales, Meningitis Aséptica, Vasculitis Arterial y Deterioro cognitivo (Frontosubcortical). En un 5% constituyen la 1° manifestación . Con respecto a la Orquiepididimitis , esta entidad es una causa frecuente (puede ser silente), pero no constituye una forma de inicio de la patología sistémica . También puede cursar con eventos coronarios y/o intestinales como los descritos en la PAN.

En el caso de Nuestro paciente me planteo los siguientes interrogantes: ¿Estamos en presencia de Enfermedad con solo compromiso Testicular, Artralgias y en SNC? ¿El compromiso de SNC como representa la primera manifestación? ¿Existe asociación con Trombofilia? Recordemos que presenta Trombosis de vaso superficial en biopsia cutánea (compromiso trombótico frecuente), pero falta de compromiso ulceroso y oftálmico los cuales se hallan presentes en la mayoría de los enfermos y existe el diagnóstico alternativo de otra patología granulomatosa de presentación inusual .

En esta entidad cuando la afección es local (a ftas orales), se trata con Colchicina, Sucralfato o los Glucocorticoides tópicos. En las formas graves, como Nuestro paciente se emplean los Glucocorticoides (1 mg/kg de peso y día), puede emplearse la Talidomida, Interfereon alfa 2a y 2b. En los casos graves o con exacerbaciones intratables: Anti-TNF (Infliximab). Puede requerirse de cirugía convencional o endovascular o embolización en el tratamiento de los aneurismas arteriales, asociado a inmunodepresores. Las complicaciones trombóticas se tratan con anticoagulantes e inmunodepresores.

La Poliangitis con Granulomatosis , antes conocida como Enfermedad de Weneger (en el año 2000 el American College of Chest Physicians cambió su nombre). Afecta a Vasos de Mediano y Pequeño Tamaño de cualquier localización. Patogenia Inmune, (relación con Cocaína y exposición a la Sílice) . Incidencia máxima entre los 40-50 años, (ambos sexos).

En la analítica existe un aumento de reactantes de fase aguda (VSG), leucocitosis con neutrofilia, sin eosinofilia llamativa, Anemia de trastornos crónicos . Alteración en la función renal. Hipergammaglobulinemia. FR positivo en un 50%, ANA negativos y los ANCA de patrón citoplasmático (c-ANCA) frente a proteinasa 3 (PR3) representan el principal marcador con mayor sensibilidad y especificidad diagnóstica. Son positivo en el en 90% de las formas generalizadas pero solo en un 40-50% en las formas localizadas.

En cuanto a los criterios diagnósticos de esta entidad, el paciente no posee alteraciones nasales, orales (ulceras) ni pulmonares (nódulos-cavitación o infiltrados) ni alteración en el sedimento urinario (glomerulopatia segmentaria y focal), Si presenta la presencia de inflamación granulomatosa en la biopsia .

El compromiso testicular se da en el 1%, pero se cree que puede cursar en forma asintomático y representar de esta manera un sitio de afección más frecuente . En el 15% los pacientes presentan Mononeuritis múltiple o una Polineuritis Simétrica y en el 8% existe lesión de pares craneales, paquimeningitis, vasculitis y compromiso hipofisario, pudiendo ser según reportes de casos la primera localización de la entidad .

Desde el punto de vista anátomo-patológico se caracteriza por la tríada de vasculitis, granulomas y necrosis (heterogeneidad en intensidad de afección en los distintos órganos). Afecta más pequeñas arterias y venas . Puede afectar a cualquier órgano con preferencia Pulmón y Riñón. Puede aparecer vasculitis leucocitoclástica en piel.

Analizando Nuestro paciente me pregunto si : ¿Estamos en presencia de Enfermedad con compromiso, Testicular, Artralgias, Nódulos Subcutáneos y Vasculitis SNC con ANCA negativos? ¿Presenta compromiso de SNC como primera manifestación de la entidad? ¿Asociación con Trombofilia? Cabe recordar que existe falta de compromiso del árbol respiratorio (afección frecuente) y existe el diagnóstico alternativo de otra patología granulomatosa de presentación inusual .

Con respecto al tratamiento se emplean Glucocorticoides y Ciclofosfamida en forma de pulsos. En la remisión se sustituye esta última por Azatioprina o Metotrexato. En las formas graves, como Nuestro paciente o con inadecuada respuesta se puede emplear Terapia biológica Anti-CD20 (Rituximab). Si la afectación del SNC se produce mientras reciben tratamiento inmunosupresor (¿Nuestro paciente?) puede ser útil el empleo de Metotrexato, Inmunoglobulinas I.V o Infliximab (anticuerpo monoclonal anti-TNF-a) y es discutida la realización de plasmaféresis.

La Sarcoidosis es una enfermedad multisistémica de etiología desconocida . Representa una respuesta inmunológica anormal , de un huésped genéticamente susceptible, a una de varias exposiciones ambientales posibles. Con mayor frecuencia se presenta con adenopatías hiliares bilaterales y afección pulmonar, afectación cutánea u ocular, aunque puede comprometerse cualquier órgano .

El diagnóstico requiere la exclusión de otras Enfermedades Granulomatosas . Linfopenia, eosinofilia e hipergammaglobulinemia. Al menos el 60% de los pacientes con Sarcoidosis activa presenta elevación de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA) sérica. Hipercalcemia e hipercalciuria . DLCO: normal o patrón restrictivo y/o disminución. Puede observarse obstrucción bronquial, fibrosis. Gammagrafía con Galio-67 o el PET puede ser muy útil en la detección de focos de actividad granulomatosa ocultos.

Para el diagnóstico se requiere de un cuadro clínico radiológico compatible, demostración de granulomas no caseificantes en uno o más tejidos con cultivos para micobacterias y hongos negativos, se emplea la prueba de Kveim-Siltzbach (Biopsia de pápula con reacción granulomatosa a cuerpo extraño) y la exclusión de otras enfermedades granulomatosas o de reacciones granulomatosas locales.

El compromiso testicular en esta entidad se da solo en un 0.2% , se debe tener presente que cualquier región de las vías urinarias se puede afectar (más el Epidídimo) y siempre se debe descartar que no sea una R eacción Sarcoidomatosa de tumores malignos (Sarcoma-Linfoma) , sobre todo en pacientes de 20-40 años. En un 5-10% pueden producirse afección focal del sistema nervioso central como: Meningitis aséptica, convulsiones, hipertensión intracraneal, afección hipotálamo-hipofisaria, alteraciones cognitivas y psiquiátricas, pudiendo presentar en líquido cefalorraquídeo elevación de proteínas y pleocitosis linfocitaria . Cabe resaltar que la Sarcoidosis se asocia a cuadro de Trombosis no asociado a vasculitis . Nuestro paciente no presenta compromiso pulmonar, por lo que estaríamos en presencia de enfermedad extratorácica sin compromiso de globo ocular, poliadenopatias ni esplenomegalia (afecciones frecuentes).

En la anatomía patológica existe acumulación de linfocitos T, macrófagos activados y granulomas no caseificantes en los órganos afectados. Puede existir necrosis fibrinoide central . Con mayor frecuencia se presenta con adenopatías hiliares bilaterales y afección pulmonar, cutánea u ocular. Puede afectarse cualquier órgano.

Nuestro paciente , ¿Presenta una Sarcoidosis Extratorácica con compromiso Testicular, Nódulos Subcutáneos, Artralgias y afección del SNC? ¿Presenta compromiso de SNC como primera manifestación? ¿Estamos en presencia de Sarcoiodosis asociado a Trombofilia? Recordar que además presenta Trombosis de vaso superficial en biopsia cutánea como otro compromiso trombótico. Esta entidad por mecanismos todavía no definidos se asocian a alto riesgo de enfermedad tromboembólica .

Es c ontroversial cuándo iniciar tratamiento . Se emplean Glucocorticoides, en dosis de 0,5 mg/kg/día de Prednisona por un año de duración (Sarcoidosis Pulmonar) y 1 mg/kg/día en Afección Extratorácica por dos años. En los casos graves se emplean pulsos de Metilprednisolona. Si se precisan de forma persistente dosis de altas de Corticoides, se deben emplear tratamientos combinados con Metotrexato e Hidroxicloroquina. Existe evidencia: Ciclofosfamida en pulsos I.V, Azatioprina, Micofenolato o Pentoxifilina e Infliximab.

Algunas consideraciones:

Cabe destacar que es bien conocido que todas las entidades autoinmunes se asocian por diversos mecanismos a predisposición a trombosis , ya sea por predisposición al estasis sanguíneo, a la disfunción endotelial y al aumento de sustancias procoagulantes. Asociado a estos fenómenos, la trombosis se puede desarrollar en forma secundaria al proceso de inflamación vascular granulomatoso.

Cuando se analizan las causas de Trombofilias , se dividen en primarias y secundarias. Dentro de las primeras, los déficits congénitos no se han estudiado y dentro de los adquiridos, el desarrollo de anticuerpos anfosfolipídicos podría estar asociado al cuadro autoinmune. De las causas secundarias de Trombofilia, la vasculitis es una de ellas y debemos tener presente que se debe descartar una neoplasia testicular como fue expresado. Para el estudio de trombofilia asociada se deben esperar tres meses del evento trombótico, y luego deben pasar al menos dos días de suspendida la heparina o 15 días de suspendido el dicumarínico.

Como otro dato importante se debe tener en consideración que es bien conocido que el empleo de Corticoides puede a nivel del sistema nervioso central generar cambios conductuales, convulsiones, pseudotumor cerebral, meningitis ascéptica, paraparesia, parestesias,etc, cuando se utilizan crónicamente se pueden asociar a eventos trombóticos (Publicación en JAMA, Mayo de 2013).

Con respecto al cuadro de Trombosis del Seno Cerebral no se encuentra asociado a causas infecciosas locales ni generales, dentro de las etiologías no infec ciosas si bien la sospecha diagnóstica es un cuadro secundario a vasculitis sistémica, es bien conocida su vincula ción a un proceso hematológ ico primario o secundario, a una probable neoplasia, a la Sarcoidosis o ser un fenómeno idiopático . Dentro de las vasculi tis, las más relacion adas son la Poliangitis con Gran ulomatosis y la Enfermedad de Behcet, siendo menor frecuente el cuadro de PAN. Cabe destacar que i ndependientemente de la etiología, la terapéutica anticoagulante debe ser por tiempo prolongado (mayor a seis meses) y es discutida la duración óptima de la misma.

En conclusión , considero por lo antes descrito que dentro de los probables diagnósticos presuntivos el cuadro de V asculitis sigue siendo el proceso patológico que combina las dis tintas alteraciones que padece N uestro paciente . El cuadro de PAN puede combinar la presencia de Orquiepididimitis, N ódulos Subcutáneos y compromiso T rombó tico C erebral probablemente secundari o a la inflamación granulomatosa de los vasos cerebrales o en asociación a un Síndrome A ntifosfolipídico , sería una presentación atípica de la enfermedad dado que no presenta alteraciones en sistema nervioso periférico . Como se mencionó , el cuadro de E nfermedad de Be h cet si bien es l a entidad que más se relaciona con trombosis cerebrales pudiendo existir de sde al comienz o , es infrecuente qu e no tenga otro compromiso sisté mico (úlceras) , considero que el T est de Pat ergia es mínimamente invasivo y de fácil a cceso. El cuadro de Pol i angitis G ranulomatosa si bien también puede en forma infrecuente presentarse con estos síntomas , dado que es una vasculitis de vasos más pequeños consideró que es un diagnóstico más alejado. El diagnóstico de Sarcoidosis Extratorácica caracterizada en este caso como Neurosarcoidosis con afección cutánea y testicular sería por descarte, considero importante de scarta r la presencia de un a neoplasia testicular y se puede realizar la prueba cutánea que ayuda al diagnóstico. Independientem ente del tipo de V asculitis , dado la gravedad potencial del compromiso de l Sistema Nervioso C entral consideró que el tratamiento debe ser inmunosupresor y agresivo con pulsos de M eti lprednisolona y C iclofosfamida y en la remisión se deben combinar agentes , pudiéndose emplear T erapia B iológica (¿Rituximab?) sin adecuada evidencia en caso de falta d e respuesta . Si bien cóm o fue desarrollado todos estos E stado s P roinflamatorios son P rotrombó ticos , probablemente se pueden potenc iar con el empleo de C orticoides S isté micos. E s posible además l a asociación con otra causa de Trombofilia P rimaria por lo que consideró estudiar en el tiempo adec uado el resto de las causas de T rombofilia, si bien no modific a la terapéutica (anticoagulació n por tiempo indeterminado) .

Referencias Bibliográficas:

• Reumatología y Enfermedades Sistémicas. Farreras-Rozman. Medicina Interna. Decimosexta Edición.
Cap. 135, pág. 1118-1134. Ed. Elsevier, Año 2009.

• Vasos Sanguíneos. Kummar-Abbas-Fausto. Robbins y Cotran. Patología Estructural y Funcional.
Cap . 11 , pag.540-548 . Ed. Elsevier, Año 2006.

• Poliarteritis nudosa cutánea. Act Terap Dermatol
2008; 31: 238. Prof. Dr. Pablo A. Viglioglia.

• PoliarterItis nodosa cutánea. International Journal of Dermatology 
2010, 49, 750–756.

Dres. Aaron Joseph Morgan, Robert A Schwartz. 

• Vascular involvement in Behcet's disease: a retrospective analysis of 2319 cases. 
International Journal of Dermatology. Vol 45. Pag. 919­Aug. 2006.
Rifkiye Sarica­Kucukoglu, Afet Akdag­Kose, Murat Kayabali y col. 

• Vasculitis asociada a anticuerpos ANCA. BMJ 2012; 344:e26.
Dres. Annelies Berden, Arda Göçeroğlu1, David Jayne, 
Raashid Luqmani, Niels Rasmussen, Jan Anthonie Bruijn, Ingeborg Bajema.

• Sarcoidosis. Servicio de Enfermedades Autoinmunes (ICII) y
Servicio de Neumología (ICPCT). Hospital Clínic.
Barcelona. España. JANO 17-23 Octubre 2003.
Vol. LXV N.º 1.492. Pags 59-73. S. Jiménez, F.J.
Muñoz-Rodríguez, R. Cervera, A. Xaubet y J. Font..

• Case Review: Genitourinary Sarcoidosis. Urological and Kidney Institute,
Cleveland Clinic, Cleveland, OH. VOL. 11 NO. 2 Reviews In Urology.
2009. Pags: 108-113. Pravin K. Rao, MD, Edmund S. Sabanegh, Jr, MD Glickman

• Trombosis de las venas y senos cerebrales. Department of Neurology,
Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam. N Eng J Med.
352(17):1791-1798, 28 abril, 2005. Jan Stam.

• Trombofilias. Guías de Diagnóstico y Tratamiento. Sociedad Argentina
de Hematología. Tomo I. Pag: 221-314. Ed. 2015.

• Autoimmune diseases and venous thromboembolism: a review of
the literature. American Journal of Cardiovascular Disease. 2012;
2(3): 171–183. Bengt Zöller , Xinjun Li , Jan Sundquist , and Kristina Sundquist .

• Use of Glucocorticoids and Risk of Venous Thromboembolism.
JAMA Intern Med. 2013 May 13, 2013, Vol 173, No. 9 . 173(9):743-752.

 

Imágenes del caso

 

 

 

 

 

 

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