Discusión del caso clínico. | Presentación |
Hombre de 57 años con infección por virus de la inmunodeficiencia humana adquirida, laboratorio con patrón de colestasis y evidencia imagenológica de dilatación de vía biliar intrahepática, valores muy elevados de CA 19.9 y lesiones en mucosa oral.
Tomando como dato guía la colestasis, me propongo los siguientes objetivos:
- Revisar causas de colestasis de origen benigno y maligno.
- Analizar la relación entre VIH/SIDA y cuadros de colestasis.
- Evaluar la probabilidad de otros diagnósticos asociados en nuestro paciente caso, relacionados o no con el cuadro de colestasis.
- Proponer alternativas de diagnóstico y tratamientos para nuestro paciente.
Por definición, la colestasis corresponde al cuadro clínico determinado por la presencia de un obstáculo, mecánico o funcional, que impide la llegada de la bilis al duodeno. Se clasifica básicamente en intrahepática y extrahepática, dependiendo de si el obstáculo se encuentra en el interior o exterior del parénquima hepático, respectivamente. Se acompaña de elevación de fosfatasa alcalina y gammaglutamiltranspeptidasa en analítica de sangre periférica y los valores de bilirrubina pueden ser normales o elevados.
El primer paso en la evaluación de pacientes cuyo patrón en laboratorio predominantemente refleja la colestasis es determinar si la colestasis se debe a una causa intra o extrahepática. La obtención de una ecografía de abdomen suele ser el método de diagnóstico imagenológico inicial. La ausencia de dilatación biliar sugiere colestasis intrahepática, mientras que la presencia de dilatación biliar indica colestasis extrahepática. Los resultados falsos negativos se producen en pacientes con obstrucción parcial de la vía biliar o en pacientes con cirrosis o colangitis esclerosante primaria, donde la cicatrización evita que los conductos intrahepáticos se dilaten.
En nuestro caso problema, la dilatación de la vía biliar intrahepática sugiere etiología extrahepática que puede dividirse en dos grandes grupos, las patologías benignas y malignas.
El segundo paso entonces, será intentar determinar en qué grupo se encuentra el paciente. Para esto, algunos datos pueden ayudar. La co lestasis extrahepática benigna, en más del 90% de los casos es consecuencia de una l itiasis biliar, se presenta con dolor abdominal tipo cólico, puede aparecer fiebre (colangitis) e ictericia que aparece de manera intermitente. En el laboratorio, la bilirrubina total rara vez supera los 20 mg; y la ecografía muestra litiasis y dilatación colédoco. En la c olestasis extrahepática de etiología maligna, el dolor abdominal suele estar ausente, no aparece fiebre, la ictericia es continua y progresiva (excepto en el ampuloma) y la bilirrubina llega a valores mayores a 30-40 mg si no se trata. Inicialmente hay un patrón de colestasis en laboratorio apareciendo luego el daño hepático. En la ecografía no hay litiasis, puede haber distensión vesicular y hay dilatación de la vía biliar intrahepática y en ocasiones también extrahepática.
Nuestro paciente presenta moderado dolor abdominal, ictericia marcada, sin fiebre, valores de bilirrubina muy elevados y ecografía sin evidencia de litiasis ni dilatación del colédoco y sí de la vía biliar intrahepática. Según estos parámetros, nuestro paciente probablemente presente un cuadro de colestasis de origen extrahepática maligna. Sin embargo, también analizaré las otras causas.
Entre las causas de colestasis extrahepática maligna se incluyen el cáncer de páncreas, de vesícula biliar, el ampuloma y el colangiocarcinoma. Una linfadenopatía hiliar debido a la metástasis de otros tipos de cáncer (por ejemplo, de mama o de colon) también puede causar obstrucción del árbol biliar extrahepático.
El tercer paso para arribar al diagnóstico etiológico de una colestasis extrahepática será localizar el sitio de la obstrucción mediante el uso de métodos de diagnóstico por imágenes. La ecografía puede indicar colestasis extrahepática, pero rara vez identifica el sitio o la causa de la obstrucción. La TAC es mejor que la ecografía para evaluar la cabeza del páncreas y para la identificación de coledocolitiasis en el conducto biliar distal, sobre todo cuando los conductos no están dilatados. La RNM de abdomen y la colangioRMN quedarán reservadas para los casos en que la TAC no pueda efectuarse o no sea diagnóstica.
El primer escenario que podemos encontrar es una dilatación de vía biliar intra y extrahepática sin evidencia de masa tumoral. En este caso, el diagnóstico más probable será el de una neoplasia periampular y será necesaria una videoendoscopia alta (VEDA). El segundo, es ver dilatación de vía biliar intra y extrahepática con masa pancreática por lo que habrá que ir en busca de un adenocarcinoma de páncreas mediante la solicitud de una TAC de abdomen. El tercer escenario probable es la evidencia de dilatación de la vía biliar intrahepática con vía biliar extrahepática normal lo que lleva a pensar en un colangiocarcinoma (tumor de Klatskin) o a la invasión de la vía biliar por un cáncer de vesícula. Éste parece ser el caso de nuestro paciente.
El colangiocarcinoma es una neoplasia maligna infrecuente que puede aparecer en cualquier punto del árbol biliar, siendo la localización más frecuente a nivel del hilio (60%) donde se conoce como tumor de Klatskin. La localización intrahepática o periférica supone el 10% (no suele presentar ictericia) y la extrahepática o distal el 30% restante. Predomina en la 6 o 7ª décadas de la vida y la mayoría son esporádicos pero entre los factores de riesgo se destacan la colangitis esclerosante primaria, los quistes del colédoco y la infección parasitaria. Son adenocarcinomas en un 90% de los casos; variables en su patrón de crecimiento, pueden desarrollarse dentro o alrededor de la pared del conducto con un patrón escirro, dando lugar a irregularidad o engrosamiento de la pared ductal o producir un efecto masa (más frecuente en las lesiones hiliares) indistinguible de un hepatocarcinoma o una metástasis. A veces el único signo ecográfico constatable es la dilatación de la vía biliar debido a la obstrucción que produce, o la afectación venosa portal. En la forma hiliar se produce dilatación de la vía biliar intrahepática con vía biliar extrahepática de calibre normal. Para diagnóstico de localización exacta de la obstrucción y extensión en las ramas biliares intrahepáticas el método de elección es la colangioresonancia, si no CPTH/CPER. El colangiocarcinoma es difícil de diagnosticar debido a que su apariencia a menudo es idéntica a la de la colangitis esclerosante primaria (CEP). Para su estadificación es necesaria una TAC.
Para ayudar al diagnóstico diferencial entre el cáncer biliopancreático y otras enfermedades se suele utilizar el CA 19.9, en particular para la detección de colangiocarcinoma en pacientes con CEP. También se usa para monitorizar la respuesta al tratamiento y la recurrencia.
El rango de referencia de CA 19-9 en suero es inferior a 37 U/ml. (6 a 39 U/ml en nuestra institución). Se ha demostrado su utilidad como marcador pronóstico y de seguimiento en pacientes con malignidad pancreatobiliar, sin embargo, la utilidad del CA 19-9 en el diagnóstico de malignidad es aún muy debatido ya que se ha demostrado que puede existir una elevación significativa en pacientes con colestasis de origen no neoplásico. Adicionalmente, al menos 5% de la población es incapaz de producir el antígeno CA 19-9. Las siguientes situaciones aumentan el CA 19.9:
Un nivel elevado de marcadores tumorales debe ser interpretado dentro del contexto de la historia del paciente, la exploración física, diagnóstico por imagen y los hallazgos de laboratorio.
El valor de corte óptimo que mejor discrimina entre enfermedad del tracto biliar benigna o maligna está influenciada por la presencia de colangitis y colestasis. Si bien hay diferencias según las distintas series, un valor de corte de CA 19-9 =37 U/ml, corresponde a una sensibilidad de 78% y una especificidad del 83% para colangiocarcinoma. En paciente s con colestasis o colangitis, aumentar el valor de corte a =300 U/ml es óptima para aumentar la especificidad (87%), pero a expensas de la sensibilidad (aproximadamente 40 %).
En una publicación chilena de 2013 en la que se evaluó el rendimiento diagnóstico del marcador CA 19.9 en la diferenciación entre benignidad y malignidad bilio-pancreática, se les solicitó el CA 19-9 a 71 pacientes como parte de su estudio por tener ecografía sospechosa de neoplasia maligna (vesicular, biliar o periampular), ictericia obstructiva o ambos. En dicho estudio, para un valor de corte de 37 U/ml la sensibilidad fue de 81%, la especificidad de 72,4%, el valor predictivo positivo (VPP) 81% y valor predictivo negativo (VPN) 72,4% para diferenciar enfermedad benigna de maligna. Para un valor de corte de 130 U/ml aumentaron la especificidad a 96,6% y el VPP a 96,4%. Se concluyó que este nuevo valor de corte mejora el rendimiento de la prueba, resultando en un buen predictor de malignidad .
Los valores de CA 19-9 fueron mayores en el grupo que resultó con diagnóstico de neoplasia, lo que fue estadísticamente significativo. Las neoplasias con las medianas más elevadas fueron los adenocarcinomas ampulares y los tumores periampulares no especificados, pero el valor más alto se encontró en un cáncer vesicular con 20.000 U/ml. Por debajo de 440 U/ml la distribución de enfermedades malignas y benignas fue dividida (27 y 29 casos respectivamente), sin embargo, sobre 440 U/ml todos los pacientes tuvieron diagnóstico de malignidad.
Realizar nuevas determinaciones de CA 19.9 después del alivio de la ictericia y/o utilizar niveles más altos de corte en pacientes con ictericia podría ser necesario para excluir cáncer en pacientes con razonables dudas diagnosticas.
Por todo lo antes visto y basándome en los diferentes estudios complementarios realizados, considero que el diagnóstico de colangiocarcinoma es posible en nuestro paciente. Sin embargo, he analizado hasta aquí las causas probables de colestasis de origen extrahepática malignas y no puedo dejar de referirme a otras causas no malignas y que incluyo también como diagnósticos posibles en nuestro caso problema.
Tratándose de un paciente con VIH/SIDA, la colangiopatía asociada a esta enfermedad es un diagnóstico ciertamente posible. Se trata de un proceso inflamatorio que afecta las vías biliares en pacientes con recuentos bajos de CD4 y en el contexto de una infección oportunista más frecuentemente cryptosporidium parvum o citomegalovirus (CMV). Su patogenia no está aún del todo aclarada pero c onsistiría en el desarrollo de estenosis de la vía biliar tras recurrentes episodios inflamatorios, aunque una acción directa del VIH también ha sido considerada. Se postula que el CMV podría causar un daño isquémico a nivel microvascular como ha sido demostrado en otros órganos, esta isquemia produciría fibrosis irreversible de los canalículos y conductos biliares. La incidencia actual de colangiopatía asociada a SIDA (CAS) no es conocida, pero ha disminuido en la era de la terapia antirretroviral de gran actividad.
Presenta una clínica poco específica, en el 90% de los casos hay dolor en hipocondrio derecho y/o en epigastrio, pueden aparecer náuseas, vómitos, fiebre y diarrea, siendo poco frecuente la ictericia (10%). En la analítica se evidencia un patrón colestásico con elevación de la gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT) y fosfatasa alcalina (FA) en valores de 700-800 UI/L de esta última. La mayoría presenta incremento discreto de las transaminasas y de la bilirrubina total pero pueden encontrarse pruebas de función hepática en rangos normales hasta en un 20% de los casos. Frecuentemente los pacientes con CAS tienen recuentos de LT CD4 <100/mm³.
En cuanto a los métodos de diagnóstico, en ecografía los hallazgos más frecuentes son la dilatación del colédoco (70%) y engrosamiento de la pared de éste (30%). También puede apreciarse engrosamiento de la pared vesicular y una imagen nodular ecogénica en el extremo distal del colédoco, debido a edema de la Papila de Vater. La tomografía de abdomen puede evidenciar dilatación de la vía biliar intrahepática de mejor manera que la ecografía pero es menos sensible para detectar engrosamiento y estenosis de la pared del colédoco. La colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (CPRE) es el examen más específico para el diagnóstico de CAS y además tiene la ventaja de resultar terapéutica en algunos pacientes. Los hallazgos por este método pueden ser agrupados en tres patrones morfológicos. La estenosis papilar (36%), la combinación de estenosis papilar y el patrón de colangitis esclerosante (44%) y el patrón más infrecuente que es el de estenosis biliar larga extrahepática (5%). La combinación de estenosis papilar y estenosis ductal intrahepática parece relativamente única de CAS. Esta combinación no se encuentra en la colangitis esclerosante primaria, por lo tanto, la CPRE es el procedimiento recomendado en el paciente con sospecha de CAS y ecografía positiva. Permite la confirmación del diagnóstico y la realización de procedimientos terapéuticos y la detección del agente etiológico (cepillados biliares y biopsia, aspiración biliar y biopsia de intestino). Mediante una colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) se pueden observar los mismos hallazgos de engrosamiento, edema y captación parietal biliar descritos en TAC, pudiéndose agregar en las secuencias colangiográficas patrones morfológicos similares a los descritos en CPRE; por esto y por su no invasividad, es el estudio elegido por muchos para el diagnóstico de patología biliar, reservando la CPER para el tratamiento sintomático de la CAS o para el descarte de neoplasias mediante el estudio histológico o citológico directo.
El principal diagnóstico diferencial de la CAS lo representan el colangiocarcinoma y la colangitis esclerosante , cuyo patrón de compromiso morfológico intrahepático puede ser indistinguible. Ambas patologías se caracterizan por estenosis focales de la vía biliar intercalados con dilataciones segmentarias moderadas, dando un aspecto arrosariado a la vía biliar intrahepática.
La supervivencia de los pacientes no se ve afectada por la CAS sino que depende en gran medida del estatus del VIH subyacente y el avance de la enfermedad. La sobrevida media es de entre 9 y 34 meses, lo que dependería en gran medida de la instauración de TARV luego del diagnóstico de CAS, si es que éste no se ha comenzado. El desarrollo de CAS durante el curso de TARV puede ser un signo de avance de la enfermedad, ya sea por inmunosupresión o por resistencia a la terapia antirretroviral.
Regresando a nuestro caso, me queda por analizar las lesiones que presenta a nivel de la mucosa del paladar. Si bien puede haber otras posibilidades diagnósticas, considero el sarcoma de Kaposi como el diagnóstico más probable debido a la similitud entre las lesiones que produce este tumor a nivel de boca y las de nuestro paciente. El sarcoma de Kaposi (SK) epidémico es la malignidad más común asociada al VIH. Está significativamente asociado con pacientes hombres homosexuales con severo deterioro inmunológico. Actualmente, con el advenimiento de la era TARGA se ha vuelto más infrecuente. Su presentación oral/perioral comprende 1 / 3 o más de los pacientes con SK mucocutáneo y es en un 15% la forma de presentación. Se puede presentar como mácula, pápula o tumor de color rojo, azul o púrpura; con o sin ulceración; como lesión única o múltiple de pocos milímetros a varios centímetros. Se ubica más frecuentemente en el paladar, las encías y el dorso de la lengua. Su aparición en boca ocurre en un 4 a 8% de pacientes varones con SIDA y se han reportado lesiones gingivales hasta en un 23% de casos. El diagnóstico definitivo siempre debe ser realizado mediante una biopsia de la lesión.
Además de las lesiones el piel y mucosas, y aunque es relativamente poco común como manifestación inicial, se ha observado SK en casi todos los sitios viscerales. Los más frecuentes son el tracto gastrointestinal y el sistema respiratorio. A nivel g astrointestinal pueden ser asintomáticos o causar la pérdida de peso, dolor abdominal, náuseas y vómitos, hemorragia digestiva, mala absorción, obstrucción intestinal y/o diarrea. Las lesiones son fácilmente reconocibles por endoscopia como nódulos hemorrágicos que pueden aparecer en cualquier parte del tracto gastrointestinal (más frecuente en duodeno).
Considero que nuestro paciente presenta un sarcoma de Kaposi a nivel de boca y no descarto la posibilidad de una afectación diseminada de dicho tumor.
Si bien estamos todavía a la espera de resultados de cultivos, anatomía patológica y otros estudios, teniendo en cuenta la evolución desfavorable de nuestro paciente, juzgo pertinente el inicio de medidas destinadas al tratamiento de las patologías fuertemente probables aunque no confirmadas, con el fin de intentar modificar de ser posible, el curso fatal de dichas patologías.
Considero que teniendo clínica, laboratorio (incluyendo marcadores tumorales) e imágenes compatibles con un colangiocarcinoma, mientras se espera el resultado de anatomía patológica del cepillado de vía biliar, además del drenaje biliar externo e interno ya realizado, se deberá analizar la posibilidad de resección quirúrgica teniendo en cuenta que pocas veces se trata de tumores resecables. De no resultar pasible de tratamiento quirúrgico, evaluar la posibilidad de cirugía paliativa si correspondiere y según lo considere el servicio de cirugía general.
Por su parte, el diagnóstico de colangiopatía asociada a SIDA es muy posible presentando como ya vimos cuadro clínico, analítica e imágenes compatibles. Por tanto, considero necesario mientras se esperan los resultados de la búsqueda del agente causal, iniciar tratamiento en 2 frentes: el tratamiento de la enfermedad de base con antirretrovirales; y el tratamiento sintomático mediante la administración de ácido ursodesoxicólico (UDCA), que si bien no modifica el curso de la enfermedad ni mejora la mortalidad, ha demostrado mejorar los síntomas. En otros casos, además del drenaje biliar pueden implementarse la colocación de stents en la vía biliar y dilatación de focos estenóticos o la esfinterotomía que no estarían indicados en nuestro paciente. En cuanto al tratamiento de la infección oportunista, si bien no ha demostrado que ocasione una mejoría sintomática ni cambios en la morfología de la vía biliar, considero que debería iniciarse en forma empírica con nitazoxanida, en acuerdo con servicio de infectología y dado el cuadro de gravedad que presenta el paciente.
En cuanto a las lesiones en cavidad bucal, no creo pertinente iniciar tratamiento quimioterápico si no se piensa en enfermedad de Kaposi diseminada ya que dichas lesiones no ponen en riesgo la vida del paciente, sin embargo, de confirmarse el diagnóstico de SK, deberá realizarse el tratamiento adecuado según lo indique el servicio de oncología.
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