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Presentación del caso clínico:

Varón de 61 años con hipoglicemia severa. a cargo de

Dra. Paola Bandeo

La discusión de este seminario corresponde al 17 de Mayo de 2018 a cargo de

Dr. Ramiro Jurado

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión  del caso clínico. Presentación |

Como objetivos de la presente discusión, me planteo:

  • Establecer definición y manifestaciones clínicas de hipoglicemias.
  • Discutir principales diagnósticos diferenciales de hipoglicemia y el enfoque de los mismos.
  • Plantear el abordaje de insulinoma y patologías asociadas.
  • Consideraciones finales. 

La hipoglucemia se puede definir como un síndrome plurietiológico que se expresa clínicamente por
manifestaciones relacionadas con el descenso en la concentración de la glucosa plasmática. Dichas manifestaciones se corresponden con disfunción variable del SNC (por la neuroglucopenia) y con la activación hormonal contrarreguladora.

Ambos mecanismos se expresan a través de diferentes signos y síntomas, permitiendo entonces, dividir a estos últimos en dos grandes grupos según su causa, es decir, autonómicos (por mecanismo de activación neurogénica y colinérgica) y por déficit de glucosa en SNC (neuroglucopenicos):

Signos y síntomas autonómicos (neurogénicos y colinérgicos): Taquicardia, palpitaciones, ansiedad, temblor, sudoración y sensación de hambre.

Signos y síntomas neuroglucopénicos: Cefalea, fatiga, trastornos conductuales, cambios de la personalidad, visión borrosa, diplopía, incoordinación, alucinaciones, amnesia, convulsiones y pérdida de la conciencia.

Podemos afirmar entonces, que el diagnóstico clínico de la hipoglucemia se basa en la correcta valoración de los signos y síntomas autonómicos y neuroglucopénicos, demostración de hipoglucemia y desaparición de las manifestaciones clínicas al normalizarse la glicemia tras la administración de la glucosa. Dicha asociación, corresponde a la Tríada de Whipple.

Diferentes situaciones clínicas pueden hacernos pensar que podríamos llegar a estar ante la presencia de una hipoglucemia, aunque no fuera ésta la causa; son múltiples aquellas condiciones que se pueden confundir con episodios de hipoglucemias y deberemos tenerlas presentes, ya que además, el razonamiento puede ser inverso, es decir, podremos llegar a encontrarnos ante la presencia de hipoglucemias y tener una presunción clínica desacertada. Es por ello, que situaciones como intoxicación alcohólica, farmacológica, déficit neurológicos por isquemia o hipoxia, crisis epiléptica, hiponatremia, síndromes confusionales, etcétera, deben al menos ser consideradas como diagnósticos diferenciales, dado la presentación similar con la que pueden manifestarse dichos cuadros.

Si bien las hipoglucemias pueden manifestarse con convulsiones/crisis comiciales, es fundamental, ante el caso que nos precede, diferenciar dicha presentación con las crisis epilépticas, donde estas últimas son resultado clínico de una descarga brusca, anormal por su intensidad e hipersincronía, de un agregado neuronal del cerebro; las disfunciones paroxísticas cerebrales cuya base no sea una descarga neuronal hipersíncrona sino de otro tipo (depresión funcional isquémica/anoxica, hipoglucemia) no deben ser consideradas crisis epilépticas.

Éste último concepto es importante considerarlo, ya que ante la presentación de episodios de hipoglucemia como crisis comiciales, el abordaje deberá ser corregir la causa desencadenante y no un tratamiento antiepiléptico.

Los mecanismos causales de hipoglucemia pueden ser diversos y muchas veces han sido objetos de numerosos debates y estudios. Son dos los mecanismos principales, que nos permiten clasificarlos en dos grandes grupos: en hipoglicemia de ayuno o post absortiva: aparición del cuadro clínico varias horas después de la última ingesta, por lo general tras el ayuno nocturno; en hipoglicemia reactiva o postprandial: desarrollo de la sintomatología entre minutos y pocas horas después del consumo de alimentos.

La hipoglucemia postabsortiva ocurre horas después de una comida, y la hipoglucemia reactiva se produce en relación a la ingestión de una comida o una carga de glucosa. La hipoglucemia en el ayuno es una importante manifestación de un problema de salud que requiere de diagnóstico e intervención terapéutica.

El tema de la hipoglucemia reactiva es más controvertido. En la práctica, se cree que muchos pacientes tienen hipoglucemia reactiva, pero no muchos tienen una baja de glucosa plasmática en el momento de los síntomas.
Además, la caída en los niveles de glucosa postprandial por sí sola no es suficiente para definir una hipoglucemia reactiva patológica. De hecho, se estima que entre el 10% y el 30% de individuos normales en la prueba de tolerancia oral a la glucosa tienen niveles de glucosa en plasma menores de 50 mg / dL al final de la prueba sin desarrollar síntomas. Por regla general, cualquier paciente que ha tenido un efecto adverso grave (por ejemplo, pérdida de la conciencia, lesión traumática o accidente) se atribuye a hipoglucemia postprandial que requiere ser estudiada en profundidad. Una de las causas menos controvertidas de hipoglucemia reactiva es la denominada hipoglucemia alimentaria y se observa más comúnmente en pacientes postgastrectomizados. En la fisiopatologíade esta enfermedad se presume la participación de una interrupción controlada del vaciado gástrico, lo que se traduce en una disminución del tiempo de tránsito de los alimentos desde el estómago al intestino delgado, provocando una rápida elevación en la glucosa plasmática, lo que provoca una rápida y exagerada respuesta insulínica. Esta respuesta anormal de la insulina puede causar una caída precipitada de la glucemia con los consiguientes síntomas adrenérgicos y neuroglucopénicos. La hipoglucemia alimenticia es más frecuentemente observada 2 horas después de una comida y se ha descrito como un componente del síndrome de dumping (rebote). Existe un debate en curso sobre la base causal de la hipoglucemia reactiva después de las cirugías para tratamiento de la obesidad mórbida.

Hipoglicemia de ayuno:
Tratamiento de diabetes (DBT).
Insulinoma.
Tumores extrapancreáticos.
Deficiencias hormonales.
Insuficiencias orgánicas.
Defectos enzimáticos.
Hipoglucemia autoinmune (mayor presentación como reactiva).
Sepsis.
Déficit de sustrato.

Hipoglicemia postprandial o reactiva:
Hiperinsulinismo alimentario.
Hipoglicemia reactiva idiopática.
Hipoglicemia facticia.
Hiperplasia insular pancreática no insulinomatosa del adulto.
Alcohol.
Fármacos y otras sustancias.

En el caso de nuestro paciente, el mismo presenta episodios de hipoglucemias en ayuno, que respeta la tríada de Wipple, medicado por cuadro de crisis comiciales y aparición de síntomas neuroglucopénicos a repetición. Es decir, estamos ante un individuo con hipoglucemias a repetición con manifestaciones neurológicas, asociado a aparición del cuadro ante el ayuno, sin consumo de hipoglucemiantes orales, sin presencia de falla orgánica ni compromiso generalizado durante la internación, ni impresión de sepsis. Es por ello, que las causas postprandiales, farmacólogicas, o por insuficiencia orgánica (renal, hepática, suprarrenal), no fueron consideradas, lo que redujo los diagnósticos diferenciales a posibles causas, entre las que encontramos como más frecuente, el insulinoma, o hipoglucemia por anticuerpos antiinsulina o algún tumor extrapancreático.

En la presencia de anticuerpos antiinsulina (sindrome de Hirata) la hipoglicemia es generalmente reactiva y ocurre varias horas después de una comida o carga de glucosa, más que en estado de ayuno, pudiendo presentar hiperglicemia inmediatamente después de una carga de glucosa. Durante la hipoglicemia, las concentraciones de insulina, proinsulina y péptido C exceden considerablemente las observadas en pacientes con insulinoma y dichas mediciones están interferidas por los autoanticuerpos, los cuales tienen un porcentaje de unión a insulina humana
mayor a 50% y pueden ser policlonales o monoclonales de clase IgG. El mecanismo de hiperglucemia transitoria e hipoglucemia tardía se explicaría por la teoría del efecto “buffer” de los altos niveles de anticuerpos en la biodisponibilidad de insulina en los tejidos blancos. Esto da cuenta de la falta de respuesta en reducción de la glucemia después de la estimulación aguda de secreción de insulina, con intolerancia a la glucosa o diabetes franca, seguida de una prolongación de la vida media de la insulina la cual, al ser liberada desde el pool de anticuerpos circulantes independiente de los cambios en la glucosa plasmática, puede resultar en hipoglucemia tardía después de la ingesta de carbohidratos, pero menos probablemente después de ayuno prolongado. Tiene una baja incidencia en países de latinoamérica, siendo más frecuente en la población asiática. Los dosajes posteriores de insulina en valores elevados pero no en sobremanera como lo haría ante la presencia del síndrome de Hirata, nos llevaría a tenerlo más alejado de nuestras posibilidades.

La hipoglucemia en los tumores extrapancreáticos (HTEP) es de ayunas y se caracteriza por los siguientes datos metabólicos: bloqueo de la producción hepática de glucosa debido a la inhibición de la glucogenólisis ygluconeogénesis, bloqueo de la lipólisis en el tejido adiposo, lo que conlleva niveles séricos bajos de ácidos grasos libres y aumento del consumo periférico de glucosa debido tanto a un aumento del consumo de glucosa por el tumor como a un incremento de la captación periférica de glucosa por el músculo esquelético. Aunque estos mecanismos son típicos de la acción de la insulina, los niveles plasmáticos de insulina en estos pacientes son bajos e incluso indetectables, siendo probablemente responsables de estos efectos los niveles elevados de factor
de crecimiento insulinico tipo 2 (IGF II) y un aumento de su biodisponibilidad por una alterada distribución de la IGF II entre sus proteínas transportadoras. Al igual que el anterior, descarto esta etiología como posible diagnóstico de nuestro paciente.

Por otro lado, el insulinoma es el tumor a descartar ante la presencia de la tríada de Whipple, sin evidencia de causas más frecuentes.

Es un tumor neuroendocrino con una incidencia de 1 a 2 por millón de habitantes/año, pudiendo llegar a ser hasta 4 por millón según otras bibliografías, puede estar asociado a MEN tipo 1 o como tumor metastásico de insulinoma maligno. Es el tumor endocrino pancreático más frecuente, predominando en mujeres, a una edad entre los 30 y 60 años.

Si bien un 20% de los pacientes con MEN tipo 1 pueden presentar insulinoma, solo el 10% de los pacientes con insulinoma pueden estar asociados con dicha condición.

La prueba de elección ante la sospecha de insulinoma es el Test de ayuno de 72 hs, que consiste en dejar al paciente en ayuno y hacer dosaje de glucemia, insulina, péptido C, pudiendo dosarse también pro insulina. Por otro lado, es importante también la relación de insulina/glucosa, que estará aumentado cuando dicha relación es mayor a >0,4 (o 0,3), lo cual estaba presente en nuestro paciente.

La detección de niveles elevados de proinsulina, insulinemia, péptido C, relación insulina/glucosa >0,4, confieren evidencia de secreción no regulada por la célula beta, descartando, por otro lado, administración exógena de insulina.

Una vez confirmado el diagnóstico bioquímico de hiperinsulinismo, se debe intentar localizar el insulinoma.

Esto, suele ser en ocasiones difícil, dado que el insulinoma puede ser pequeño, oculto o multifocal en el contexto de un MEN1 o metastásico en caso de insulinoma maligno.

Actualmente son múltiples los estudio por imágenes que pueden brindarnos información acerca de la localización del insulinoma, ganando algunos mayor sensibilidad con el perfeccionamiento de las técnicas (TAC y RMI) y cayendo otros en desuso (ecografía y centellograma).

Ecografía abdominal: Suele ser el estudio de cribaje inicial por su amplia disponibilidad, bajo costo, al ser inocua, sin contraindicaciones. Por otro lado, es un estudio limitado a varios factores, como la anatomía del paciente, la posibilidad de interposición de gas intestinal que impida la visualización del páncreas, y la falta de obtener una imagen objetivable que permita comparar o mostrar a otros operadores. Es un estudio limitado para aquellas lesiones menores a 3 cm.

Tomografía Computada: Tradicionalmente la tomografía fue un estudio desplazado a la hora de valoración pancreática, con una sensibilidad menor al 40%. Hoy en día, con la presencia de la tomografía helicoidal, técnicas de infusión de contraste en 2 fases, con protocolos especializados, puede llegar a tener una sensibilidad del 90%. Como limitación, al requerir la inyección de contraste, puede estar limitado en aquellos pacientes con alergia o condiciones que impidan su uso, sumado además a la radiación a la que se expone.

Resonancia magnética: La RMI con Gadolinio y secuencia GRE y T1 con saturación grasa, tiene una
mayor sensibilidad que TAC helicoidal monofásica, y similar en la bifásica. Ésta tiene la ventaja de no contar con la exposición a la radiación, pero requiriendo equipos de alto campo además de la duración más prolongada. Por otro lado, también está limitado a posibles alergias al contraste (en este caso, gadolinio).

Ecografía endoscópica: un estudio con baja disponibilidad, requerimiento de personal entrenado. Tiene la ventaja de la posibilidad de tomar muestras por punción aspiración, con posterior estudio citológico. Tiene alta precisión en lesiones <3 cm (93%).

Tomografía por emisión de positrones: Método sensible, y útil al combinar con TAC para lesiones menores a 2 cm.

Angiografía: Con el test de estimulación selectiva con calcio llega a una sensibilidad reportada entre el 85 y 100%, y una especificidad cercana al 90%. Permite precisión pre cirugía, y es un estudio
complementario a los test no invasivos.

Centellograma: Gammagrafía con octreotide. Estudio en desuso por la baja sensibilidad (30-40%) en
comparación de otros.

Por otro lado, mayor sensibilidad se puede obtener en el momento de la cirugía a través de la palpación de páncreas, sumando precisión con el uso de la ecografía intraoperatoria; hoy en día, de uso habitual en el acto quirúrgico.

El tratamiento del insulinoma es quirúrgico, se basa en la resección del mismo a través de la escisión del mismo.

Hay condiciones en las que el abordaje deberá ser mayor, requiriendo pancreatectomía parcial o hasta una duodenopancreatectomía.

En aquellas situaciones que el abordaje quirúrgico no es posible, por condiciones del paciente que no permiten el ingreso a quirófano, presencia de lesiones irresecables o insulinoma maligno metastásico, es indicación el tratamiento médico, siendo diferentes las familias de drogas que se han usado, con diferente resultados entre las mismas.

La más utilizada es el diazoxido (de la familia de las tiazidas) a dosis de 150 a 450 mg: inhibe la liberación de insulina por las células B, y tiene efecto hiperglicemico extrapancreatico, asociado a la inhibición de la fosfodiesterasa con realce de glucogenólisis.

Se pueden usar analogos de la somatostatina de larga acción (el octreotide baja significativamente los niveles de insulina en el 50-60%), bloqueadores de canales de calcio (verapamilo o diltiazem, con resultados variables), y hasta la fenitoína (que in vitro, ha demostrado que inhibe la liberación de la insulina; se ha usado en el control de la hipoglicemia refractaria en algunos casos).

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1)

Es una enfermedad genética autosómica dominante, causada por el gen MEN1 que codifica una proteína supresora, que al estar ausente facilita el desarrollo de neoplasias en glándulas endocrinas.

Se caracteriza por la presencia de hiperparatiroidismo -95%-, asociado a tumores de otras glándulas endocrinas (frecuentemente páncreas e hipófisis).

Se debe indicar un test genético:

Ante la presencia de 2 o más tumores típicos.

Manifestación en menores de 30 años con 1 o más tumores típico.

Gastrinoma.

Tumores paratiroideos múltiples.

Criterios diagnostico: sin predisposición familiar: 2 o 3 (hiperparatiroidismo, páncreas, hipófisis); con familia con MEN1 conocidos: 1 tumor.

Consideraciones finales:

Avance tecnológico en el terreno de diagnostico por imágenes

Como se ha comentado, el avance en métodos de imágenes no invasivos, con mayor sensibilidad y definición, lleva a que actualmente se pueda tener diagnostico de enfermedades que en un pasado tenían un difícil abordaje, pudiendo definir incluso diferentes estrategias terapéuticas.

Por otro lado, ante una fuerte presunción diagnóstica, resultó más accesible la realización de una imagen antes de la confirmación analítica, pudiendo tener prácticamente un diagnostico a las primeras 24 hs. Podrá ser discutida la realización del estudio sin dicha confirmación, pero sin dudas, aún sorteando los algoritmos diagnósticos, ante la rápida disponibilidad del mismo, puso diagnóstico al padecimiento de más de un año de nuestro paciente.

Presencia de enfermedades poco frecuentes en centros de alta densidad demográfica

A la hora de abordar una problemática, es lógico pensar primero en las causas más frecuentes, pero debemos tener presente aquellas que no lo son tanto, sobre todo en centros donde hay una gran población, como es el caso de Rosario, que tiene una población de 1 millón de habitantes, que sumado al área de influencia metropolitana, alcanza los dos millones.

Necesidad del manejo interdisciplinario.

En este caso se refleja el manejo integral de los pacientes, donde desde el ingreso al servicio de clínica, tras una correcta comunicación con el equipo de diagnóstico por imágenes, y luego con laboratorio y enfermería, se pudo poner en plan de estudio para un adecuado diagnostico para poder realizar el test de 72 hs, programando juntocon el servicio de cirugía, una eventual solución quirúrgica.

Importancia del médico clínico para el abordaje integral de los pacientes.

Por otro lado, el hecho de que este paciente haya estado sufriendo más de un año episodios de hipoglicemia, sin haber tenido un abordaje integral de su enfermedad, nos hace pensar en la importancia del médico clínico, tanto para la pesquisa como para el eventual tratamiento.

Ante la identificación de un problema, el correcto recabado de datos, el planteo de una hipótesis que nos lleve a la realización de estudios complementarios que nos permitan sostener o refutar la misma, para plantear posteriormente un nuevo abordaje, se pudo llegar a un diagnóstico y una posterior estrategia para resolver el problema de ingreso; éste razonamiento, no es otra cosa que el método clínico, que no puede ser reemplazado por ninguna tecnología.

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Imágenes del caso

 

 

 

 

 

 

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