Discusión del caso clínico. | Presentación | Evolución |

Como objetivos de esta discusión me propongo responder a los siguientes interrogantes:

• ¿Es el cuadro un efecto secundario farmacológico o presenta otra afección?

• ¿Es necesaria la realización de una biopsia de médula ósea?

• ¿Qué tratamiento debería recibir el paciente?

Como podemos observar las etiologías son variadas y deben sospecharse de acuerdo a los antecedentes de cada paciente. En el caso a discutir al tratarse de un paciente inmunosuprimido, que ha recibido medicación que puede resultar mielotóxica y que presenta una afección (pénfigo) que puede estar relacionada a enfermedades oncológicas, me centraré en las causas farmacológicas, en el pénfigo paraneoplásico y en los agentes infecciosos como probables responsables de la pancitopenia.

El pénfigo es una enfermedad grave de carácter autoinmune, organoespecífica, con manifestaciones cutáneo-mucosas cuya lesión elemental es una ampolla intraepitelial originada por la acantólisis. Esta enfermedad es poco frecuente, de curso agresivo y evolución crónica con brotes impredecibles de actividad.

La prevalencia es de 0,5 a 3,2 casos por 100.000 habitantes y la incidencia anual es de 0,1 a 0,5 casos por cada 100.000 habitantes.

Afecta generalmente a personas que se encuentran entre la cuarta y quinta décadas de vida. No presenta predilección racial o de género, pareciendo afectar a ambos sexos por igual. Su etiología está en relación a factores genéticos y étnicos.  Se ha relacionado también a factores ambientales y alimenticios así como a fármacos y otras enfermedades como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y anemia perniciosa.

Las ampollas intraepiteliales ocurren por rotura de los desmosomas, creándose una cavidad a nivel del estrato espinoso. Este carácter anatomopatológico es importante para el diagnostico diferencial, ya que estas ampollas son de un carácter más grave.

Se divide en tres grandes grupos:

El pénfigo paraneoplásico es poco frecuente, pero presenta una gran frecuencia e intensidad de manifestaciones en la cavidad oral. Fue descripto inicialmente por Anhalt en 1990. Se define como una enfermedad autoinmune causada por una alteración linfoproliferativa subyacente, con criterios diagnósticos clínicos, histológicos, e inmunológicos que lo definen y diferencian de los otros tipos. Aproximadamente dos tercios de los casos ocurren en pacientes con historia y diagnóstico de neoplasia. En el tercio restante la lesión neoplásica se detecta después de la enfermedad mucocutánea. Se asocia con mayor frecuencia a neoplasias hematológicas (84% de los casos) sobre todo linfomas no-Hodgkin (42%), leucemias linfocitarias crónicas (29%), enfermedad de Castleman (10%) y otras.

Clínicamente se caracterizan por una severa afectación oral que consiste en una estomatitis y lesiones polimorfas cutáneas que afectan preferentemente al tronco, extremidades, palmas y plantas en un paciente con una neoplasia oculta o confirmada. Existe una participación de la mucosa oral importante en forma de mucositis dolorosa y persistente en todos los casos descriptos y es el primer signo de la enfermedad en el 45% de los pacientes. En algunos pacientes solo existe afectación de la orofaringe sin llegar manifestarse en la piel. La estomatitis se manifiesta con erosiones y ulceraciones difusas severas, persistentes, muy dolorosas, y extremadamente resistentes al tratamiento y con un importante componente necrótico. Pueden afectar cualquier localización de la cavidad oral, sobre todo los bordes laterales de la lengua.

Las características histopatológicas de esta patología son variables: reflejan el polimorfismo de sus manifestaciones clínicas, con acantólisis intraepitelial suprabasilar, necrosis de queratinocitos y degeneración vacuolar entre las más frecuentes. En la inmunofluorescencia directa se detectan depósitos intercelulares de inmunoglobulina G y C y depósito del complemento en la zona de la membrana basal. Los estudios de inmunoprecipitación reconocen la presencia de antígenos específicos de los desmosomas y hemidesmosomas: desmoplakina I, envoplakin y desmoplakin II, periplakin y la desmogleína 1 y 3.

Es frecuente observar falsos negativos en los resultados de inmunofluorescencia, de aquí la necesidad de repetir las biopsias.

Los criterios diagnósticos para pénfigo paraneplásico son los siguientes:

CRITERIOS MAYORES

• Severa afección oral y cutánea polimorfa

• Neoplasia

• Anticuerpos determinados por inmunoprecipitación

CRITERIOS MENORES

• Patrón histológico de acantólisis

• Inmunofluorescencia directa con depósitos de IgG marcando espacios intercelulares y la zona de la membrana basal

• Anticuerpos séricos detectados por inmunofluorescencia indirecta

Este es un trabajo que se realizó en la  facultad de medicina de la Universidad de Buenos Aires, donde se analizó la relación entre las mutaciones genéticas que codifican la tiopurina metiltranferasa y la aparición de efecto adversos: la muestra final fue de 18 pacientes, dentro de los cuales 9 presentaban alteraciones genotípicas. 2 pacientes presentaron efectos adversos leves, siendo homocigotas normales pero que se encontraban atravesando una intercurrencia infecciosa o bien recibiendo algún fármaco que interfería en el metabolismo de la azatioprina. Un paciente presento aplasia medular presentando genotipo homocigoto mutado. Cabe destacar que los pacientes con genes mutados recibieron menor dosis a la correspondiente por peso corporal en todos los casos.

Actualmente no hay acuerdo con respecto a la realización de estudio genético en los pacientes que requieren realizar tratamiento con azatioprina previo a su inicio. Hay autores que refieren que los efectos adversos graves son raros y que el estudio genotípico es costoso. En contrapartida otros autores sostienen que el tratamiento de la aplasia medular es más elevado que el de la realización del estudio genético. En nuestro medio no hay estudios que comparen costos.

Considero que la azatioprina podría ser la desencadenante de la pancitopenia y que la misma lo haya predispuesto a contraer alguna infección, o que esta última, en consonancia con un fármaco mielotóxico, lo haya llevado a presentar pancitopenia febril.

Como otras entidades responsables del cuadro tanto de pancitopenia así como del síndrome febril propongo a la histoplasmosis diseminada, tuberculosis y a las infecciones virales (virus Epstein Barr, parvovirus y citomegalovirus). Los cuadros de sepsis pueden producir pancitopenia, pudiendo ser en este caso un diagnóstico probable dado a que presenta actualmente mejoría tanto clínica como analítica habiendo mediado tratamiento antibiótico de amplio espectro.

Con respecto al virus herpes simple, como sabemos el paciente presenta un hisopado de una lesión bucofaríngea positiva para dicho germen. Los pacientes con inmunosupresión corren mayor riesgo de presentar infecciones graves por este virus, pudiendo diseminarse hacia órganos como  glándulas suprarrenales, hígado y medula ósea, donde por lo general se manifiesta con anemia hemolítica y trombocitopenia. El tratamiento antiviral para el virus herpes simple o la infección por el virus de la varicela-zoster en pacientes neutropénicos sólo se indica si hay  clínica o pruebas de laboratorio de enfermedad viral activa (C-III).

El citomegalovirus pertenece a la familia herpes viridae, en personas inmunocompetentes la infección no suele tener trascendencia clínica, pero si en inmunocomprometidos. Es un virus de amplia distribución mundial, siendo el 50 al 100% de los adultos seropositivos. Se encuentra presente en la sangre, orina, saliva, leche materna. Cualquier situación de inmunodepresión, especialmente la celular, representa cierto riesgo de infección sintomática. El citomegalovirus es un oportunista por excelencia. Clínicamente se manifiesta como síndrome vírico y en las diversas formas invasoras de cada órgano. El síndrome vírico se define como la presencia de las siguientes: fiebre, malestar general, leucopenia, linfocitos atípicos, trombocitopenia y elevación de las transaminasas superior a dos veces el valor normal. Sin tratamiento la fiebre se autolimita a las 4 semanas, o bien progresa a la forma invasora: hepatitis, esofagitis, retinitis, gastroenteritis, colitis y neumonía. El diagnóstico es un desafío,  dada la alta frecuencia del virus latente y de lo común de la replicación viral en infecciones latentes en individuos inmunodeprimidos. La infección primaria se sigue de un aumento de inmunoglobulinas G y M. La respuesta inmunológica en la reactivación o reinfección es menos predecible: en los huéspedes inmunodeprimidos hay un aumento de inmunoglobulina G, que en ocasiones se acompaña de aumentos de inmunoglobulina M. El tratamiento se basa en ganciclovir endovenoso en dosis de 5 mg/kg cada 12 horas

El virus Epstein Barr también pertenece a la familia herpes viridae, las manifestaciones clínicas son variadas y van desde la mononucleosis infecciosa hasta tumores.  Se han descripto complicaciones hematológicas en relación a este virus que incluyen: anemia hemolítica, aplasia medular y síndrome hemofagocítico. Se puede solicitar dosaje de inmunoglobulina G y M. El tratamiento es sintomático y preventivo de complicaciones. No considero que el paciente presente una infección por virus Epstein Barr dado a que no presentó clínica compatible con mononucleosis infecciosa y que lo más frecuente es que a nivel hematológico se de anemia hemolítica y trombocitopenia por hiperesplenismo.

El único parvovirus patógeno humano es el B19, puede afectar también a adultos, habiéndose descripto casos de crisis aplásica transitoria, con predominio de anemia. Los pacientes con dicha infección presentan viremia al momento de la presentación, por lo cual es de fácil diagnostico al que se puede arribar mediante PCR. El tratamiento es de sostén con transfusiones de sangre de acuerdo a los valores en el hemograma. En caso de persistencia del cuadro se puede administrar inmunoglobulina G.

Con respecto a las micobacterias, la tuberculosis es endémica en nuestra zona y el paciente presenta una dudosa noción de foco para la misma. El termino tuberculosis miliar críptica describe un grupo de pacientes adultos en los cuales el diagnóstico es dificultoso debido a radiografías de tórax normales, en contexto de enfermedades sistémicas o alteraciones de la inmunidad. Los focos responsables de la tuberculosis generalizada a menudo son silenciosos para la clínica: genitourinarios, cutáneos y medula ósea. Algunos pacientes con tuberculosis generalizada tardía presentan anemia, leucopenia y trombocitopenia graves. Se debe sospechar tuberculosis diseminada cuando la pacintopenia se presenta con síndrome febril sin foco claro y pérdida de peso en pacientes con foco positivo para dicha entidad. Dado a la resolución de su pancitopenia sin mediar tratamiento para dicha entidad no considero que sea la responsable del cuadro que presenta actualmente el paciente, de todos modos, considero de suma importancia investigar con detalle la noción de foco para tuberculosis, dado que al tratarse de un paciente inmunosuprimido debería realizar tratamiento profiláctico.

La histoplasmosis clásica es una micosis sistémica endémica producida por el hongo dimorfo Histoplasma capsulatum. La fuente de infección es la tierra, penetra habitualmente por vía inhalatoria y produce infecciones respiratorias asintomáticas o leves. Las formas clínicas graves se vinculan a infecciones masivas o déficit de los mecanismos locales o generales de la inmunidad.

En la histoplasmosis diseminada, la infección se propaga desde los pulmones a otros órganos vía hemática. Esta variedad clínica se presenta cada vez con más frecuencia, sobre todo en pacientes con alteraciones inmunológicas graves; linfomas, etilismo crónico, desnutrición severa e inmunosuprimidos. Los signos y síntomas frecuentemente observados son adelgazamiento progresivo, fiebre, astenia, anorexia, diarrea o vómitos, hepatitis, hepatoesplenomegalia, adenomegalias, anemia o pancitopenia. Las manifestaciones respiratorias son también habituales; consisten en tos con expectoración mucopurulenta, disnea, y en la radiografía de tórax suelen observarse infiltrados del intersticio pulmonar, bilaterales y micronodulillares. El cultivo es fundamental para el diagnóstico ya que permite obtener el aislamiento y la tipificación del hongo (en un 85% de los casos de histoplasmosis diseminada) pero el tiempo de incubación es de 3 a 6 semanas; las muestras pueden ser de tejido pulmonar (o de secreciones respiratorias), linfático, cutáneo, médula ósea y sangre periférica.

Existen dos pruebas rápidas que facilitan el diagnóstico precoz de las formas diseminadas de histoplasmosis. Uno es la determinación del antígeno en orina o suero del paciente. En la orina la sensibilidad alcanza al 82% mientras que en suero llega al 60%. Este método diagnóstico también sirve para evaluar la efectividad del tratamiento, ya que este antígeno disminuye cuando la respuesta es favorable y aumenta ante una recaída. El segundo método es la observación del hongo gracias a coloraciones realizadas en extendidos de sangre periférica o en una escarificación de la lesión cutánea. Esta forma es sencilla, económica y rápida. La tinción con methenamina plata o Giemsa pone de manifiesto las levaduras, generalmente intracelulares.

En el examen histopatológico se observa inflamación granulomatosa constituida por células epitelioides, células gigantes tipo Langhans y denso infiltrado inflamatorio mononuclear histiocitario-linfocitario; con tinciones de ácido periódico de Schiff (PAS) o Grocott se puede observar al microorganismo en el interior de las células mononucleares.

La histoplasmosis diseminada tiene una mortalidad que llega al 80% sin tratamiento y que disminuye a un 25 % al ser tratada. Entre los antifúngicos, el de elección es la anfotericina B y como segunda opción el itraconazol. En el caso de la anfotericina B convencional, la dosis es de 0.7-1 mg/kg/día por vía endovenosa, hasta alcanzar una dosis total para completar el tratamiento de 35 mg/kg en 2 a 4 meses. La forma liposomal se utiliza a 3-5 mg/kg/día, también por vía endovenosa, hasta alcanzar una dosis total de 100-120 mg/kg.

Por los mismos motivos que la tuberculosis, considero que la pancitopenia en este paciente no se debe a esta infección oportunista.

Otro tema que me parece importante comentar es la neutropenia febril: la fiebre puede ser un indicador importante y, a menudo, es el único signo o síntoma de infección. La prevención y el manejo adecuado de la neutropenia febril son importantes porque la tasa de complicaciones mayores es aproximadamente del 25% al ​​30% y la tasa de mortalidad varía hasta un 11%.

Se denomina neutropenia prolongada a aquella que se extiende más allá de los 7 días y neutropenia profunda al recuento de neutrófilos <100 cel. /mm3. Por lo cual podemos decir que el paciente presenta neutropenia profunda y prolongada.

El tratamiento empírico inicial en pacientes neutropénicos de alto riesgo es piperacilina tazobactam o cefepime. La vancomicina (u otros agentes activos contra los cocos grampositivos aerobios) no se recomienda como parte estándar del régimen antibiótico inicial para la fiebre y la neutropenia. Estos agentes deben considerarse para indicaciones clínicas específicas, que incluyen sospecha de infección relacionada con el catéter, infección de la piel o tejidos blandos, neumonía o inestabilidad hemodinámica.  Se pueden considerar modificaciones de la terapia empírica inicial para pacientes con riesgo de infección por organismos resistentes a los antibióticos, particularmente si la condición del paciente está inestable o si el paciente tiene resultados positivos en los hemocultivos sospechosos de bacterias resistentes: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Enterococcus resistente a la vancomicina , β-lactamasa de espectro extendido, bacterias gramnegativas productoras y organismos productores de carbapenemase, incluyendo Klebsiella pneumoniae carbapenemase. Los factores de riesgo incluyen una infección o colonización previa con el organismo y el tratamiento en un hospital con altas tasas de endemicidad.

Una vez que el paciente se encuentra afebril por 48 horas y se documenta un foco infeccioso o se obtiene algún aislamiento en cultivos se puede desescalar el esquema. En los pacientes con infecciones clínica o microbiológicamente documentadas, la duración del tratamiento es dictada por el organismo en particular y el lugar de la infección

Se puede considerar después de ello la profilaxis con quinolonas. La mayor parte de los pacientes (85%) que reciben un tratamiento antibiótico empírico por un episodio de neutropenia febril van a responder con defervescencia de la fiebre, en un tiempo promedio de 5 dias. la persistencia de fiebre luego de 5 dias de tratamiento empírico  debe hacer sospechar:

El uso profiláctico de factores estimulantes de colonias mieloide (FEC, también conocidos como factores de crecimiento hematopoyético) deben ser considerados para pacientes en los que el riesgo previsto de la fiebre y neutropenia es mayor o igual al 20% (A-II). El uso de FEC no se recomienda para el tratamiento de la fiebre y neutropenia establecida (B-II).

Por último, dado a las altas probabilidades de que el cuadro que presenta el paciente está relacionado con el tratamiento de su enfermedad de base, considero importante desarrollar las distintas opciones terapéuticas para dicha entidad. El tratamiento del pénfigo en cualquiera de sus formas se basa en corticoides: prednisona 1 mg/kg por día al inicio con posterior descenso de la misma de acuerdo a la respuesta clínica. Como tratamiento adyuvante han demostrado efectividad tres fármacos:

1. Azatioprina: pacientes con niveles normales de tiopurina metiltranferasa 3 mg/kg por día, la misma presenta como ventaja que es más segura para alcanzar control de la enfermedad, tiene más bajo costo. Como efectos adversos se presentan los antes mencionados.

1. Mofetil micofenolato: a dosis de 2 g/día, presenta mejor perfil de seguridad pero el inicio del efecto es más lento, por lo que requiere de dos a tres meses para combatir a los anticuerpos, es más costoso. Presenta como complicación linfopenia, síntomas gastrointestinales y fatiga.

1. Ciclofosfamida: a dosis de 2 a 3 mg/kg/día o en pulsos de 500 mg/día una vez al mes. Este último disminuye su potencial tóxico. Como efectos secundarios se encuentran la mielotoxicidad, cistitis hemorrágica, neoplasias, esterilidad.

Imágenes del caso