Documento sin título

Presentación del caso clínico:

Varón de 52 años con anemia severa y hemólisis.” a cargo de

Dr. Alan Altamirano

La discusión de este seminario corresponde al 25 de Octubre de 2018 a cargo de

Dra. Belén Obaid

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico. Presentación | Evolución |

Como objetivos me propongo

  • Describir el concepto de anemia y su clasificación

  • Clasificación de las anemias hemolíticas

  • Consideraciones sobre anemia por favismo

  • Consideraciones finales

Inicialmente me gustaría definir anemia, la cual es la disminución de la concentración de hemoglobina, <13 gr/dL en el hombre y <12 gr/dL en la mujer.

Para su clasificación me parece interesante tomar como dato guía el recuento reticulocitario, en base a este podemos clasificarla en arregenerativas cuando el valor es < al 3%, es decir cuando el problema está en la médula ósea y en regenerativas cuando el valor es > al 3%, es decir cuando el problema se encuentra en los glóbulos rojos. En el caso de nuestro paciente presenta un recuento reticulocitario del 15%. En este caso el paso a seguir es realizar un frotis de sangre periférica para distinguir una hemólisis (en la cual se observan restos de glóbulos rojos) de un frotis normal (secundario a una hemorragia, es decir que se están perdiendo glóbulos rojos).  En cuanto a la hemólisis, se trata de la destrucción precoz de los hematíes con la consecuente disminución de la vida media de los mismos, que no necesariamente va siempre acompañada de anemia por el aumento de la actividad eritropoyética de la médula ósea; pero, en el caso en el que la destrucción supera la velocidad de regeneración de la médula, ahí hablamos de anemia hemolítica.

A su vez, para clasificar a la anemia hemolítica se pueden tener en cuenta distintos parámetros, según:

  • Localización: Intravascular, en la cual los eritrocitos son destruidos dentro del torrente circulatorio, predomina el aumento de la bilirrubina plasmática y LDH, disminución de la haptoglobina y presencia de hemoglobinuria y hemosiderinuria; y extravascular (más frecuentes) cuando éstos son destruidos en el bazo por los macrófagos, lo que ocurre es una exacerbación del mecanismo normal de eliminación de los eritrocitos, en los cuales predomina el aumento de la bilirrubina total e indirecta, estercorbilinógeno y urobilina en orina.

  • Clínica: Aguda y crónicas

  • Causas: Intracorpusculares, su causa es un defecto dentro del eritrocito que condiciona su destrucción prematura, se trata de anemias hereditarias o congénitas; y extracorpusculares en las cuales la causa es externa al eritrocito, es por lo tanto una acción del medio que lo rodea, se trata de anemias adquiridas. En ambos casos, la primera prueba diagnóstica a realizar es la prueba de coombs directa, que permitirá poner de manifiesto la participación de anticuerpos en el proceso hemolítico pudiendo establecer la etiología de la anemia.

Las extracorpusculares, se pueden a su vez clasificar según el test de coombs directo, en inmunes y de causa no inmune. En el caso de nuestro paciente el mismo fue negativo, por lo cual voy a hacer una breve mención en cuanto a éstas últimas.

Se pueden subdividir en tres grandes grupos:

  • Por efecto tóxico sobre los eritrocitos, secundarias a procesos infecciosos como el paludismo, agentes físicos (calor) o químicos (arsénico, plomo).

  • Hiperesplenismo: por aumento de la actividad del sistema mononuclear fagocítico.

  • Microangiopáticas: se producen por traumatismos del eritrocito, produciéndose una hemólisis intravascular y aparición de hematíes rotos en la circulación (esquistocitos), se ven en el ejercicio intenso, prótesis valvulares y coagulación intravascular diseminada.

En cuanto a las intracorpusculares el problema es la rigidez de los hematíes que ocasiona su atrapamiento en el bazo y su destrucción extravascular. Ésta rigidez es debida a defectos en tres niveles:

  • Membranopatía: Esferocitosis hereditaria (más frecuente) en la cual los glóbulos rojos tienen forma esférica y esto les da la rigidez que condiciona su destrucción precoz, esta se ocasiona por fallo a nivel de una proteína de la membrana. Se presenta clínicamente con anemia, ictericia y esplenomegalia, en el frotis se observan esferocitos. En el caso de nuestro paciente se observan algunos de estos, pero este tipo de anemia predomina principalmente en la infancia por lo cual lo veo alejado como posibilidad diagnóstica.

  • Hemoglobinopatías: el defecto se encuentra en las moléculas de hemoglobinas, puede ser por la sustitución de un aminoácido en una de las cadenas de globina, como es en el caso de la anemia falciforme o depranocitosis en la cual los glóbulos rojos tienen hemoglobina S en lugar de la normal, se presentan principalmente en individuos de raza negra y característicamente presentan hematíes en forma de semiluna; o fallo en la síntesis de globina como en el caso de la Talasemia B en la que existe alteraciópn en la diferenciación de los precursores de los eritrocitos, se presenta casi exclusivamente en el territorio mediterráneo (España, Italia, Grecia) o en sus descendientes y la sintomatología comienza en la infancia; además, excepcionalmente presenta un fenómeno hemolítico.

  • Enzimopatías: Las deficiencias enzimáticas que generan cuadros hemolíticos se encuentran vinculadas a la vía glicolítica (vía de Embden-Meyerhof) que suple los requerimientos energéticos del eritrocito y a la vía de las pentosas (“shunt” hexosa monofosfato) que protege a la célula del daño oxidativo, se da por el déficit de las enzimas glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD), que es la más frecuente y de la piruvato quinasa. A la cuales me referiré más adelante.

Enzimopatias:

Debe sospecharse una deficiencia enzimática en las siguientes situaciones:

– Anemia hemolítica crónica sin morfología específica o con punteado basófilo o presencia de keratocitos (“bite cell”)

– Hemólisis aguda posterior a drogas oxidantes

– Presencia de cuerpos de Heinz en sangre periférica

– Anemias hemolíticas asociadas con otros desórdenes congénitos  

Deficiencia de G6PD

Es la enzimopatía más común, asociada a ictericia neonatal y anemia hemolítica como consecuencia de exposición a distintos agentes oxidantes. La severidad depende de la cantidad y de la variante enzimática y de la naturaleza del agente oxidante. Presenta gran polimorfismo genético, clínico y bioquímico.

La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) interviene en la primera reacción de la ruta de las pentosas, catalizando la conversión de glucosa 6-fosfato (G6P) proveniente de la glucólisis anaerobia en 6-fosfogluconato (6PG) y obteniendo NADPH a partir de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP). Esta vía es la principal fuente de obtención de la forma reducida del NADP en los eritrocitos humanos; en esta, por cada mol de glucosa que se metaboliza, se producen 2 mol de NADPH. En condiciones normales por reacciones entre la hemoglobina y el oxigeno y los agentes externos (drogas, alimentos, infecciones) se generan agentes oxidantes en el glóbulo rojo que, normalmente, no se acumulan porque el glutatión reducido (GSH) lo inactiva generando glutatión por acción de las enzimas glutatión peroxidasa. En condiciones de deficiencia, la exposición a estrés oxidativo desencadena un cuadro de hemólisis aguda.

La deficiencia de (G6PD) eritrocitaria es un desorden hereditario ligado al cromosoma X, los hombres son normales o deficientes, las mujeres pueden ser normales, heterocigotas (portadoras) u homocigotas. Afecta al 3 % de la población mundial.

La deficiencia de esta enzima se considera un error latente, que no se manifiesta a menos que se produzcan determinadas alteraciones en el ambiente, generalmente la ingestión de sustancias o infecciones (ver tablas, fuente: www.g6pd.org) que hacen que se pongan de manifiesto la existencia del defecto enzimático. En el caso de nuestro paciente, consumió días antes de la aparición de los síntomas habas y ciprofloxacina por una probable infección urinaria, ambas con alto riesgo para desarrollar una anemia hemolítica.

Diagnóstico:

  • Anamnesis: antecedentes personales y familiares, fármacos, habas, infecciones.

  • Clínica: malestar general, fiebre, dolor abdominal y/o lumbar, ictericia, disnea.

  • Laboratorio: anemia normocítica normocrómica, reticulocitosis, hiperbilirrubinemia a predominio indirecto, hemoglobinuria y hemosidenuria (IRA secundaria a depósitos tubulares).

  • FSP: cuerpos de Heinz.

  • Certeza: dosaje de G6PD alejado del episodio agudo (la reticulocitosis da falsos negativos).

Tratamiento:

EVITAR LA EXPOSICIÓN A AGENTES OXIDANTES

Transfusión de GR según Hb:

< 7 gr/dL ó

< 9 gr/dL y hemolisis persistente (hemoglobinuria)

Ácido fólico

Esplenectomía en caso de esplenomegalia importante que provoque trastornos mecánicos, hiperesplenismo o anemia severa con alto requerimiento transfuncional.

Favismo

Causa principal de anemia hemolítica por déficit de G6PD, sólo se desarrolla en personas con éste déficit, predomina en el sudeste asiático y sur de europa. Pitágoras (570 a. C. - 469 a. C) matemático griego, fue el primero en afirmar enfáticamente, en el siglo V a. C., que las habas podrían ser peligrosas e incluso letales para los humanos.

El favismo se desarrolla sólo cuando una persona con glóbulos deficientes de G6PD está expuesta a ciertas sustancias contenidas en las habas, dos beta glucósidos: vicina y convicina. En la ingestión de habas, vicina y convicina se hidrolizan por las glucosidasas intestinales liberando divicina e isouramil, éstos compuestos redox son transferidos a través del epitelio intestinal a la sangre donde producen especies reactivas de oxigeno (anión superóxido y peróxido de hidrógeno). En los glóbulos rojos con actividad normal de G6PD, el peróxido de hidrógeno se desintoxica con la glutatión peroxidasa. Como el NADPH escasea en éste déficit, se produce daño oxidativo con la consecuente hemólisis. (Ver figura, fuente Favism and Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency, NEJM).

Consideraciones finales

Como expuse anteriormente, creo que estamos frente al caso de un paciente varón de 52 años que cursó internación por anemia hemolítica secundaria a la ingesta de habas por déficit de G6PD.

En cuanto a si el paciente cursó además con un cuadro infeccioso, creo que no necesariamente, y la explicación radica en que en contexto de anemia hemolítica hay liberación de sustancias proinflamatorias como radicales libres de oxigeno y óxido nítrico que generan un estado proinflamatorio, pudiendo manifestarse con deterioro del sensorio, fiebre e hipotensión, además de causar aumento de los reactantes de fase aguda. Estos eventos son secundarios a efectos vasoconstrictivos, proliferativos, inflamatorios y prooxidantes de la hemoglobina extracelular, hemo y hierro hemo. Cuando la capacidad de los mecanismos de eliminación se ha saturado durante la hemólisis aguda o crónica, los niveles de hemoglobina y hemo aumentan en el plasma y la orina. La hemoglobina plasmática tiene la capacidad de eliminar el óxido nítrico, mientras que el hemo posee múltiples propiedades proinflamatorias y prooxidantes.

La hemólisis causa una deficiencia local y sistémica de óxido nítrico a través de la liberación de hemoglobina en plasma. La hemoglobinina genera una acción extremadamente rápida y resistente a la reversión que produce un nitrato activo (NO3) y metahemoglobina. La velocidad e irreversibilidad de esta reacción es tal que muy poca hemoglobina puede inhibir completamente la disfunción endotelial. La hemoglobina plasmática y su hemo, producto de degradación, también pueden activar directamente las células endoteliales y promover la inflamación y la coagulación.

Considero que este caso deja varias enseñanzas:

  • Es importante la anamnesis diaria

  • No todos los fármacos desencadenan una crisis hemolítica, algunos en dosis terapéuticas correctas pueden utilizarse. Considero que en el caso de nuestro paciente el hecho de haber realizado tratamiento antibiótico previo con ciprofloxacina, a pesar de esta ser de alto riesgo para desarrollar una crisis hemolítica, no necesariamente fue causa desencadenante de la hemólisis, ya que realizó una dosis correcta.

  • La actividad enzimática aumenta con la reticulocitosis, ya que los reticulocitos poseen mayor actividad que los eritrocitos. En crisis aguda, con presencia de reticulocitosis, no es recomendable dosar la enzima G6PD ya que pueden presentarse falsos negativos.

  • Existen muchas fuentes de variación en los niveles de divicina e isouramil que atacarán a los glóbulos rojos. Primero, las glucosidasas en los frijoles, cuando se comen crudas, son las principales responsables de la liberación de divicina e isouramil, pero cuando los frijoles se cocinan, las glucosidasas se inactivan en gran medida. Segundo, el momento de la cosecha de los frijoles afecta el contenido de glucósido; los frijoles más jóvenes tienen niveles más altos que los frijoles más viejos

Bibliografía

  • www.g6pd.org

  • Lucio Luzzatto and Vincenzo Poggi. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. NEJM 378;1 nejm.org January 4, 2018. 2008. Disponible en: https://www.g6pd.org/Files/Luzzatto_2008.pdf

  • Acosta Sánchez Tatiana, Núñez Daniel Pedro, Suárez Luengo Mayelin. Anemia hemolítica por deficiencia de G6PD y estrés oxidativo. Revista Cubana Investigación Biomédica  [Internet]. 2003  Sep [citado  2018  Oct  31];  22( 3 ): 186-191. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-03002003000300007&lng=es.

  • Juan Andrés Clinton Hidalgo. Síndrome de anemia hemolítica (Revisión bibliográfica). Revista médica de costa rica y Centroamérica LXV (583) 85-90; 2008. Disponible en: http://www.binasss.sa.cr/revistas/rmcc/583/art2.pdf

  • Dra. Aixalá, Mónica Dra. Basack, Nora Dra. Deana, Alejandra. Anemias. Sociedad argentina de hematología. 2012. Disponible en: http://sah.org.ar/docs/1-78-SAH_GUIA2012_Anemia.pdf

  • Russell P. Rother, PD Leonard Bell, MD Peter Hillmen, MB, PhD Mark T. Gladwin, MD. The Clinical Sequelae of Intravascular Hemolysis and Extracellular Plasma Hemoglobin A Novel Mechanism of Human Disease. (Reprinted) JAMA, April 6, 2005—Vol 293, No. 13. Disponible en: http://jama.jamanetwork.com/

  • Gilberto Bastidas, Hilda Pérez, Esmeralda Vizzi. Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa: características bioquímicas y moleculares. Prevalencia de la deficiencia. Volumen 15 Nº 1 - Enero-Junio de 2015 138 Universidad de Manizales - Facultad de Ciencias de la Salud. Disponible en: http://www.redalyc.org/pdf/2738/273840435014.pdf


 

 

 

 

 


 

 

Imágenes del caso

 

 

 

 

 

 

©2004 Cínica-UNR.org Publicación digital de la 1ra Cátedra de Clínica Médica y Terapéutica y la Carrera de Posgrado de Especialización en Clínica Médica
Facultad de Ciencias Médicas - Universidad Nacional de Rosario
Todos los derechos reservados
Sitio web desarrollado por Ideas Med | Tabone Juan Pablo