Presentación del caso clínico:

Varón de 49 años con hepatitis de patrón colestásico asociado a diarrea disenteriforme.” a cargo de

Dr. Habib Martin

La discusión de este seminario corresponde al 17 de Noviembre de 2021 a cargo de

Dra. Arnedillo Daiana

Coordina:

Prof. Dr. Sergio Lupo

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico. | Presentación |

Nos encontramos frente a un paciente varón de 49 años, con antecedentes de VIH en estadio SIDA e
infección por virus hepatitis B y C, quien comenzó hace 12 días con dolor abdominal asociado a
náuseas, vómitos, sensación febril, ictericia y coluria. De 6 días de evolución agrega diarrea con
sangre. En los exámenes complementarios se evidenció leucocitosis con aumento de los reactantes
de fase aguda, hiperbilirrubinemia directa, con leve aumento de transaminasas y marcado aumento
de las enzimas de colestasis.

La colestasis es una alteración en la formación de la bilis y/ o de su flujo que se manifiesta
clínicamente con síntomas de fatiga, prurito y, en su forma más evidente, ictericia. La colestasis
puede ser clasificada como intrahepática o extrahepática. La colestasis intrahepática puede ser
debida a defectos funcionales hepatocelulares, u obstrucciones del tracto biliar intrahepático distal
procedente de los canalículos biliares. La obstrucción biliar extrahepática puede ser causada por
cálculos, tumores, quistes, o estenosis.

Descarto la colestasis extrahepática debido a que nuestro paciente tenía una colangioresonancia sin
alteraciones en la vía biliar. Dentro de las causas de colestasis intrahepáticas y teniendo en cuenta el cuadro clínico debemos considerar la colestasis por sepsis, por hepatitis virales, esteatohepatitis
alcohólica, drogas, hepatocarcinoma, cirrosis y la colangiopatía asociada al VIH.

Colestasis por Sepsis: el hígado tiene un rol fundamental en las defensas frente a infecciones.
Produce múltiples mediadores inflamatorios y es el mayor sitio de remoción de bacterias y
endotoxinas de la circulación general. Las células de Kupffer fagocitan bacterias, partículas y
endotoxinas (LPS) y son estimuladas para producir citocinas como factor de necrosis tumoral,
interleucina 1 y 6, factor activador de plaquetas, etc. Se ha descrito el desarrollo de ictericia en
infecciones causadas por distintos microorganismos. El sitio de infección más frecuente suele ser
abdominal, pero infecciones en otros sitios como urinarias, neumonías, endocarditis y meningitis
también se han asociado a ictericia. Otras infecciones específicas que se han asociado a ictericia
son: infecciones del árbol biliar, infecciones por clostridium perfringens, fiebre tifoidea y legionella.
Esta ictericia puede ser el resultado de productos bacterianos o de la respuesta del huésped a la
infección, pero por lo general intervienen los dos. Puede haber sólo ictericia, pero por lo general se
asocia a colestasis (con FAL y GGT elevadas).
Los pacientes que desarrollan una disfunción hepática en el contexto de una enfermedad crítica se
pueden clasificar en dos grandes categorías a partir de la presentación clínica y de parámetros
analíticos: los que presentan hepatitis isquémica (o hipóxica) y aquellos con disfunción hepática
colestática.

Daño por isquemia: el resultado de una necrosis hepatocelular debida a hipoxia celular
aguda como consecuencia de una alteración del aporte de oxígeno al hígado. En contexto
clínico de insuficiencia cardíaca, respiratoria o circulatoria, se produce un aumento repentino
de transaminasas séricas, con valores de al menos 20 veces el límite superior de la
normalidad, y exclusión de otras causas de necrosis celular hepática aguda, particularmente
las lesiones hepáticas virales o inducidas por fármacos. La elevación de transaminasas suele
ser de corta duración y va seguida de coagulopatía, lo que refleja un compromiso transitorio
de la síntesis hepática; una minoría de pacientes presentan ictericia significativa, que se
relaciona con mayor riesgo de complicaciones y de muerte. En raras ocasiones es necesaria
o se practica una biopsia hepática, que típicamente muestra una extensa necrosis
centrolobulillar, que refleja la sensibilidad de los hepatocitos de la «zona 3» a agresiones
isquémicas.

Daño colestásico: la endotoxemia (LPS) y las citocinas liberadas por ella afectan la excreción
de ácidos biliares en múltiples pasos. Afectan a los transportadores de membranas
involucrados en su captación desde la sangre, así como su excreción al canalículo biliar. La ictericia en la sepsis puede aparecer antes de que se manifieste clínicamente la infección
que la causa. La bilirrubina conjugada suele estar en el rango de 2-10 mg/dl, pero se han
descrito casos de niveles mayores. La FAL está elevada por lo general, pero es rara verla
más allá de 2 a 3 veces el límite superior normal (LSN). Las transaminasas suelen estar
levemente elevadas.

Colestasis inducida por daño hepático por alcohol / fármacos / drogas ilícitas: el paciente
consume 4 a 5 litros de cerveza por día los fines de semana, y refiere un consumo mayor en años
anteriores. Presenta el antecedente de adicción a drogas, si bien actualmente niega consumo.
Además, consume múltiples medicamentos: tratamiento antirretroviral (dolutegravir, lamivudina,
tenofovir y darunavir), cotrimoxazol trisemanal para profilaxis de Pneumocystis jiroveci, ibuprofeno y paracetamol. Se realizó un interrogatorio dirigido donde el paciente refiere consumo de analgésicos de forma diaria debido a múltiples dolores en miembros inferiores que los refiere de años de evolución secundarios a múltiples traumatismos.
Existen múltiples trabajos publicados en donde se analizaron los efectos adversos del cotrimoxazol,
siendo uno de ellos la hepatotoxicidad. En el trabajo “Cholestatic hepatitis with severe systemic
reactions induced by trimethoprim-sulfamethoxazole” se presenta el caso clínico de un varón de 30
años que realizó un tratamiento de 15 días con cotrimoxazol por una infección urinaria y presentó
como complicación hepatitis colestásica, fiebre y rash cutáneo. Este fármaco puede provocar desde
elevaciones transitorias de las transaminasas hasta hepatitis aguda colestásica. Este tipo de reacción es más frecuente en pacientes con el síndrome de la inmunodeficiencia humana, que es reconocido como un factor de riesgo de hepatotoxicidad, y en los cuales la mortalidad del cuadro es del 10-20%.
Menos frecuentemente se han descrito casos de hepatitis crónica.

Colestasis secundaria a hepatocarcinoma: lo descartó debido a que no se observaron lesiones
compatibles con él en la resonancia.

Colangiopatía asociada al VIH: en esta entidad se desarrollan múltiples estenosis de la vía biliar
secundarias a infecciones oportunistas, las cuales terminan causando obstrucción al flujo biliar. La
vía biliar de los pacientes VIH es especialmente susceptible a estas infecciones debido, entre otros
factores, a una menor capacidad de reconocimiento de patógenos secundario a una disminución en
la expresión de receptores Toll-like presentes en la vía biliar. Si bien existe una amplia gama de
patógenos vinculados a esta patología, Cryptosporidium parvum y Citomegalovirus son los agentes
más frecuentemente asociados al desarrollo de ésta. Se presenta con linfocitos CD4 menores a 100
y era mucho más frecuente antes del tratamiento antirretroviral. La mayoría de los pacientes (90%)
se presenta con dolor en hipocondrio derecho y/o en epigastrio. Otros síntomas incluyen náuseas,
vómitos, fiebre y diarrea. La ictericia se ha descrito sólo en el 10% de los pacientes, siendo un signo
poco frecuente de encontrar. En el laboratorio se observa elevación de la FAL y GGT. El diagnóstico
se realiza a través de la ecografía que muestra dilatación del colédoco en un 70% de los casos y
engrosamiento de las paredes de la vía biliar en un 30% de los casos. El tratamiento va a depender
de la cantidad y localización de las estenosis, puede ir desde una esfinterotomía hasta la colocación
de un stent por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. Siempre, además, se debe iniciar
tratamiento antirretroviral para mejorar las defensas e impedir que sigan ocurriendo las infecciones
de la vía biliar. Debido al cuadro clínico y los resultados de la ecografía y colangioresonancia no
considero que nuestro paciente presente una colangiopatía asociada al VIH en este momento.

Ya que, como vimos previamente, la colestasis hepática puede ser secundaria a una infección y
nuestro paciente presenta diarrea con sangre, considero que este puede ser el foco infeccioso que la haya desencadenado. Existen múltiples causas de diarrea en los pacientes HIV, tanto infecciosas
como no infecciosas.

Diarrea infecciosa:

? Infecciones bacterianas: los pacientes VIH positivos se encuentran en riesgo de desarrollar
diarrea por los mismos patógenos bacterianos que los no VIH, pero las infecciones suelen
ser más prolongadas e invasivas, sobre todo por Salmonella y Campylobacter jejuni. La
infección por Campylobacter jejuni es 39 veces más frecuente en pacientes con HIV que en
no infectados, además de que requieren cursos prolongados de antibióticos y la enfermedad
es más severa. También son más frecuentes las infecciones por Escherichia coli, Shigella y
Clostridium difficile. Una infección gastrointestinal por Mycobacterium tuberculosis o
micobacterias no tuberculosas se puede presentar con diarrea, más frecuentemente como
signo de infección diseminada por Mycobacterium avium complex.
? Parásitos: debemos tener en cuenta aquellos que generar cuadros compatibles como:
Giardia Lamblia, Entamoeba histolytica, Blastocystis hominis, Strongyloides stercoralis,
Isospora belli, Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis, microsporidia como
Enterocytozoon bienneusi.
? Virus: uno de los primeros virus descritos como causantes de diarrea en pacientes VIH fue el
Citomegalovirus. Otros virus que pueden causar diarrea son Astrovirus, Picobirnavirus,
Calicivirus y Adenovirus.
? Hongos: el compromiso gastrointestinal por Histoplasma capsulatum es infrecuente, ocurre
en pacientes con niveles bajos de CD4 y afecta usualmente la región ileocecal. Para su
diagnóstico se pueden realizar cultivos de materia fecal, hemocultivos, identificación de
antígeno urinario y del espécimen en biopsia

Diarrea no infecciosa:

? Enteropatía por VIH: el VIH causa una depleción de CD4 del tracto gastrointestinal, lo cual
altera la función de la barrera gastrointestinal y la hace más permeable a la translocación de
bacterias desde la luz. Además, puede dañar los nervios del sistema nervioso autónomo
causando diarrea por alteración en el tránsito intestinal (aumentado). Aumenta el riesgo de
desarrollar linfomas gastrointestinales y sarcoma de kaposi que pueden manifestarse entre
otras cosas con diarrea. El sarcoma de Kaposi al ser tan vascularizado puede dar sangrado.
? Enfermedad pancreática.
? Antirretrovirales: la diarrea se ha descrito como efecto secundario de los NRTI, NNRTI e IP,
pero los que más la causan son los IP, sobre todo el ritonavir.
? Neoplasias

Infección por Citomegalovirus en el paciente con infección por VIH: es un patógeno muy
importante fundamentalmente en aquellos cuyos CD4 están por debajo de 100/mm3. Con los nuevos
tratamientos de alta eficacia, la incidencia ha disminuido drásticamente. La retinitis es la afectación
más frecuente. La segunda afectación en frecuencia es la gastrointestinal: predomina la colitis con
diarrea ocasionalmente sanguinolenta y dolor abdominal tipo cólico. Se afecta más el colon derecho,
observándose una mucosa friable con úlceras de 0,5-1 cm, áreas eritematosas difusas y hemorragias
submucosas; otras afectaciones digestivas son las de estómago o esófago. El diagnóstico de
laboratorio se basa en el aislamiento del virus, la detección de sus antígenos o su ADN. En función
del tipo de paciente, utilizaremos una estrategia diagnóstica distinta. La serología, fundamentalmente por ELISA, se usa para el diagnóstico de primoinfección en inmunocompetentes y para valorar la inmunización previa en mujeres embarazadas y pacientes que van a ser sometidos a un trasplante (donante y receptor). Los anticuerpos tipo IgM aparecen en las primeras dos semanas y pueden persistir elevados durante meses, incrementándose ocasionalmente durante las reactivaciones. Los anticuerpos tipo IgG se elevan a partir de la segunda o tercera semana de la infección y permanecen positivos durante toda la vida. En los inmunodeprimidos la serología no es un buen marcador de infección activa, ya que puede no existir incremento de los títulos de anticuerpos durante la reactivación. La detección de antígenos con un anticuerpo monoclonal contra la proteína p65 que se eleva desde las primeras horas se ha usado con éxito, sobre todo en inmunodeprimidos, y proporciona datos en 24 horas. El empleo de la PCR basada en la amplificación de ácidos nucleicos (ADN), se ha convertido en la técnica más ampliamente usada para el diagnóstico de esta infección en inmunodeprimidos. Se puede realizar en cualquier tejido o fluido.
Tratamiento: los fármacos utilizados son ganciclovir y el profármaco oral valganciclovir
(biodisponibilidad del 60 %). Son análogos de nucleósidos que deben ser convertidos en metabolitos activos por la quinasa UL97 viral. Su forma activa inhibe la ADN polimerasa. Foscarnet no precisa de la fosforilación por la UL97 para inhibir la ADN polimerasa. Es un fármaco de mayor toxicidad, por lo que su uso se restringe a los casos de resistencia a ganciclovir. La duración óptima del tratamiento es variable: se individualiza en función de la clínica y de la evolución virológica, aunque nunca debe ser menor de dos semanas. Se deben realizar determinaciones semanales de antigenemia (pp65) o preferentemente de carga vírica mediante PCR. Se suspende el tratamiento cuando estas determinaciones son negativas; en enfermos de alto riesgo se debe confirmar con 2 determinaciones negativas espaciadas una semana.

Metodología de estudio de la diarrea en inmunosuprimidos:
1- Conocer el nivel de CD4
2- Examen directo y cultivo de material fecal para gérmenes comunes. Parasitológico de materia
fecal. No se recomienda cultivo para BAAR debido a que es muy raro poder aislarla desde materia
fecal. Examen directo para buscar parásitos, quistes y huevos. Para poder visualizar Cryptosporidia,
Cyclospora, Isospora y microsporidia se requiere tinciones específicas.
3- Toxina para Clostridium difficile.
4- PCR para Citomegalovirus

En caso de que no tengamos aislamientos en los estudios previos:
- Endoscopia: la endoscopia con toma de muestra para biopsia y cultivo llega al diagnóstico etiológico de un 30 a 70% de los casos de diarrea con cultivo negativo. Los diagnósticos que se descubren con mayor frecuencia son: Colitis por citomegalovirus (CMV), microsporidiosis e infección por Giardia. El 90% de los casos de colitis por CMV se detecta a través de la sigmoidoscopia flexible y biopsia.
Como segunda línea se plantea el uso de una colonoscopia con ileostomía terminal para tomar
biopsia, pudiendo diagnosticar un CMV con compromiso más proximal, así como microsporidium
comprometiendo el intestino delgado.

- Evaluar causas de diarrea no infecciosas.

A modo de conclusión, nos encontramos frente a un paciente varón de 49 años con antecedentes de VIH en estadio SIDA, virus hepatitis C sin tratamiento y virus hepatitis B en tratamiento actual, quien cursa internación por colestasis hepática asociada a un cuadro disenteriforme. Una de mis
principales sospechas diagnósticas de esta colestasis es que sea secundaria a una diarrea infecciosa
por lo que inicialmente comenzaría estudiando la diarrea a través de la metodología descrita
previamente. Nuestro paciente tiene al momento de la discusión pendiente la toxina para Clostridium difficile y la PCR para CMV. En caso de no tener aislamientos, le realizaría una endoscopia con toma de biopsia para anatomía patológica y cultivos. Ya que se trata de un paciente inmunosuprimido considero correcto el inicio de antibioticoterapia empírica para la diarrea. Como otras posibles causas de su colestasis hepática no descarto que nuestro paciente tenga cierto componente de hepatotoxicidad por consumo etil y de múltiples fármacos hepatotóxicos. Considero pertinente realizar un dosaje de carga viral para virus hepatitis B y C, así como genotipo de este último e inicio de tratamiento dirigido. Nuestro paciente lleva más de 30 años con infección por virus B y C por lo que creo que su hígado se encuentra afectado en gran medida por esto, y cualquier factor agregado que aparezca como una infección o tóxico puede desencadenar su descompensación. Debido a la gran posibilidad de diagnósticos diferenciales la realización de una biopsia hepática guiada bajo tomografía con toma de muestras para anatomía patológica y cultivos nos brindaría información crucial para poder realizar un tratamiento dirigido, por lo que lo considero una conducta correcta.

Bibliografía:
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- European Association for the Study of the Liver (2019). EASL Clinical Practice Guidelines:
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- Dr. Leonardo Lidid A, Int Camilo Apey R. (2012). Colangiopatía asociada a SIDA: Cuando la
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