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Presentación del caso clínico:

Mujer de 29 años trasplantada renal con pancitopenia febril y colección abdominal..” a cargo de

Dra. Melisa Realini

La discusión de este seminario corresponde al 10 de Marzo de 2016 a cargo de

Dra. Gelsomina Alle

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico. | Presentación |

En el día de la fecha, el caso a discutir es el de una paciente de 29 años de edad, insuficiente renal crónica (por lo que realizó diálisis peritoneal durante 10 años, y posteriormente hemodiálisis), transplantada renal reciente (en tratamiento inmunosupresor, con normofunción del injerto), que presentó una internación reciente para estudio de colecciones abdominales, realizándose en dicho contexto drenaje percutáneo de las mismas, sin obtener aislamiento microbiológico en cultivos. En esta oportunidad, consulta en nuestra institución por fiebre asociada a pancitopenia (neutropénica), con probable foco infeccioso a nivel de colecciones abdominales. Se instaura tratamiento antibiótico empírico con vancomicina, piperacilina-tazobactam y ganciclovir, suspendiendo además administración de micofenolato mofetil y trimetoprim-sulfametoxazol. Es evaluada por el Servicio de Hematología realizando punción biopsia de médula ósea e indicando tratamiento con factores estimulantes de colonias hematopoyéticas. Asimismo es evaluada por los Servicios de Urología y Cirugía general, realizando drenaje de colecciones abdominales, y biopsia peritoneal. Tras inicio de tratamiento, la paciente presenta mejoría de su curva térmica, resolución de su neutropenia, sin aislamiento en cultivos de líquido abdominal y hemocultivos, y obteniendo además una PCR para CMV no reactiva, por lo que se decide suspensión de tratamiento con Ganciclovir.

Como objetivos de la presente discusión, propongo analizar:

•  Disfunción peritoneal secundaria al uso de diálisis peritoneal.

•  Complicaciones quirúrgicas post-transplante renal.

•  Causas de citopenias en transplantados renales.

•  Abordaje diagnóstico-terapéutico de pancitopenia febril. Aplicación en transplantados renales.

•  Consideraciones finales.

Disfunción peritoneal secundaria al uso de diálisis peritoneal.

La diálisis peritoneal (DP) es una modalidad de terapia de sustitución renal, que utiliza al peritoneo como membrana dializante. Así, a través de la administración de una solución dializante por un catéter abdominal, se produce paso de los productos de desecho (solutos/agua) a través de la membrana peritoneal (semi-permeable) hacia el espacio peritoneal, que posteriormente es drenado a través del mismo catéter abdominal.

Esta modalidad, al ser comparada con hemodiálisis (HD), aporta como ventajas una mayor calidad de vida, mejor control de presión arterial, mayor preservación de la función renal residual y mejor control del metabolismo fosfocálcico, presentando en forma general una menor morbi-mortalidad asociada, siendo -cuando el transplante renal no se puede llevar a cabo- el método inicial de tratamiento, para pacientes que no presenten contraindicaciones para realizar cualquieras de las dos terapias -DP o HD- (Evidencia Grado II / Recomendación Grado B) - (1).

No obstante, requiere un adecuado medio social, entrenamiento y cuidado de condiciones de higiene, y presenta en ocasiones c omplicaciones, de índole no infecciosas e infecciosas, siendo éstas últimas a las que me referiré, por su implicancia en el caso de nuestra paciente (2).

La peritonitis bacteriana es la principal complicación de la DP. Presenta un impacto a largo plazo, dado que disminuye la vida útil de la membrana peritoneal, siendo la principal causa de transferencia a hemodiálisis. Su diagnóstico se realiza por presentación de clínica compatible (dolor abdominal, fiebre, nauseas, vómitos), hallazgo en análisis cito-físico-químico de líquido peritoneal de más de 100 elementos/mm 3 , y aislamiento del microorganismo responsable en cultivos. Su abordaje terapéutico requiere antibioticoterapia, y retiro del catéter abdominal (3).

En un porcentaje minoritario (<1%), esta entidad puede ser causada por microorganismos específicos, como es el caso de la peritonitis tuberculosa . Los pacientes bajo tratamiento de sustitución renal, dado su inmunocompromiso, presentan mayor riesgo de infección por Mycobacterium tuberculosis , siendo frecuente las modalidades de presentación atípicas, con compromiso extrapulmonar. El diagnóstico es más dificultoso, por presentar una clínica más insidiosa, pudiendo emplear como métodos complementarios la prueba de tuberculina (PPD), el c ultivo para BAAR en líquido ascítico (baja sensibilidad), la .determinación de Adenosin-Deaminasa (ADA) en líquido ascítico, y la biopsia peritoneal, con hallazgo de granulomas caseificantes característicos y tinción de Ziehl-Neelsen positiva. El abordaje terapéutico implica el tratamiento antibacilar directamente observado (9-12 meses), y retiro del catéter abdominal (4).

Una de las posibles consecuencias a largo plazo de los cuadros de peritonitis a repetición es la Peritonitis esclerosante encapsulante (PEE) . Se trata de una entidad infrecuente y de mal pronóstico, producida por el desarrollo de una reacción inflamatoria crónica, con fibrosis de la membrana peritoneal, que ocasiona cuadros de obstrucción intestinal, desnutrición y disminución de la ultrafiltración (a través de la membrana peritoneal). La etiología es multifactorial, considerándose la duración del tratamiento de reemplazo renal, el factor más conocido e importante para su desarrollo. Otros factores asociados han sido las peritonitis recurrentes y refractarias, y la exposición crónica del peritoneo a soluciones dializantes hipertónicas y bioincompatibles (5).

Existen diversos estadios clínicos evolutivos de la PEE, que en la siguiente tabla se detallan:

El diagnóstico es dificultoso, por la inespecificidad de su clínica, pudiendo utilizar como exploraciones complementarias:

•  Diagnóstico por imágenes : La tomografía axial computarizada (TAC) es en la actualidad la mejor técnica de imagen para sospechar el diagnóstico de PEE, pudiendo visualizar calcificaciones y engrosamiento peritoneal, dilatación de asas y ascitis loculada, engrosamiento de la pared intestinal y encapsulamiento intestinal.

•  Anatomía patológica : Los cambios morfológicos más frecuentes son la pérdida completa del mesotelio, con importante engrosamiento de la membrana peritoneal, y fibrosis intersticial, con densas capas de tejido fibroconectivo con un infiltrado de células mononucleares y polimorfonucleares, acompañado de angiogénesis y aumento del número de capilares, aumento de fibrina, exudación, osificación y calcificación.

•  Biomarcadores: Ciertos marcadores como el Cancer antigen 125 (CA125) producido por las células mesoteliales y marcador de la integridad de la masa de células mesoteliales, y también otras citoquinas (IL-1ß, IL-6, IL-8, TGF-ß1) podrían alterarse en pacientes con PEE, aunque con una especificidad baja.

El tratamiento requiere de un abordaje multidisciplinar, siendo fundamental a priori la desvinculación de diálisis peritoneal , y el soporte nutricional del paciente. Desde el punto de vista farmacológico , han presentado resultados satisfactorios el uso de glucocorticoides y de tamoxifeno, este último como inhibidor selectivo de los receptores de estrógenos, con potencial efecto antifibrótico, capaz de inhibir la producción de TGF-ß por los fibroblastos. El rol del tratamiento quirúrgico en la EPS es limitado; si bien es fundamental en los casos de obstrucción intestinal (mediante la adhesiólisis), la intervención quirúrgica no mejora el proceso de deterioro del peritoneo, e incluso en ocasiones, como resultado de la lesión inducida por la cirugía, se pueden formar nuevas adherencias intestinales.

Existen numerosos casos reportados de PEE post-transplante renal , manifestándose usualmente de forma precoz tras el trasplante. Su causa es desconocida, aunque existen varias hipótesis. De acuerdo con la “teoría del doble hit”, sobre una membrana peritoneal lesionada por su exposición crónica a las soluciones de DP (primer hit), un segundo hit  relacionado con el trasplante renal desencadenaría el proceso. Es posible que la salida de DP y la interrupción de los lavados peritoneales, con la consiguiente acumulación de factores profibróticos, sean capaces de desencadenar su génesis. Otro factor que se ha sugerido es el uso concomitante de inhibidores de la calcineurina en el régimen de inmunosupresión, como el tacrolimus y la ciclosporina, ambos capaces de aumentar la expresión del factor transformador del crecimiento ß (TGF-ß) y por lo tanto de aumentar la fibrosis (6, 7, 8).

Complicaciones quirúrgicas post-transplante renal.

Dentro de ellas, las colecciones líquidas peri-injerto constituyen una entidad muy frecuente. De acuerdo al contenido de las mismas, pueden clasificarse en hematoma (sangre), absceso (pus), linfocele (linfa) y urinoma (orina). El diagnóstico diferencial se puede realizar a través del tiempo de aparición de las mismas, las características ultrasonográficas y tomográficas de cada colección, y fundamentalmente, a través del análisis bioquímico y microbiológico del líquido (punción percutánea). En pocas ocasiones precisan tratamiento, de acuerdo a la repercusión clínica que presenten (9).

Cabe destacar, que estas colecciones se localizan a nivel perirrenal. Considerando que el injerto renal presenta localización extraperitoneal, y las colecciones abdominales que presenta la paciente en consideración son intraperitoneales (encapsuladas dentro de las hojas peritoneales), considero que se trata de un diagnóstico alejado.

Causas de citopenias en transplantados renales.

Existen numerosas etiologías de citopenias en pacientes transplantados renales. A fines prácticos, podemos dividirlas en causas infecciosas, farmacológicas, neoplásicas e inmunológicas.

Causas infecciosas:

Las infecciones continúan siendo una importante causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes receptores de trasplante renal. presentando una cronología de presentación característica. Las infecciones precoces ( 1º mes post-transplante ) son fundamentalmente debidas a patógenos nosocomiales, y en ocasiones derivadas del donante. Las infecciones por gérmenes oportunistas ocurren más tardíamente, entre el primer y el sexto mes post-transplante , coincidiendo con el período de máxima inmunosupresión. Por último, las infecciones tardías ( a partir del 6º mes ) pueden ser secundarias a microorganismos comunitarios u oportunistas en función del grado de inmunosupresión del receptor (10).

La siguiente figura representa el modelo temporal de las infecciones postransplante renal:

Dentro de las infecciones oportunistas que pueden causar citopenias (paciente en 6º mes post-transplante), merecen especial análisis la tuberculosis y la infección por citomegalovirus (CMV) .

•  Tuberculosis : De consideración fundamental, por su alta prevalencia en nuestro medio epidemiológico, por tratarse de un huésped inmunocomprometido, y por la evidencia de compromiso extrapulmonar que podría ser compatible con esta entidad (afectación peritoneal / ¿afectación medular?). En contra de este diagnóstico, no existe evidencia de compromiso pulmonar, o síntomas constitucionales característicos (sudoración nocturna, pérdida de peso).

Por tratarse de un diagnóstico probable, no puede descartarse hasta obtener resultados de examen directo y cultivo de líquido ascítico y médula ósea, determinación de ADA en líquido ascítico, y biopsia peritoneal.

•  Infección por CMV : Presenta una alta prevalencia en la población transplantada, puede cursar con clínica compatible (fiebre, afectación multisistémica, citopenias), y tanto nuestra paciente como su donante presentan seropositividad para la misma.

Si bien se trata de un diagnóstico diferencial fundamental por sus implicancias para la funcionalidad del injerto, dado que puede precipitar rechazo renal, lo considero descartado habiendo obtenido su PCR negativa.

Causas farmacológicas:

Las mismas son de consideración obligada, por tratarse de una paciente polimedicada, recibiendo al menos 6 drogas que pueden presentar citopenias como efecto adverso, con mayor o menor frecuencia. Se detallan a continuación:

•  Inmunosupresión: micofenolato mofetil, tacrolimus, prednisona.

•  Profilaxis infecciosa : trimetoprim-sulfametoxazol, valganciclovir.

•  Otros : omeprazol.

Los mecanismos por el que pueden originarlas son múltiples, pudiendo ser tanto de origen central como periférico, y su efecto es por lo general reversible tras su suspensión. 

Causas neoplásicas e inmunológicas:

Es conocido que los pacientes transplantados renales presentan incidencia aumentada de ciertas neoplasias . Esto es probablemente producto de la terapia inmunosupresora en la reactivación de ciertos virus ( VEB , VHC, VHB, VHS 8), que han sido relacionados a enfermedades oncohematológicas, que pueden ser causa de citopenias (por ej: Enfermedad linfoproliferativa postransplante -VEB-, Síndrome hemofagocítico).

Asimismo existen entidades de origen inmunológico que también pueden ocasionar citopenias (por ej: Enfermedad Injerto vs. Huésped).

Luego de haber analizado las causas probables de citopenias, considero como más probable la etiología farmacológica / infecciosa. La conducta a seguir debería incluir:

•  Suspensión de trimetoprim-sulfametoxazol/valganciclovir y micofenolato mofetil.

•  PBMO, con tinciones y cultivos.

•  Uso de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas.

•  Eventual transfusión de hemoderivados.

•  Suplementación de folatos, dados los cambios megaloblásticos observados en el medulograma inicial, sugestivos de déficit de los mismos (¿inhibición de dihidrofolato reductasasa por trimetoprim/sulfametoxazol?).

Abordaje diagnóstico-terapéutico de pancitopenia febril. Aplicación en transplantados renales .

A fin operativo, nos encontramos frente a una paciente considerada “ Neutropénica Febril ”, por presentar un registro de temperatura mayor a 38,3ºC y un recuento de neutrófilos menor a 500/mm 3 . Se trata por ende, de una paciente infectada severa , con una elevada mortalidad, debiendo instaurarse antibioticoterapia en forma inmediata, empírica, de amplio espectro, bactericida y a dosis máxima. Como foco infeccioso probable presenta clínicamente colecciones abdominales, que recibieron una instrumentación (drenaje percutáneo) en ambiente hospitalario reciente.

Por considerarla una paciente de Alto Riesgo, considero apropiado el esquema antibiótico elegido como conducta inicial (Vancomicina - Piperacilina/Tazobactam).

La reevaluación luego de 3 a 5 días, nos presentará escenarios diferentes. En caso de evolucionar afebril, con etiología identificada, el tratamiento deberá ajustarse; y en caso de permanecer desconocida, deberá completar un mínimo de 7 días, siempre que se tenga evidencia de resolución clínica, y analítica de neutropenia.

Por otro lado, en caso de evolucionar con persistencia de fiebre, la reevaluación deberá enfocarse a buscar: infección bacteriana resistente, emergencia de una infección secundaria, existencia de un foco infeccioso no drenado , fiebre por drogas, o infección por otros microorganismos (infección viral, infección fúngica invasiva, infección por micobacterias), que requieran un tratamiento específico (11).

Esto último amerita una reflexión respecto al uso de tratamientos empíricos , haciendo un balance de beneficios y riesgos de tratar una infección no documentada , con medicamentos con alta nefrotoxicidad , con potenciales interacciones con la medicación actual, y que implica una difícil decisión futura acerca del momento adecuado de su suspensión . Habiendo hecho esta consideración, en el caso particular de nuestra paciente, por los potenciales riesgos, considero apropiado esperar a dirigir una terapéutica específica (antimicótica/antibacilar), a menos que exista compromiso significativo de su estado general.

Cabe destacar, que la mayoría de las guías clínicas de Neutropenia febril, por frecuencia de aparición, están basadas en aquella que se presenta en pacientes oncológicos post-quimioterapia, existiendo escasa bibliografía en la literatura médica que haga referencia particular a la Neutropenia febril en pacientes transplantados renales.

Al respecto, un estudio retrospectivo francés realizado en el Hospital Necker de Paris, y publicado en 2009, analizó la incidencia, factores de riesgo y consecuencias clínicas de la neutropenia posterior al transplante renal, arrojando conclusiones interesantes (12):

- En dicho centro, la neutropenia ocurría en un 28% de transplantados, durante el primer año postransplante renal.

- Los f ármacos más involucrados fueron micofenolato mofetil y valganciclovir (y en menor frecuencia: tacrolimus, trimetoprim-sulfametoxazol, timoglobulina, omeprazol), existiendo una asociación significativa con neutropenia al utilizar una terapia combinada con tacrolimus y micofenolato mofetil.

- La duración de la neutropenia se correlacionaba con el retraso en la suspensión de micofenolato mofetil.

- L a suspensión de micofenolato mofetil más allá de 6 días aumentaba en forma significativa el riesgo de rechazo agudo .

- Los pacientes transplantados renales neutropénicos presentaban m ayor incidencia de infecciones bacterianas, en orden de frecuencia: 1º infecciones urinarias, 2º intraabdominales, 3º respiratorias.

- El uso de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas fue seguro y eficaz.  

Consideraciones finales .

Como resumen, nos encontramos ante una paciente de 29 años de edad, transplantada renal, con daño peritoneal crónico por exposición durante 10 años a diálisis peritoneal (¿probable Peritonitis esclerosante encapsulante ?), y con una instrumentación reciente de colecciones abdominales, que ingresa por Pancitopenia febril con foco infeccioso probable a nivel abdominal.

Luego de lo expuesto, considero que su pancitopenia es probablemente de etiología farmacológica, no pudiendo descartar etiología infecciosa hasta obtener cultivos de la PBMO realizada. Por otro lado, su cuadro infeccioso , dada la internación e instrumentación reciente, y la buena respuesta a la antibioticoterapia inicial instaurada, probablemente se trate de una sobreinfección intrahospitalaria de las colecciones abdominales presentadas previamente. No obstante, no se puede descartar infección oportunista (tuberculosis peritoneal / micosis profunda), hasta no obtener resultados de los cultivos y biopsia obtenidos.

Respecto al abordaje terapéutico:

•  Tratamiento antibiótico : Considero adecuado continuar con el esquema actual, dirigiendo el mismo en caso de obtener aislamiento en cultivos, y evitando recurrir innecesariamente a tratamientos empíricos. Asimismo considero apropiado valorar la necesidad de resolver foco infeccioso no drenado (colecciones abdominales).

•  Tratamiento inmunosupresor : Continuaría tratamiento con glucocorticoides y tacrolimus, evaluando la reincorporación de micofenolato mofetil antes del 6to día, siempre y cuando exista evidencia de resolución infecciosa, por el elevado riesgo de rechazo que su suspensión implica. Además, suspendería las profilaxis de infecciones oportunistas administradas (trimetoprim-sulfametoxazol y valganciclovir), por encontrarse la paciente ya en el 6to mes post-transplante, y haber presentado efectos adversos secundarios a su administración.

•  Abordaje multidisciplinar de comorbilidades: Consideraría el estudio de hipertensión pulmonar, y el aporte de soporte nutricional y psicológico a nuestra paciente.

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Imágenes del caso

 

 

 

 

 

 

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