Discusión del caso clínico. | Presentación |
En el día de la fecha, el caso a discutir es el de un paciente varón de 24 años de edad, sin antecedentes de jerarquía, que presenta un cuadro de un año de evolución caracterizado por orquiepididimitis recurrentes, con evidencia histopatológica de reacción granulomatosa crónica. Durante los últimos meses agrega además compromiso sistémico, manifestado por la presencia de fiebre, pérdida de peso y lesiones cutáneas. Asimismo en una de las numerosas internaciones que motivó su cuadro, presentó déficit neurológico focal braquio-crural derecho, que revirtió parcialmente, persistiendo con leve secuela funcional.
Por este cuadro recibió múltiples abordajes terapéuticos, instaurándose tratamientos antibióticos múltiples -incluyendo tratamiento antibacilar-, y recientemente corticoterapia, por sospecha de etiología autoinmune, mostrando buena respuesta clínica, con mejoría de curva térmica, persistiendo no obstante con afectación a nivel local.
Como objetivos de la presente discusión, propongo:
• Describir causas de orquiepididimitis crónica.
• Analizar el compromiso neurológico y sistémico en nuestro paciente.
• Realizar consideraciones finales, evaluando la contraposición de escenarios terapéuticos que este caso impone.
La orquiepididimitis granulomatosa crónica es un trastorno inflamatorio crónico que afecta testículos y epidídimo, de más de 3 meses de duración. Son múltiples las causas descriptas, siendo un verdadero desafío clínico el diagnóstico diferencial, por los distintos abordajes terapéuticos que estas requieren, y por la repercusión en la función reproductiva que pueden tener.
De forma práctica y por las implicancias terapéuticas que conllevan, dividiré las mismas en causas infecciosas y no infecciosas.
• Infecciosas: Tuberculosis genitourinaria, Sífilis, Brucelosis, Micosis profundas.
• No infecciosas:
• Locales: Orquiepididimitis crónica autoinmune 1º, Malacoplasia.
• Sistémicas: Vasculitis (PAN, Beh ç et), Sarcoidosis.
CAUSAS INFECCIOSAS:
La Tuberculosis es una enfermedad infecto-contagiosa altamente prevalente en nuestro medio, causada por la infección por Mycobacterium tuberculosis . Mientras que la mayoría de los casos presentan localización pulmonar, hasta en un 30% de los casos se constata afectación extrapulmonar. La Tuberculosis genito-urinaria constituye una de sus variantes, habitualmente diseminada de forma hematógena a partir de un foco primario, aunque también ha sido reportado compromiso genito-urinario aislado en pacientes con neoplasias vesicales que han recibido instilación endovesical de BCG (bacilos de Calmette-Guerin) como parte del tratamiento. Clínicamente, además del compromiso sistémico característico (fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna) cuando existe afectación del tracto genito-urinario se puede manifestar con sintomatología irritativa urinaria (polaquiuria, disuria, tenesmo), piuria estéril, hematospermia y masa escrotal. En el abordaje diagnóstico, es fundamental buscar el foco infeccioso primario, habitualmente pulmonar, con radiografía de tórax y baciloscopía de esputo, siendo diagnóstico de afectación genito-urinaria el desarrollo de bacilos ácido-alcohol resistentes en muestra de urocultivo, o el hallazgo en muestra tisular de granulomas con necrosis caseosa central y tinción Ziehl-Neelsen positiva. Son de utilidad además la prueba de PPD, para conocer el estado inmunológico del paciente y el grado de exposición al bacilo, y el urograma excretor, para definir afectación estructural/funcional del tracto urinario. El tratamiento utilizado requiere ser directamente observado, y prolongado (9-12 meses de duración), con cuádruple asociación de drogas antibacilares (rifampicina - isoniacida - pirazinamida - etambutol). (1;2)
Considero que se trata de un diagnóstico diferencial fundamental en el caso de nuestro paciente, por su alta prevalencia en nuestro medio epidemiológico, y por la presencia de sintomatología sistémica compatible. No obstante, la inmunocompetencia del huésped, la ausencia de compromiso pulmonar primario, el hallazgo histopatológico de granulomas no caseificantes, con tinción Ziehl-Neelsen y cultivos negativos, sumado a la ausencia de respuesta al tratamiento antibacilar instaurado, constituyen elementos suficientes para considerar dicho diagnóstico alejado.
La Sífilis es una infección de transmisión sexual, causada por la bacteria espiroqueta Treponema pallidum . Las manifestaciones clínicas pueden ser ampliamente variables, constituyendo habitualmente 3 fases de infección: - Sífilis reciente , con lesiones primarias (chancro y adenopatías satélites) en el sitio de inoculación, y lesiones secundarias, producidas por la diseminación hematógena de los treponemas, que producirá manifestaciones ganglionares y lesiones cutáneo-mucosas características.
- Sífilis latente , con ausencia de manifestaciones clínicas, conservando reactividad serológica.
- Sífilis tardía , producida solo en el 15% de los enfermos no tratados, produciendo lesiones granulomatosas crónicas, con tendencia destructiva (gomas), que pueden dar compromiso tanto cutáneo como visceral.
Su diagnóstico puede establecerse con métodos directos (visualización de la espiroqueta en campo oscuro) e indirectos (VDRL/FTAbs), y su tratamiento de elección es la Penicilina. (3)
Si bien esta entidad es de consideración fundamental por tratarse de un paciente en edad sexual activa, habitualmente las orquitis sifilíticas se producen en la fase tardía de la enfermedad, y el paciente no tiene antecedente de primoinfección, presentando además VDRL en sangre y en LCR negativas, por lo que considero este diagnóstico descartado.
La Brucelosis, por otro lado, es una enfermedad infecto-contagiosa de curso crónico, de carácter zoonótico. Es causada por microorganismos del género Brucella spp ., presentando reservorio en especies domésticas de ganado vacuno, porcino, caprino y ovino. Presenta dos patrones epidemiológicos de infección: urbano-alimentario (por consumo de lácteos no pasteurizados) y rural-laboral (por exposición al ganado infectado o sus productos). Clínicamente, presenta una gran tendencia a la cronicidad, presentándose habitualmente como un síndrome febril inespecífico, o con manifestaciones focales, osteoarticulares (20-60%), genitourinarias (2-20%, con orquitis o epididimitis), y neurológicas (5-7%), entre otras. Su diagnóstico se puede realizar de manera directa, aislando al microorganismo en cultivo (medio Ruiz-Castañeda), o de manera indirecta, realizándose tamizaje con prueba de Rosa de Bengala, y confirmación con ELISA (si bien existen además otras pruebas serológicas a disposición). El tratamiento de elección es la asociación de doxiciclina y rifampicina durante un lapso de 6 semanas. (4)
Nuestro paciente carece de contacto epidemiológico con el microorganismo. Si bien sería correcto descartar esta entidad a través de pruebas serológicas, considero este diagnóstico improbable.
Numerosas infecciones por hongos también pueden causar orquiepididimitis granulomatosa crónica. Dentro de ellas encontramos a la coccidioidomicosis, histoplasmosis, y blastomicosis, entre otras. Si bien deben ser consideradas dentro del diagnóstico diferencial inicial por el compromiso sistémico compatible y el hallazgo histopatológico de granulomas; la inmunocompetencia del paciente y la ausencia de antecedentes de medio epidemiológico, así como la tinción PAS negativa y la ausencia de desarrollo de dichos microorganismos en cultivo, alejan la posibilidad de este diagnóstico.
CAUSAS NO INFECCIOSAS:
Locales: La Malacoplasia es una enfermedad granulomatosa crónica, benigna y autolimitada, que afecta fundamentalmente al tracto genito-urinario (80% de los casos). Es sumamente infrecuente, y si bien su etiopatogenia es desconocida, se postula que existiría una respuesta macrofágica defectuosa ante una infección. Ocurre habitualmente en pacientes inmunocomprometidos, con infecciones del tracto urinario a repetición por gérmenes gram-negativos. Su diagnóstico, cuando afecta las vías excretoras urinarias, se realiza a través de la visualización endoscópica de “placas amarillentas” características de esta entidad. Histológicamente, es patognomónico el hallazgo de tejido inflamatorio, con presencia de inclusiones intracitoplasmáticas denominadas Cuerpos de Michaelis-Guttman (fagolisosomas con fragmentos de bacterias incompletamente destruidas, con depósito de calcio/hierro). (5)
Considero este diagnóstico improbable, dada la inmunocompetencia de nuestro paciente, la presencia de sintomatología sistémica no compatible, y la ausencia de las lesiones características a nivel histopatológico.
Por otro lado, la Orquitis autoinmune 1º es un trastorno inflamatorio crónico del testículo, infrecuente. Si bien su etiología es desconocida, se postula que existiría una alteración en la permeabilidad de la barrera hemo-testicular, que expondría a las células germinales al sistema inmune, generando una respuesta inmunológica anormal al esperma (con autoanticuerpos anti-esperma - Ac.ASA). Asimismo, han sido asociados la presencia de traumatismos e infecciones a repetición. (6)
Si bien puede manifestarse histológicamente como una reacción granulomatosa crónica, considero este diagnóstico improbable, por tratarse de un trastorno primario, que no explica el resto de las manifestaciones sistémicas que presenta nuestro paciente.
Sistémicas:
La Poliarteritis Nodosa (PAN) es una vasculitis necrotizante de vasos de mediano calibre. Se trata de una entidad infrecuente, existiendo 1,5 casos cada millón de habitantes por año, y su etiología es desconocida. Presenta un amplio espectro de manifestaciones clínicas, producidas por isquemia o hemorragia de los tejidos afectados, pudiendo presentar síntomas generales (fiebre, pérdida de peso, astenia), y afectación cutánea, renal, gastrointestinal, neurológica, cardiovascular, osteomioarticular, y genitourinaria. (7;8)
Al respecto de esto último, la PAN constituye la vasculitis con afectación testicular más frecuente, manifestándose como orquitis recurrente, y pudiendo incluso ser la forma de presentación inicial de la enfermedad. (9)
A nivel analítico, puede constatarse leucocitosis y elevación de reactantes de fase aguda, y suele existir además asociación a la infección por el Virus de la Hepatitis B. No obstante no existen datos de laboratorio inmunológico específicos para esta vasculitis.
Histológicamente, se constatan lesiones vasculares focales y segmentarias, presentando infiltrados inflamatorios vasculares (con linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos), con el hallazgo característico de necrosis fibrinoide en las lesiones activas. Habitualmente no se visualizan granulomas, si bien los mismos pueden estar presentes.
La arteriografía se encuentra alterada en el 80% de los casos, pudiendo hallar aneurismas saculares, estenosis, trombosis y fuentes de hemorragias.
En el año 1990 el American College of Rheumatology (ACR) definió criterios de clasificación de Poliarteritis Nodosa (Figura 1), incluyendo hallazgos clínicos, analíticos, angiográficos e histológicos. Se requieren al menos 3 de los 10 criterios, alcanzando así una sensibilidad del 82.2% y una especificidad del 86.6%. (10)
El pronóstico y la agresividad proporcional del tratamiento de esta entidad se valoran mediante el Five Factor Score (FFS), creado por el French Vasculitis Study Group , que considera 5 parámetros, puntuando a cada uno con 1 punto: • Proteinuria > 1gr/día.
• Insuficiencia renal (Cr >1,58mg/dl).
• Compromiso gastrointestinal grave (sangrado, perforación, angina, pancreatitis).
• Compromiso SNC.
• Compromiso cardíaco.
Aquellos pacientes con FFS=0 presentan una mortalidad del 12% a 5 años, mientras que para aquellos con FFS=1 es del 26%, y para aquellos con FFS >1 es del 46%.
Respecto al tratamiento, las formas leves de la enfermedad (FFS=0) son tributarias de monoterapia con glucocorticoides, como la prednisona a dosis de 1mg/kg/día o equivalente durante un mes, con un descenso progresivo que permita mantener la enfermedad en remisión, pudiendo usarse además ahorradores de corticoides como azatioprina o metotrexate. Cuando existe afectación de algún órgano crítico (valorado por un FFS>0), está indicado el uso de pulsos de metilprednisolona endovenosa, y de un inmunodepresor como ciclofosfamida, en forma de pulsos mensuales durante 6 a 12 meses. (11)
Volviendo al caso de nuestro paciente, el mismo posee serología VHB no reactiva, e histopatológicamente presenta granulomas, no constatando la presencia de necrosis fibrinoide. Sin embargo, considero a esta entidad un diagnóstico probable, dado que se trata de la vasculitis con afectación testicular más frecuente, justifica además el compromiso sistémico que el paciente presenta, reuniendo 3 de los 10 criterios de clasificación, y mostrando además una buena respuesta ante la administración de corticoterapia.
Otras vasculitis pueden causar orquiepididimitis, dentro de ellas, la Enfermedad de Behçet. Se trata de una vasculitis sistémica caracterizada por la aparición recurrente de úlceras orales y genitales, asociadas frecuentemente a lesiones oftálmicas, aunque también puede comprometer las articulaciones, el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal. En un 4-31% puede ser causa de orquitis. Es prevalente en países a lo largo de la antigua Ruta de la Seda , siendo infrecuente en nuestro medio. Su diagnóstico se realiza a través de criterios, requiriendo la presencia de un criterio mayor (aftas orales recidivantes) y de al menos dos menores (úlceras genitales recidivantes, lesiones oculares, lesiones cutáneas, Test de Patergia positivo). (12)
Nuestro paciente no reúne dichos criterios, por lo que considero este diagnóstico alejado.
La Sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa crónica sistémica, de etiología desconocida, que afecta a 10-40 pacientes cada 100000 habitantes. Clínicamente presenta un gran polimorfismo, pudiendo presentarse con síntomas generales (fiebre, pérdida de peso) y aquellos derivados del compromiso sistémico específico, particularmente a nivel respiratorio, linfático, cutáneo, y oftálmico, entre otros. D eterminadas exploraciones complementarias han llegado a ser de uso habitual en el estudio de los pacientes con sospecha de sarcoidosis. Si bien determinados hallazgos pueden ayudar a la sospecha diagnóstica, no tienen especificidad como criterio diagnóstico. Dentro de ellas:
• Pruebas funcionales respiratorias (espirometría y difusión de monóxido de carbono): Se deben efectuar a todos los pacientes, dado que puede haber afectación funcional subclínica y con radiografía de tórax aparentemente normal. Son importantes en las decisiones terapéuticas y para el control evolutivo, aunque no son útiles para el diagnóstico.
• ECA (Enzima convertidora de angiotensina): Presenta una sensibilidad del 60-90% y una especificidad del 85%. Es útil como marcador de actividad en el control evolutivo, pero no para tomar decisiones terapéuticas.
• Gammagrafía con Galio-67: Presenta sensibilidad y especificidad limitadas, recomendándose su práctica en situaciones que ofrecen dificultad diagnóstica, por ejemplo: en pacientes con radiografía de tórax normal, o en aquellos casos en que se sospecha sarcoidosis extratorácica aparentemente aislada. Además proporciona lugares adecuados para efectuar una biopsia. (13)
Respecto al abordaje terapéutico, es destacable que muchos pacientes experimentan remisión espontánea, por lo que el tratamiento está indicado únicamente en:
• Formas pulmonares en estadios II y III -en presencia de síntomas de progresión radiológica o alteración en pruebas funcionales respiratorias- (Prednisona 0,5 mg/kg/día por 1 año).
• Formas extrapulmonares graves: uveítis posterior, compromiso de SNC, cardíaco, renal, hipercalcemia persistente, reacciones cutáneas severas (Prednisona 1 mg/kg/día por dos años). (14)
El compromiso genitourinario es extremadamente raro, y más aún como forma de presentación aislada de la enfermedad (15;16). En el año 2004 en el International Journal of Urology fue publicada una revisión de 60 casos reportados de sarcoidosis con compromiso del tracto genito-urinario. En la misma el rango etario de los pacientes era de 20-40 años, perteneciendo en un 58% a la etnia áfrico-americana. El compromiso del tracto genito-urinario se producía en un 73% de los casos en e pidídimo, 47% en testículo, 8% en cordón espermático y 3% en próstata. La elevación de la ECA se evidenció en un 67% de los casos. En un 78% de los casos se constató compromiso ganglionar o pulmonar asociado, existiendo un 22% de casos en los que el compromiso genito-urinario fue aislado. (17)
Si bien nuestro paciente carece del compromiso pulmonar y ganglionar característico y la afectación testicular aislada por sarcoidosis es sumamente infrecuente, considero este diagnóstico probable, por el compromiso sistémico compatible, la presencia histopatológica de granulomas no caseificantes y la respuesta favorable a la corticoterapia que presentó.
Compromiso neurológico en nuestro paciente:
Como se expresó previamente, nuestro paciente presentó en una de las numerosas internaciones que motivaron su cuadro déficit neurológico focal braquio-crural derecho, que posteriormente revierte en forma espontánea, persistiendo con secuela leve funcional.
A la luz de los hallazgos de las pruebas complementarias realizadas en esta oportunidad, obteniendo neuroimágenes (AngioRMI), punción lumbar (citofísico-químico y cultivos), y electromiografía, dentro de parámetros normales, puedo al menos afirmar que no existe evidencia objetiva de compromiso neurológico actual.
Consideraciones finales:
Como resumen, nos encontramos ante un paciente varón de 24 años de edad, que presenta un cuadro sistémico, con clara afectación orquiepididimaria, evidenciando además compromiso cutáneo, y probable a nivel neurológico (si bien no existen pruebas suficientes de compromiso actual), con evidencia anatomo-patológica de reacción granulomatosa crónica. Hemos analizado las distintas entidades infecciosas y no infecciosas que pueden causar este cuadro. Sabemos que la decisión terapéutica muchas veces debe anteponerse a un diagnóstico definitivo, fundamentalmente cuando existe riesgo vital, o de algún órgano noble.
Es importante destacar que este cuadro podría comprometer potencialmente la función reproductiva de un paciente joven, por lo que no solo apremia nuestro diagnóstico, sino que también es necesario realizar intervenciones específicas, valorando la realización de estudios hormonales y espermograma, incluyendo el aporte del soporte psicológico necesario.
No obstante, la contraposición de escenarios terapéuticos en el caso en cuestión, nos obliga a ser prudentes, descartando -como se ha hecho- causas infecciosas que requieran un tratamiento específico. Dada la favorable respuesta obtenida tras la instauración del tratamiento con corticoides, considero como posibles diagnósticos a la Poliarteritis Nodosa y la Sarcoidosis, siendo fundamental en el diagnóstico los hallazgos anatomopatológicos, que a posteriori serán analizados y revisados por el Servicio de Anatomía Patológica en la presente discusión anatomo-clínica.
DISCUSIÓN ANATOMO-PATOLÓGICA:
Descripción:
Los cortes de epidídimo y testículo con albugínea revelan la presencia de vasos arteriales medianos y pequeños con marcado engrosamiento parietal y reducción significativa de la luz, multifocal. A nivel testicular, se reconoce una arteria mediana a pequeña que muestra reducción significativa de la luz y en la pared presencia de aislados elementos inflamatorios mononucleares con escasos leucocitos polimorfonucleares y eosinófilos (¿vasculitis?) sin evidencia de necrosis parietal. En los vasos descriptos se destaca engrosamiento y multiplicación de laminillas de la membrana elástica vascular interna, con irregularidades y disrupciones de las mismas. Estos hallazgos se interpretan como cambios inflamatorios crónicos por remodelación, debido a injuria parietal vascular. El epidídimo presenta también varios focos inflamatorios intersticiales en las adyacencias de los ductos epididimarios y se observa en algunos un centro necrótico sucio con detritus celulares, NO SUPURATIVO, rodeado de una empalizada de histiocitos espumosos, de citoplasma vacuolado, intercalados con linfocitos, leucocitos polimorfo nucleares y marcada angiogénesis (tejido de granulación), que podría interpretarse como granulomas mal constituidos, activos, probablemente en respuesta a fracciones lipídicas extravasadas del esperma como consecuencia de la isquemia de los ductos por la afección vascular. En el estroma también se aprecia fibrosis intersticial.
El testículo posee múltiples áreas con túbulos seminíferos atróficos, hialinizados, que alternan con otros más conservados pero con reducción significativa de la espermatogénesis. En dichas zonas las arterias pequeñas y arteriolas muestran hialinización subintimal.
También se destaca intenso edema instersticial.
Diagnóstico Anatomo-Patológico:
El cuadro histo-morfológico posee rasgos vinculables a Lesión vascular crónica por remodelación postinflamatoria de arterias musculares de mediano y pequeño calibre con isquemia tisular multifocal en distintos estadios evolutivos:
• En testículo: focos de atrofia parenquimatosa.
• En epidídimo: zona de necrosis por isquemia y reacción inflamatoria granulomatosa con necrosis no específica, intersticial. Se realizaron coloraciones especiales de PAS Y ZN, resultando negativa para BAAR y hongos.
COMENTARIO : estos hallazgos plantean que pudiera tratarse de una Vasculitis de vasos arteriales medianos y pequeños en estadio evolutivo crónico (ESTADIO III-IV de la clasificación de Arkin). Diagnóstico probable: Poliarteritis Nodosa Clásica .
Bibliografía
• Bernardo J. “Clinical manifestations, diagnosis, and treatment of extrapulmonary and miliary tuberculosis”. UpToDate - Año 2013. • Arce A.J., Robales C.A., Mecca R.J., Coombes A.N. “Tuberculosis genitourinaria. Revisión de la patología”. Revista de Posgrado de la VI Cátedra de Medicina - N° 169. Año 2007.
• Fernandez Bussy R.A., Porta Guardia C.A. “Sífilis y otras ITS”. Enfermedades de la piel: Bases para su atención primaria. 3ra Edición. Capítulo 13, páginas 169-180. Año 2006.
• “Guía para el Equipo de Salud Nro. 12: Enfermedades infecciosas - Brucelosis”. Dirección de Epidemiología - Ministerio de Salud de la Nación. Argentina, año 2013.
• Velásquez López J.G., Vélez Hoyos A., Uribe Arcila J.F. “Malacoplaquia en Urología: aportación de seis casos y revisión de la literatura”. Actas Urológicas Españolas, Volumen 30, páginas 610-618. Año 2006.
• Schoenfeld Y., Cervera R., Gershwin M.E. “Autoimmune orchitis”. Diagnostic Criteria in Autoinmune Diseases. Capítulo 53, páginas 281-284. Año 2008.
• Schoenfeld Y., Cervera R., Gershwin M.E. “Polyarteritis Nodosa”. Diagnostic Criteria in Autoinmune Diseases. Capítulo 16, páginas 87-92. Año 2008.
• Nasswetter G. “Vasculitis”. Tratado de Reumatología. Capítulo 21, páginas 454-456. Año 2014.
• Breuer G.S., Reinus K., Nesher G., Munter G. “Recurrent unilateral orchitis as a presenting symptom of Polyarteritis Nodosa”. The Israel Medical Association Journal . Volumen 17, páginas 585-586. Año 2015.
• Lightfoot R.W., Michel B.A., Bloch D.A., Hunder G.G . , Zvaifler N . J . , McShane D . J . , et al. “The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa”. Arthritis & Rheumatism. Volumen 33, páginas 1088 -93. Año 1990.
• Hernandez Rodriguez J., Bosch X., Espinosa G., Cervera R., Cid M.C. “Vasculitis sistémicas”. Terapéutica Clínica, Capítulo 46, páginas 439-447. Enero de 2011.
• Schoenfeld Y., Cervera R., Gershwin M.E. “Beh ç et Disease”. Diagnostic Criteria in Autoinmune Diseases. Capítulo 21, páginas 113-116. Año 2008.
• King T.E. “ Clinical manifestations and diagnosis of sarcoidosis”. UpToDate - Año 2013.
• King T.E. “ Treatment of pulmonary sarcoidosis with glucocorticoids”. UpToDate - Año 2013.
• Vasu T.S., Lai R.S., Amzuta I.G., Nasr M.R., Lenox R.J. “Sarcoidosis presenting as intrascrotal mass: Case report and Review”. Southern Medical Journal. Volumen 99, páginas 995-997. Año 2006.
• Verdecchia P., Mesurado C., Jaimovich M., Gentile S., Bassi N. “Paciente con diagnóstico de sarcoidosis y masa testicular”. Revista Argentina de Urología - Comunicación de casos. Volumen 73, página 4. Año 2008.
• Kodama K., Hasegawa T., Egawa M., Tomosugi N., Mukai A., Namiki M. “Bilateral epididymal sarcoidosis presenting without radiographic evidence of inthrathoracic lesion: Review of sarcoidosis involving the male reproductive tract”. International Journal of Urology. Volumen 11, páginas 345-348. Año 2004.
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