Discusión del caso clínico.  | Presentación  |

Discutiré el caso de una mujer de 32 años, con antecedente de enfermedad del tejido conectivo, que comienza con disnea progresiva y episodios sincopales. Presenta exámenes complementarios sugerentes de hipertensión pulmonar, pero se sospechó en un primer momento tromboembolismo pulmonar (TEP). Se observa en este caso además alteración en las pruebas de función hepática y un importante problema de adherencia al tratamiento.

La hipertensión pulmonar (HP) es un trastorno fisiopatológico que puede encontrarse en numerosas entidades clínicas y que se define como un aumento de la presión arterial pulmonar (PAP) media ≥ 25 mmHg en reposo, calculada mediante cateterismo cardiaco derecho (CCD).
Puede presentarse en distintos procesos clínicos o enfermedades que, de acuerdo con la última clasificación propuesta en el año 2015 por la Sociedad Europea de Cardiología y The European Respiratory Society, se agrupan en 5 clases o categorías:

1. Hipertensión arterial pulmonar.
2. Hipertensión pulmonar secundaria a cardiopatía izquierda.
3. Hipertensión pulmonar secundaria a enfermedades pulmonares o hipoxia.
4. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC) y otras obstrucciones de arterias pulmonares.
5. Hipertensión pulmonar de mecanismo desconocido o causa multifactorial.

El diagnóstico de la HP requiere que exista sospecha clínica basada en los síntomas y en la exploración física y requiere realizar además una amplia serie de estudios complementarios para confirmar que se cumplan los criterios hemodinámicos. En todos los pacientes se comenzará el estudio con electrocardiograma, radiografía de tórax, que podrán mostrar signos sugerentes de HP, pero que hallazgos normales no descartan el diagnóstico. El estudio complementario que más información nos aportará inicialmente es el ecocardiograma transtorácico (ETT).
El ETT se emplea para visualizar los efectos de la HP en el corazón y estimar la PAP con mediciones de Doppler. El cálculo de la PAP se basa en la velocidad pico de regurgitación tricuspídea (VRT) y en la presión auricular derecha (PAD). La PAD se puede calcular mediante ecocardiografía según el diámetro y la variación respiratoria del diámetro de la vena cava inferior (VCI).En primer instancia observaremos entonces cuál es la VRT, si este valor es <2,8 m/s, la probabilidad ecocardiográfica de HP es baja, si en cambio se encuentra entre 2,9 y 3,4 deberemos prestar atención a que se acompañe o no de otros signos de HP, y si la VRT es > 3,4 el riesgo de HP es alto, como sucede en nuestro caso que presenta una VRT de 3,5 m/s, lo que le confiere una alta probabilidad de HP.
Como dije, además existen otros datos ecocardiográficos que se utilizan para evaluar la probabilidad de HP:

La paciente presenta una relación de dimensión del VD/VI > 1, aplanamiento del septo interventricular, un diámetro de la AP de 40 mm, presenta un diámetro de la VCI > a 21 mm, con colapso inspiratorio menor al 50%, y un área de la AD de 35 cm 2 .

No obstante estos signos sugestivos de HP, el CATETERISMO CARDÍACO DERECHO es necesario para confirmar el diagnóstico y realizar pruebas de vasorreactividad, por lo que constituye el gold standard.

Una vez confirmado el diagnóstico debemos evaluar la severidad y cuál es el riesgo, es decir la mortalidad estimada a un año. La Sociedad Europea de Cardiología y The European Respiratory Society, basados en opinión de expertos, establecen tres categorías de riesgo de acuerdo a la presencia de: signos clínicos de insuficiencia cardíaca derecha, la velocidad de progresión de los síntomas, la historia de síncope, la clase funcional de la disnea, la concentración de proBNP, la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos, el test de esfuerzo cardiopulmonar, el área de la AD y la presencia de derrame o no y de otros parámetros hemodinámicos. Analizando nuestro caso podemos decir que el riesgo de mortalidad estimado a un año es alto.

El objetivo general del tratamiento de los pacientes con HP es lograr un estado de riesgo bajo lo cual normalmente se asocia con buena capacidad de ejercicio, buena calidad de vida, buena función del VD y bajo riesgo de muerte. Significa concretamente lograr que el paciente se mantenga en CF-OMS II. Existen distintos grupos de fármacos:

- Bloqueantes de los canales de calcio (BCC): nifedipina, diltiazem, amlodipina.
- Antagonistas de los receptores de la endotelina (ARE): ambrisentán, bosentán,
macitentán.
- Inhibidores de la fosfodiesterasa 5: sildenafil, tadalafil, vardenafilo.
- Análogos de la prostaciclina y agonistas de los receptores de la prostaciclina (APC):
beraprost, epoprostenol, iloprost, treprostinil.

Tras la confirmación del diagnóstico, la estrategia inicial propuesta es la adopción de medidas generales y la instauración de terapia de apoyo, si fuera necesario. A los pacientes vasorreactivos, se los debería tratar con dosis altas de BCC, evaluando la respuesta a los 3-4 meses de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis. A los pacientes no respondedores a la prueba de vasorreactividad aguda que tengan un riesgo bajo o intermedio, se los puede tratar con monoterapia inicial o terapia oral combinada inicial. Dado que la comparación directa entre la terapia combinada inicial con ambrisentán más tadalafilo se ha demostrado superior a la monoterapia inicial con ambrisentán o tadalafilo, esta combinación tiene un grado de recomendación más alto. Para pacientes no vasorreactivos, no tratados previamente, y con RIESGO ALTO, se debe considerar la TERAPIA COMBINADA INICIAL que incluya análogos de la prostaciclina, dando prioridad al epoprostenol intravenoso, ya que se ha demostrado una reducción de las tasas de mortalidad a los 3 meses en pacientes de alto riesgo con HP. En caso de respuesta clínica inadecuada a la terapia combinada o la monoterapia inicial, se recomienda la terapia combinada secuencial doble o triple, y si a pesar de ello el paciente no responde adecuadamente se deberá considerar la derivación a un centro de trasplante pulmonar.

Ahora bien, ya hecho un repaso sobre la patología en cuestión, volveré a la clasificación. Como dije existen 5 categorías. Cada uno de estos grupos tiene a su vez subgrupos, y dentro del primero se encuentra la HP asociada a ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONECTIVO.

La HP es una complicación conocida de las enfermedades del tejido conectivo. Es más frecuente en la esclerosis sistémica (ES), pero se observa también en lupus eritematoso sistémico (LES) y la enfermdad mixta del tejido conectivo (EMTC) y en menor grado en la artritis reumatoide (AR), dermatopolimiositis y el síndrome de Sjögren. Es bien conocida la asociación entre HP y ES que incluso está reconocida como criterio dentro de la nueva clasificación de criterios diagnósticos publicado en 2013 por el Colegio Americano y la Liga Europea de Reumatología.
Su prevalencia es difícil de calcular dada la escasez de datos epidemiológicos, sin embargo en“Recommendations for Screening and Detection of Connective Tissue Disease–Associated Pulmonary Arterial Hypertension” publicado en 2013 por el Colegio Americano de Reumatología, estiman que la HP afecta al 0,5-15%, de los pacientes con enfermedades del tejido conectivo y que es responsable de aproximadamente el 30% de las muertes de pacientes con ES.
En una revisión publicada en 2013 “Recent advances in slceroderma-associated pulmonary hypertension” aproximadamente 30% de los pacientes con ES evaluados presentaban presión en el ventrículo derecho elevada en el ecocardiograma realizado a modo de screening pero en pacientes en quienes se realizó el CCD la prevalencia fue del 7,85 a 12%. Concluyen además que debe ser sospechada en cualquier paciente con ES, con disnea, o empeoramiento de disnea o signos de disfunción del VD ya que los pacientes con HP asociada a ES presentan 3 veces más riesgo de mortalidad que aquellos pacientes sin HP, y comparado con pacientes con HP de otra etiología, presentan peores resultados.
Los factores de riesgo para el desarrollo de HP en pacientes con esclerosis sistémica incluyen enfermedad de larga evolución, edad avanzada al momento de diagnóstico de ES, fenómeno de Raynaud severo, lesiones digitales, teleangiectasias, capacidad de difusión del monóxido de carbono menor al 50%, aumento de la presión sistólica del VD 2 mmHg por año, la presencia de anticuerpos anticentrómero y anti RNP, ausencia de anticuerpo anti-scl 70, entre otros.
Los predictores de mortalidad incluyen, una capacidad pulmonar de difusión del monóxido de carbono menor a 39%, mayor edad al momento del diagnóstico, sexo masculino, clase funcional avanzada, derrame pericárdico.
A pesar del aumento del reconocimiento de HP en pacientes con enfermedad del tejido conectivo, el diagnóstico suele ser tardío, lo que lleva a resultados desfavorables en esta población. Se sugiere que cada paciente con ES, ya sea sintomático como asintomático, debe ser sometido a screening mediante la realización de ETT.

Revisando la historia clínica de consultorio externo de la paciente, encontramos que el diagnóstico de LES fue en el año 2011 en contexto de poliartritis, rash malar, fotosensibilidad,
hipocomplementemia, FAN a títulos altos, y anticuerpos anti-SM positivos. Ya en ese entonces la paciente presentaba fenómeno de Raynaud. Posteriormente agrega puffy fingers, lesiones en mordedura de rata, teleangiectasias, y patrón esclerodermiforme en capilaroscopia, por lo que se arriba al diagnóstico de ESCLERODERMIA. Además por tener el antecedente en la adolescencia de un aborto más allá de la décima semana, y prueba de VDRL falsamente positiva tenemos el diagnóstico de SINDROME ANTIFOSFOLÍPIDO.
Al presentar estos antecedentes, y en vista de los últimos eventos sucedidos con la paciente, que se realizó una angio-RMI de cráneo al haber presentado cefalea con pautas de alarma, y foco neurológico transitorio, con hallazgo de hiperintensidades probablemente secuelares, me pregunto si corresponderá a algún evento tromboembólico? Y así como quizás haya tenido tromboembolias en el sistema nervioso central deriva mi pregunta: ¿podría tener lesiones tromboembólicas en los vasos pulmonares? ¿Podría esta ser la causa de su hipertensión pulmonar?

La HPTC es una enfermedad producida por el remodelado obstructivo de la AP como consecuencia de la tromboembolia en grandes vasos. Su incidencia es del 0,1-9% en los pacientes que presentaron TEP. La HPTC es la más desconocida e infradiagnosticada, sin embargo, es un tipo de HP potencialmente curable.
El principal método de diagnóstico utilizado es la angio-tomografía de tórax, pero es importante remarcar que si bien este estudio presenta sensibilidad y especificidad altas (83% y 96% respectivamente), su valor predictivo negativo (VPN) varía en relación a la probabilidad clínica. Así el VPN es de 96% cuando la probabilidad clínica es baja, del 89% cuando la probabilidad es intermedia, y sólo del 60% cuando la probabilidad clínica es alta, demostrado en el estudio PIOPED II.
Por otro lado, la centellografía ventilación-perfusión (V-Q) evalúa la vascularización pulmonar detectando áreas con disminución o ausencia de flujo sanguíneo. Es una técnica sensible, pero no lo suficientemente específica para el diagnóstico del TEP. Una gammagrafía pulmonar de perfusión normal excluye el diagnóstico de TEP, con un valor predictivo negativo prácticamente del 100%, lo que me hace preguntar si no ameritaría realizar este estudio, con el fin de descartar finalmente este diagnóstico.

Con respecto a las alteraciones en el hepatograma puedo observar que la paciente ingresa con hipertransaminasemia, que hacia el segundo día de internación asciende por encima de 6000 UI/L y 3000 UI/L de TGO y TGP respectivamente, normalizándose posteriormente, acompañándose de leve aumento de fosfatasa alcalina (FAL), GGT y del valor de bilirrubina total. Esta alteración constituye un patrón de lesión hepatocecular, es decir, aquel en el que se observa un aumento de transaminasas, con enzimas de colestasis FAL y GGT normales o levemente aumentadas y bilirrubina total normal o leve aumento. El valor absoluto de las transaminasas nos orientará el tiempo de evolución de la injuria hepática, siendo aguda cuando encontremos transaminasas > 15 veces el valor normal (VN), y crónica con transaminasas < 5 veces su VN. A su vez, el valor absoluto de las transaminasas nos orientará hacia una injuria aguda, en caso de encontrar valores de transaminasas mayores a 15 veces su VN, o injuria crónica cuando se trate de menos de 5 veces su VN. Además la relación entre el valor de TGO y TGP ayudará en el diagnóstico, por lo tanto con un cociente mayor a dos, como se observó en esta ocasión,y con valores 40 veces por encima del VN, sin mediar ningún fármaco o tóxico, puedo sospechar que se trató de una hepatitis isquémica, ya sea por un aporte insuficiente de oxígeno, de sangre o ambos.

Por último, pero no menos importante tema a tratar, tenemos el problema de la falta de adherencia al tratamiento. No debemos olvidar que la paciente ha incumplido con el mismo en reiteradas oportunidades, y no se ha realizado exámenes complementarios oportunamente solicitados. La Organización Mundial de la Salud define la adherencia al tratamiento como: «el grado en el que la conducta de un paciente, en relación con la toma de medicación, el seguimiento de una dieta o la modificación de hábitos de vida, se corresponde con las recomendaciones acordadas con el profesional sanitario». Influyen en este sentido, factores propios del paciente, relacionados con los fármacos o tratamiento indicado, factores inherentes a la enfermedad, y al equipo de salud. Será primordial entonces identificar cual, o cuáles de estos factores están fallando y poder así optimizar el tratamiento.

Ya finalizando, estamos frente a una mujer de 33 años, con antecedente de LES, ES y además síndrome antifosfolípido, que comienza con disnea progresiva y episodios sincopales. Si bien aún no tenemos el diagnóstico confirmado, tenemos datos más que suficientes para asegurar que la paciente presenta HP, probablemente “asociada a enfermedades del tejido conectivo”. Estos mismos datos nos hablan ya de una HP con un RIESGO ALTO DE MORTALIDAD por lo que considero que es crucial la realización del CCD con pruebas de vasorreactividad, para poder luego comenzar tratamiento combinado con dos drogas incluyendo los análogos de la prostaciclina. Por otra parte, considero que el diagnóstico de HP por tromboembolismo pulmonar crónico, con los estudios realizados hasta el momento no puede ser descartado, por lo que encuentro apropiada la realización de un centellograma V-Q, que en caso de confirmarnos el TEP reforzaría la indicación de ANTICOAGULACIÓN, discutida de todas formas por la plaquetopenia de la paciente. Por último considero que el ALTO RIESGO está conferido además por el gran problema de adherencia al tratamiento, que se encuentra a la misma altura que el resto de sus problemas, y que nos lleva a preguntarnos si la paciente hubiese corrido otra suerte si hubiese cumplido con los controles o el tratamiento. Debemos identificar cual es el factor que está ocasionando esta incongruencia entre el tratamiento indicado y el tratamiento realizado, para así de esta forma elegir las estrategias de tratamiento y abordajes más adecuadas para cada situación, cada enfermedad y cada paciente.

Bibliografía:
1 N. Galiè, M. Humberta, et al.Guía ESC/ERS 2015 sobre diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar. Revista Española de Cardiología. 2016. 69(2), p.177.
2 D. Khanna, H. Gladueet al. RecommendationsforScreening and Detection of ConnectiveTissueDisease–AssociatedPulmonary Arterial Hypertension. 2013. Arthritis&Rheumatis;65(12). p. 3194–3201.
3 JG.Coghlan, CP. Denton, et al. Evidence-baseddetection of pulmonary arterial hypertension in systemicsclerosis: the DETECT study. Ann RheumDis. 2014;73:1340–9.
4 YJ. Hao, X. Jiang, et al. Connectivetissuedisease-associatedpulmonary arterial hypertension in Chinesepatients. EurRespir J. 2014;44:963–72.
5 K. Highland. Recentadvances en slceroderma-associatedpulmonaryhypertension. CurrentOpinionRheumatol 2014, 26:637–645.
6 HD.Sostman, PD. Stein, et al. AcutePulmonaryEmbolism: Sensitivity and Specificity of Ventilation-PerfusionScintigraphy in PIOPED II StudyRadiology 2008; 246:941-6.
7 Servicio de Gastroenterología del Htal San Martín de La Plata. Conductas en Gastroenterología. 2013. La Plata, Argentina.
8 T. Dilla, A. Valladares, et al. Adherencia y persistencia terapéutica: causas, consecuencia, y estrategias de mejora. Atención primaria, 41(6), p.342-348.

Imágenes del caso