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Presentación del caso clínico:

Mujer de 48 años, con pancitopenia, anemia macrocítica y síndrome constitucional a cargo de

Dr. Iván Ruani

La discusión de este seminario corresponde al 23 de Noviembre de 2017 a cargo de

Dra. Melisa Realini

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico.  | Presentación  |

Objetivos:
 Analizar las características y diagnósticos diferenciales de las anemias macrocítica.
 Desarrollar el método de estudio y tratamiento de las anemias carenciales.
 Evaluar la anemia hemolítica como posible diagnóstico diferencial.
 Consideraciones finales.

La anemia megaloblástica es la expresión de un trastorno madurativo de los precursores eritroides y mieloides, que da lugar a una hematopoyesis ineficaz y cuyas causas más frecuentes son el déficit de vitamina B 12 y/o de ácido fólico. Este trastorno es producto de la síntesis defectuosa del DNA con síntesis de RNA y proteínas normales, que lleva a la producción de células con una apariencia morfológica particular en sangre periférica y/o médula ósea, y que se los denomina “megaloblastos” debido a un mayor aumento de la masa y de la maduración citoplasmática con respecto a la nuclear. Esta alteración se halla presente en las tres líneas celulares de la médula ósea glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas; como así también en células no hematopoyéticas con elevado recambio celular como piel, mucosas y epitelio gastrointestinal.

Se caracterizan por la presencia de macrocitosis en la serie roja tanto en la médula ósea como en sangre periférica, expresión de un trastorno madurativo de los precursores hematopoyéticos debido a una alteración en el metabolismo de la vitamina B12 y del ácido fólico, ambos metabolitos esenciales en la síntesis del ADN. La eritropoyesis ineficaz, que constituye el mecanismo fisiopatológico principal de la anemia, obedece al aborto medular de los precursores eritroides, que desaparecen antes de finalizar el proceso de maduración. La hemólisis secundaria es consecuencia de la destrucción periférica de los eritrocitos defectuosos que lograron alcanzar la maduración megaloblástica.

Para el abordaje del paciente con anemia con volumen corpuscular medio aumentado, es fundamental en primer lugar realizar el diagnóstico diferencial con otras causas de anemia macrocítica no megaloblástica como los que ocurren en el aumento de la eritropoyesis normal (anemia hemolítica y post hemorrágica), los asociados a alteración de la membrana de los eritrocitos por aumento de lípidos (cirrosis, ictericia, postesplenectomía), mielodisplasia, hipotiroidismo, alcoholismo, hipoxemia crónica; y además falsos positivos por defecto de autoanalizadores (hiponatremia, hiperglicemia).

Entre las causas de anemia megaloblástica podemos encontrar defectos congénitos en la síntesis de ADN; defectos adquiridos en contexto de interacción medicamentosa tales como antagonistas de folatos (metotrexato), análogos de purinas (azatioprina, aciclovir), análogos de pirimidina (zidovudina), inhibidores de reductasa de ribonucleótido (hidroxiurea, citarabina) y la inactivación de la cobalamina (óxido nitroso). Todas estas causas son descartadas en nuestro paciente. El 95% de anemias megaloblásticas se encuentra relacionado con déficit de cobalamina y ácido fólico, siendo que nuestra paciente presenta un dosaje muy bajo de cobalamina (28 pg/ml) se analizará dicho déficit.

La vitamina B12 o cobalamina desempeña un papel clave como coenzima en la síntesis de DNA y en la maduración celular, así como en la síntesis de lípidos neuronales. El organismo humano es incapaz de sintetizarla por lo que debe ser aportada por los alimentos (carnes, leche y derivados, huevos, pescados). Tras atravesar el intestino delgado unida al Factor intrínseco, proteína sintetizada por las células parietales del fundus gástrico, su absorción se lleva a cabo en el íleon distal, es por eso que, aunque sea secretada por un gran número de bacterias intestinales, el aprovechamiento de la vitamina es mínima, ya que la síntesis ocurre en sitios distales del lugar fisiológico de absorción. Los requerimientos mínimos diarios de cobalamina oscilan alrededor de 2 µg, y se estima que las reservas corporales y la circulación enterohepática generan un importante ahorro de la vitamina, y son suficientes para cubrir los requerimientos diarios luego de un periodo de 3 a 4 años con déficit en el aporte vitamínico. La etiología es multifactorial; cualquier falla que se produzca, desde el aporte exógeno de los alimentos, su absorción, metabolización a su utilización a nivel celular, será un potencial para que haya una deficiencia. Las causas más importantes se pueden agrupar en:

Secundarias al déficit dietético: solo en vegetarianos estrictos y en alcoholismo crónico, aún así es poco frecuente, ya que las restricciones dietéticas tienen que ser de muchos años.
- Secundarias a déficit de factor intrínseco: atrofia de la mucosa gástrica o por destrucción autoinmune de las células parietales que lleva a la anemia perniciosa, aclorhidria, gastrectomía total, vagotomía.
- Secundarias a malabsorción intestinal: resección del íleon o enfermedades de éste, estasis intestinal por lesiones anatómicas (estrechamiento, divertículos, anatomosis, asas ciegas) o interrupción de la motilidad (esclerodermia, amiliodosis), competencia por la vitamina como sucede con el parásito Dyphyllobotrium latum, sindrome de Zillinger- Ellison, insuficiencia pancreática, celiaquía, linfoma.
- Otras causas: fármacos, congénitas, hemodiálisis, hipertiroidismo, pérdidas urinarias, aumento de las necesidades (embarazo).

El cuadro clínico se caracteriza principalmente por 3 aspectos:

1. Derivados de fracaso hematopoyético: es común en los dos tipos de deficiencia, sin embargo cuando hay déficit de cobalaminas la intensidad y la clínica son muy variable, y generalmente son bien toleradas, cuando es severa, pueden presentarse todos los síntomas anémicos: palidez, astenia, disnea de esfuerzo, taquicardia, soplo.
La eritropoyesis inefectiva provoca hemólisis intramedular y la liberacion de deshidrogena sa láctica, cuadros que son similares a los de la anemia hemolítica microangiopática.

2. Sintomatología a nivel de epitelio de mucosas: piel seca y amarillenta, ictericia leve, glositis atrófica, diarrea y dispepsia, alteración de epitelio urogenital

3. Trastornos neuropsiquiátricos: parestesias, disminución de la sensibilidad superficial y profunda, deambulación inestable, incoordinación, signo de Romberg positivo, pérdida de la fuerza muscular, hiperrreflexia, espasticidad, clonus y signo de Babinski bilateral, irritabilidad, depresión, manía, psicosis paranoidea, alucinaciones visuales y auditivas.

Como primera medida se debe determinar si la anemia es megaloblástica, luego se debe definir si es por déficit de folato o de cobalamina, y posteriormente investigar la causa subyacente. A nivel del hemograma la megaloblastosis se evidencia en la serie roja por macrocitosis con un volumen corpuscular medio > 100 fL, y generalmente la hemoglobina corpuscular media está elevada. Son
hallazgos características de este proceso los ovalocitos, dacriocitos, cuerpos de inclusión (Howell-
Jolly y anillos de Cabot), incremento del índice de anisocitosis. En la serie blanca un signo precoz de megaloblastosis carencial es la hipersegmentación de los Neutrófilos, pudiendo haber neutropenia en casos severos. El recuento de plaquetas no suele alterarse pero puede haber trombocitopenia severa. El aspirado de médula ósea no es necesario para el diagnóstico, pero puede servir para descartar otras patologías; es hipercelular, con aumento relativo de los precursores eritroides, núcleos de aspecto inmaduro y citoplasma hemoglobinizado. Existen metamielocitos y megacariocitos. A nivel bioquímico la determinación de cobalamina en suero debe ser menor de 200 pg/ml, valor que debe demostrarse en al menos dos determinaciones separadas. Otras pruebas más sensibles pero más costosas consisten en la cuantificación de ácido metilmalónico y de homocisteína, ambos se encuentran elevados en la carencia de cobalaminas, mientras que solo la homocisteína sérica se halla elevada en la carencia de folatos.

La anemia perniciosa es la principal causa de malabsorción de vitamina B12. Está provocada por una gastritis autoinmune, en la que se destruyen las células gástricas parietales, lo que se asocia a la falta de factor intrínseco que se une a la vitamina B12 ingerida. La respuesta inmune está dirigida contra la H/K ATPasa gástrica responsable de la aclorhidria asociada. Frecuentemente se asocia a otras enfermedades autoinmunes como vitíligo, tiroiditis, diabetes, enfermedad Addison y lupus eritematoso sistémico (LES). Aún no está claro si el patógeno Helicobacter pylori representa algún papel en esta patología. Predomina en mujeres a partir de los 40 años. La sintomatología se caracteriza por su carácter insidioso y progresivo con mecanismos de adaptación fisiológica, debido al lento agotamiento de los depósitos hepáticos de vitamina B12, permitiendo una buena tolerancia del cuadro. Su diagnóstico se basa actualmente en tres determinaciones: anticuerpos anti-factor intrínseco los cuales son altamente específicos y constituyen la prueba de mayor valor diagnóstico, anticuerpos anti-células parietales, los cuales presentan una sensibilidad del 80% pero una especificidad baja y el examen histológico de la mucosa gástrica con ausencia casi absoluta de células parietales y principales; determinaciones aún pendientes en nuestra paciente. El pronóstico es excelente con tratamiento, debiéndose realizar una gastroscopia cada 3-4 años debido a la alta incidencia de adenocarcinoma gástrico en estos pacientes, aunque este riesgo es también discutido en la actualidad. Es importante destacar que la degeneración neurológica combinada no remite tras el tratamiento, pero sí evita su progresión.

El tratamiento está íntimamente ligado a la causa. Los objetivos buscados son: corregir la anemia y los trastornos epiteliales, reducir los trastornos neurológicos o prevenir su aparición y normalizar los depósitos hísticos de cobalamina. Además de la corrección de la dieta, el tratamiento específico se efectúa con cianocobalamina vía oral, subcutánea o intramuscular. Si bien clásicamente el tratamiento en la anemia perniciosa y en patologías que afectan la mucosa del íleon el tratamiento de elección es parenteral, el tratamiento oral en altas dosis es efectivo y cada vez más difundido. Esto se basa en que la cobalamina puede ser absorbida por difusión pasiva tanto para causas nutricionales como malabsortivas, aún en casos de anemia perniciosa, teniendo esta vía mejor tolerancia por los pacientes y menor cantidad de efectos adversos. En la actualidad se sabe que los niveles séricos elevados de homocisteína constituyen un factor de riesgo vascular, aumenta el riesgo de arteriopatía periférica y estenosis carotídea, su dosaje cobra importancia además para seguimiento y evaluación de la respuesta al tratamiento. Un 4% de pacientes con anemia perniciosa desarrollan carcinoma gástrico a lo largo de su vida, por lo que deben recibir tratamiento profiláctico y realizarse control endoscópico. La respuesta al tratamiento se observa clínicamente a las 24-48 hs, con una clara mejoría del estado general del paciente, la eritropoyesis ineficaz se corrige en las primeras 24 hs. El signo más temprano y más útil que indica respuesta hematológica es el aumento de los reticulocitos, que se produce a partir de los 2 o 3 primeros días de tratamiento y alcanza su máximo entre los 5 y 8 días.

Varios factores hacen plantear como diagnóstico diferencial la anemia hemolítica inmune en esta paciente, principalmente los valores aumentados de LDH, GOT, hiperbilirrubinemia, marcada hipocomplementemia, prueba de aglutinación positiva y la presencia de una enfermedad autoinmune asociada. La misma se da por hemolisis extramedular asociada a inmunoglobulina o complemento y la gravedad de la misma es muy variable, una hemolisis leve y de larga data puede generar a su vez déficit de vitamina B12 por consumo. En los cuadros hemolíticos la anemia es generalmente normocítica, existiendo característicamente esferocitos y esquistocitos, haptoglobina muy descendida o ausente, basofilia y reticulocitosis aumentados desde el inicio.
Además las plaquetas suelen ser normales o ligeramente disminuidas, a excepción del sindrome de Evans (anemia hemolítica inmune asociada a púrpura trombocitopénica inmune y prueba de aglutinación positiva) cuadro que predomina en niños y cuyo diagnóstico depende de la ausencia de otras causas.

Frente a nuestra paciente con anemia megaloblástica asociada a un déficit franco de vitamina B12 con buena respuesta al tratamiento, es fundamental la realización de videoendoscopía alta y esperar resultados de anticuerpos, interpretando la gastritis atrófica y anemia perniciosa como sospecha principal, así mismo frente a la buena respuesta al tratamiento sublingual sería oportuno continuar con dicho tratamiento. Si bien no se puede descartar totalmente la etiología hemolítica autoinmune se debería comenzar el descenso progresivo y suspensión de corticoides con un control hematológico estricto. En cuanto al síndrome constitucional, depresión y pérdida de peso, si bien estos datos pueden estar justificados por la megaloblastosis, es oportuno realizar además videocolonoscopía con el fin de descartar una neoplasia asociada, así como seguir un manejo
interdisciplinario a largo plazo.

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Imágenes del caso

 

 

 

 

 

 

 

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