Introducción
Los coxibs son drogas antiinflamatorias no esteroideas (DAINEs)
diseñandas para inhibir selectivamente la ciclooxigenasa
2 (COX-2) (Tabla 1). Este grupo de compuestos ha ganado
una gran popularidad en todo el mundo debido a su mejor
tolerancia y perfil de seguridad gastrointestinal. Este
concepto se ve reforzado cuando se analizan los
resultados que comparan estos fármacos con el resto de
los DAINEs no selectivos (1). Sin embargo, 4 de las 6
drogas pertenecientes a este género, ya fueron retiradas
del mercado por eventos adversos serios. Esta situación
evidencia probablemente un mal diseño de los estudios de
post-marketing por parte de las empresas
farmacéuticas, los cuales seguramente no incluyeron el
número apropiado de personas expuestas que
estadísticamente se necesitan para evidenciar reacciones
adversas en un determinado período de tiempo.
Inicialmente y durante algunos años la aparición de
eventos adversos cardiovasculares inducidos por estos
compuestos han generado puntos de vista controvertidos
(2,3). Debido al alto riesgo de infarto de miocardio e
hypertension arterial, el rofecoxib fue retirado por su
fabricante ( Merck Company) del Mercado farmacéutico en
el año 2004 (4). Por otra parte, el valdecoxib y su
prodroga parecoxib tambien fueron voluntariamente
discontinuados por su fabricante (Bextra, Pfizer Canada
Inc) y por la FDA en el año 2005. Las primeras
evidencias de su mayor asociación a riesgo
cardiovascular en un importante número de casos fueron
comunicadas por Nussmeier y colaboradores (5). Estos
investigadores realizaron un estudio aleatorizado y
doble ciego en 1671 pacientes, los cuales se
randomizaron en tres ramas de tratamiento. Una de ellas
recibió parecoxib intravenoso seguido por valdecoxib por
via oral mientras que las restantes fueron tratadas con
valdecoxib más placebo o pacebo como única substancia.
Los resultados evidenciaron claramente que el grupo
tratado con valdecoxib y parecoxib mostró un mayor y
significativo porcentaje de eventos cardiovasculares
serios comparados con el placebo (infarto de miocardio,
tromboembolismo pulmonar y paro cardíaco). Los cuadros
de farmacodermia severa y de clara etiología alérgica
(incluyendo varios reportes de sindrome de Stevens-Johnson),
contribuyeron además al retiro de estos compuestos del
mercado en forma definitiva por FDA (Food, Drugs
Administration), EMEA (European Medicines Agency) y
ANMAT en Argentina durante Abril de 2005 (6)
El celecoxib (con restricciones) y etoricoxib son los
únicos constituyentes de este grupo de fármacos que
continuan siendo comercializados con normalidad en
muchos paises del mundo.
Laine y colaboradores comunicaron recientemente una
revisión sistemática de la literatura hasta 2007, donde
analizaron críticamente ensayos controlados,
meta-análisis y revisiones sobre el perfil de seguridad
de los inhibidores selectivos de la COX-2 en pacientes
con osteoartritis (OA) (7). Los resultados más
importantes de este estudio mostraron que los coxibs
cuando son utilizados para tratar dolor de tipo moderado
a severo, poseen una eficacia terapéutica similar al
resto de los DAINEs y mayor a la observada con el uso de
paracetamol. Cuando los autores analizaron
selectivamente los metanálisis, observaron que el 74% de
los coxibs mostraron un riesgo menor de complicaciones
gastrointestinales en comparación con el resto de los
DAINEs.
En contraste con este hallazgo, estos mismos
investigadores documentaron una tasa duplicada de riesgo
de infarto de miocardio comparada con el placebo y con
los pacientes tratados con naproxeno. No existieron en
este estudio diferencias de riesgo cardiovascular cuando
los coxibs fueron comparados con los DAINEs no naproxeno.
A pesar de estos resultados contradictorios, la FDA
comunicó hace algunos años un leve incremento de riesgo
cardiovascular originado por el consumo de coxibs.
El riesgo de hepatotoxicidad generado por estos fármacos
puede presentar un amplio rango de variabilidad. Los
compuestos comercializados actualmente (celecoxib y
etoricoxib) parecieran tener un mínimo riesgo de injuria
hepática. Sin embargo, en el otro extremo existen
comunicaciones de hepatitis severa e insuficiencia
hepatica aguda grave inducida por lumiracoxib, las
cuales condicionaron su retiro definitivo del mercado
farmacéutico.
Características del daño hepático inducido por coxibs
Según recientes investigaciones, el compromiso hepático
inducido por los coxibs es un evento poco común y se
encuentra asociado a una incidencia anual de
hepatotoxicidad de alrededor de 1 caso cada 100.000
personas expuestas (8). En un estudio a largo plazo que
evaluó el el perfil de seguridad del celecoxib en
pacientes artríticos (Celecoxib Long-term Arthritis
Safety Study-CLASS), los investigadores observaron un
aumento de las transaminasas en el 0.6% de los casos,
dentro de los cuales unicamente el 0.2% de ellos
presentó un incremento de ALT mayor a 3 veces el limite
superior al normal
(> 3 x LSN) (9). A pesar de los aislados reportes de
hepatitis colestatica sintomática comunicados con el uso
de celecoxib, Maddrey y colaboradores en una revisión de
14 ensayos controlados, mostraron que la frecuencia de
disfunción hepática inducida por celecoxib no fue
significativamente diferente a la observada con la
administración de placebo (0.8% vs 0.9% respectivamente)
(10,11).
Un incremento en el nivel plasmático de transaminasas
fue tambien asociado al uso de rofecoxib (2%) y a la
administración de altas dosis de lumiracoxib (3%). En
este estudio se constató una mayor frecuencia de
hepatitis clínica en los pacientes que recibieron una
dosis de lumiracoxib de 400 mg comparado con aquellos
que recibieron ibuprofeno y naproxeno (12). Corroborando
estos resultados, investigadores del Reino Unido
documentaron que el uso de lumiracoxib se asoció a
cuadros de un severo daño hepatocelular. Esta situación
urgió a las autoridades de salud de esos paises a
retirar el fármaco del mercado farmacéutico en forma
definitiva (13). Además, el ministerio de salud escoses
comunicó 20 casos de hepatitis aguda grave por
lumiracoxib hasta el año 2007, de los cuales 14 (70%),
desarrolló una hepatitis de tipo fulminante. Dos de
estos pacientes fallecieron debido a una falla
multiorgánica, mientras que 3 de ellos necesitaron un
transplante hepático. Reforzando estos datos, recientes
reportes postmarketing provenientes de Australia
muestran que el lumiracoxib utilizado en dosis de 200 mg
/día tambien se asoció a injuria hepática severa (dos
pacientes fallecieron y 2 necesitaron transplante
hepático). Esta grave situación tambien obligó a las
autoridades sanitarias de ese país al retiro definitivo
de la droga (14)
En contraposición a estos dramáticos resultados
vinculados al lumiracoxib, el rofecoxib mostró en varios
estudios estar asociado a una baja tasa de eventos
hepáticos. Un aumento en los niveles séricos de ALT ≥ 3
x LSN fue observado unicamente en un 1.8 cada 100.000
personas expuestas (7). A pesar de su aparente
seguridad, Yan y colaboradores comunicaron dos casos muy
bien documentados de hepatitis colestática inducida por
rofecoxib (15). Los dos pacientes presentaron
características clínicas e histológicas similares, sin
embargo, difirieron en el perfil del laboratorio
hepático. Uno de ellos mostró altos niveles de
fosfatasa alcalina plasmática (FAL) asociado a una
marcada injuria hepatocelular en zona 1 del lobulillo,
mientras que en el restante se observó un significativo
aumento de ALT concomitantemente a un mínimo incremento
de FAL. En este último, la histología se caracterizó por
un leve daño en zona 1 y 3 del acino hepático. Además de
este reporte, otros 4 casos de hepatotoxicidad por
rofecoxib fueron comunicados y caracterizados por una
presentación clínica predominantemente colestática
(16,17).
El valdecoxib tambien demostró tener un buen perfil de
seguridad hepática. En una revisión sistemática que
analizó 64 estudios aleatorizados donde se trataron
pacientes con artrosis por un período máximo de 4
semanas, los investigadores observaron que el
ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, celecoxib y valdecoxib
presentaron elevaciones de transaminasas superponibles
con las del grupo placebo. Sin embargo, en este mismo
análisis, el diclofenac y rofecoxib mostraron niveles de
ALT superiores al resto del los DAINEs (18)
Por último, el etoricoxib pareciera ser el compuesto de
este grupo que tiene el mejor perfil de seguridad
hepática. Si bien no existen publicaciones que lo
vinculen a daño hepático severo, un incremento de ALT
y/o AST (≥ 3 x LSN) fue comunicado en aproximadamente el
1% de los casos que utilizaron el fármaco al menos
durante un año (19,20). Este compuesto fue aprobado para
su uso fuera de USA y extensamente estudiado en el
programa MEDAL, el cual comparó etoricoxib (60-90 mg) vs
diclofenac (150 mg). Los resultados obtenidos en esta
investigación mostraron que el incremento en la tasa de
ALT o AST (≥3 X LSN ) fue del 0.7% vs 3.1 %
respectivamente.
Cuando se analizó la tasa de discontinuación por causa
hepática se observó un 0.3% para el grupo tratado con
etoricoxib vs un 2.7% para aquellos que recibieron
diclofenac.
La tasa de hospitalización por causa hepática en este
mismo estudio fue
extremadamente baja para los dos fármacos (0 vs 0.02
respectivamente). No se constataron casos asociados a
falla hepática aguda, transplante hepático o muertes
relacionadas con el tratamiento (21)
Aunque el mecanismo del daño hepático inducido por
coxibs no ha sido aún totalmente dilucidado, Kang y
colaboradores sugieren que la bioactivación del
lumiracoxib y su principal metabolito
[4'-hydroxylumiracoxib
(M5)] podrían producir una marcada depleción del
glutatión hepático (GSH), uniónes covalentes a proteinas
plasmáticas y estress oxidativo. Todas estas reacciones
tienen un demostrado efecto deletereo sobre el
metabolismo de las drogas y ya sea en forma separada o
en conjunto, pueden generar injuria hepática asociada a
diferentes grados de severidad (22).
Por otra parte, los mecanismos relacionados con la
hepatotoxicidad inducida por DAINEs no selectivos son
los que han sido más profundamente estudiados. Dentro de
ellos, la injuria de tipo mitocondrial, el daño
colestatico y el stress oxidativo conforman los más
conspicuos y extensamente investigados.
Una atractiva hipótesis realizada por un grupo de
investigadores de la Clínica Mayo en Rochester sugiere
que la inhibición de la prostaglandina E2 (PGE2)
generada por algunos DAINEs, podría regular hacia abajo
la proteina antiapoptótica Bcl-2 y a través de este
mecanismo proteger a la célula hepática de la apoptosis
inducida por los ácidos biliares (23)
El futuro
A pesar de que todavía es imposible predecir cual de los
DAINEs utilizados en un paciente individual inducirá
algún grado de toxicidad hepática y cual de ellos será
normalmente metabolizado por el hígado, ya exicten
avanzadas lineas de investigación con resultados
alentadores que estan dirigidas al mejor entendimiento
de la farmacogenética. Estos valiosos avances
seguramente cambiarán la historia en el diagnóstico de
hepatotoxicidad y permitirán que el médico alcance un
fácil acceso a determinaciones de laboratorio donde se
pueda investigar de rutina el polimorfismo genético
implicado en el metabolismo de los medicamentos y
conocer de ese modo la suceptibildad individual a la
injuria hepática inducida por férmacos (24)
RESUMEN
La mayoría de los coxib han sido retirados del Mercado (rofecoxib,
valdecoxib, parecoxib y lumiracoxib) debido a la
producción de eventos adversos serios de tipo
cardiovasculares, dermatológicos y hepatológicos.
El lumiracoxib indujo cuadros de hepatitis severa e
insuficiencia hepática aguda que requirieron transplante
hepático en varios casos. Esta grave situación obligó a
retirar la droga del mercado farmacéutico en forma
definitiva. Es el único de los coxib que fue
discontinuado por causa hepática.
Aquellos que aún continuan en el mercado farmacéutico,
tienen un bajo potencial de hepatotoxicidad (celecoxib y
etoricoxib). Aisladas comunicaciones de hepatitis
colestatica fueron publicadas con celecoxib mientras que
el etoricoxib solo posee descripciones de casos donde la
droga indujo bajos niveles de hipertransaminasemia
asintomática.
Es muy difícil tener una respuesta sobre la exacta
incidencia de hepatotóxicidad generada por estos
compuestos debido a que no existen en la literatura
estudios prospectivos que hayan comparado los diferentes
coxib entre si y/o con otros DAINEs de uso corriente,
salvo el reciente estudio comunicado por Laine y
colaboradores que comparó diclofenac con etoricoxib.
Una situación similar ocurre con estos compuestos a
nivel del aparato digestivo. Si bien los coxibs
parecieran mostrar una menor incidencia de
complicaciones gastroinestinales (sangrado, ulceras,
dispepsia), tampoco existen estudios prospectivos que
hayan comparado el comportamiento de estas drogas con el
paracetamol.
A pesar de todas estas limitaciones, los coxibs
aprobados actualmente para uso clínico y comercializados
en el mercado farmacéutico de muchos paises, son drogas
que poseen un muy bajo potencial de toxicidad hepática
en relación al número total de prescripciones (1-2 casos
por 100.000 personas expuestas)
Por último, la historia de los coxibs pone en evidencia
algunas de las falencias de los sistemas encargados de
la supervisión de fármacos. Un claro ejemplo de esta
situación es la inadecuada evaluación de las drogas por
las agencias reguladoras (tanto locales como
internacionales), sumado al inapropiado número de
pacientes utilizado para evaluar el comportamiento de un
nuevo producto una vez que este ya fue lanzado al
mercado farmacéutico (estudios de posmarketing)
Tabla 1.
Clasificación de los coxibs y tipo
de compromiso hepático
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De
primera generación
Característica de la
injuria hepática
(Aprobados a partir de 1999)
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------
- Celecoxib
Hipertransaminasemia
asintomática
Hepatitis colestática
- Rofecoxib
Hipertransaminasemia asintomática
Injuria
hepatocelular leve y moderada
Hepatitis colestática
De
segunda generación
(Aprobados a partir de 2002)
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------
- Valdecoxib
Hipertransaminasemia asintomática
- Parecoxib
Hipertransaminasemia
asintomática
- Lumiracoxib
Injuria hepatocelular (severa y fulminante)
- Etoricoxib
Hipertransaminasemia
asintomática
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
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