Presentación del caso clínico

Dr. Martín Ferrado

“¿ Qué es lo más difícil ? Lo que parece más simple: ver con los ojos lo que está delante de ellos”

                                                                                                                             Goethe

Iniciaré la discusión analizando el compromiso cutáneo. Se caracteriza por erupción eritemato-escamosa, generalizada, pruriginosa, con afectación mucosa y repercusión sobre el estado general; signos y síntomas compatibles con eritrodermia. Puede ser provocada por fármacos, tóxicos, neoplasias, infecciones y otras.

Ahora bien, si consideramos la eritrodermia sumada a las alteraciones hematológicas y de las enzimas hepáticas, la hepatoesplenomegalia y el antecedente de consumo de difenilhidantoina, se reducen los diagnósticos posibles.  

Una de las entidades que puede explicar el cuadro es el Síndrome de rash con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Es una reacción idiosincrática severa. Originalmente descripta con los anticonvulsivantes, se ha visto relacionada a numerosas drogas (sulfonamidas, analgésicos, corticoides, allopurinol, etc). Los mecanismos propuestos son: -Inmunologicamente mediados: determina cierta susceptibilidad mediante la expansión clonal de linfocitos T (dependientes del complejo mayor de histocompatibilidad)      -Toxicidad química: disfunción de la enzima epóxido hidrolasa, con acumulación de metabolitos oxidativos, los que, actuando como haptenos, pueden disparar la injuria celular en pacientes susceptibles. -Teoría viral: Herpes virus 6 (HHV6), Citomegalovirus, Ebstein Barr, Virus de la inmunodeficiencia humana. Estos jugarían un rol aún no completamente dilucidado en la génesis de este proceso. En el paciente, si bien no contamos con serología para estos agentes, la presencia de linfocitos irritativos en el extendido de sangre periférica nos puede orientar hacia una infección viral en curso.

El DRESS suele iniciarse de 1 a 8 semanas posteriores al inicio del fármaco, con una duración aproximada de 6 semanas. Presenta fiebre en el 90 a 100% de los casos. Aproximadamente el 90% desarrollan eritrodermia generalizada, pruriginosa, con edema facial, afectación mucosa (conjuntivitis, úlceras orales), que se extiende en sentido céfalo-caudal. El compromiso sistémico es proteiforme, habiéndose descripto artralgias, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia, anormalidades hematológicas, hepáticas y otras. El hígado es el órgano interno más afectado, causando desde hepatitis aguda hasta cuadros fulminantes. Pueden presentar hipertransaminasemia (10-20 veces los valores normales), hiperbilrrubinemia y colestasis con elevación de FAL y GGT. A nivel hematológico puede observarse eosinofilia (70-80%), leucocitosis, trombocitopenia, monocitos atípicos.

El diagnóstico se basa en el antecedente del consumo de fármacos que puedan estar relacionados y el cuadro clínico compatible. La biopsia cutánea es inespecífica, pudiendo indicar que el proceso está relacionado con drogas, pero careciendo de elementos patognomónicos que hablen de este síndrome. En 1996 Bocquet y col. establecieron los siguientes criterios de DRESS: 1) Presencia de erupción cutánea. 2) Anormalidades hematológicas (eosinofilia ≥ 1500, linfocitosis atípica) y 3) Compromiso sistémico (adenopatías ≥ 2cm, transaminasas x 2, nefritis intersticial, carditis). En cuanto a la evolución habitualmente cursan con recuperación completa, pudiendo progresar a formas más graves como síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. Así mismo, se han comunicado casos de empeoramiento paradójico al suspender la droga sospechada. De cualquier manera, éste depende principalmente de la alteración hepática, observándose mayor mortalidad en pacientes con ictericia. La mortalidad asciende aproximadamente al 10%. Algunos estudios hablan de un riesgo mayor de patología endócrina secuelar (diabetes).

El tratamiento consiste en suspender la droga involucrada, asegurar una adecuada hidratación y balance electrolítico, y el soporte sintomático como pilares del mismo. La utilización de corticoides es controversial. Hay autores que los reservan para los cuadros más graves y otros que sostienen su uso en forma rutinaria. Igualmente no hay trabajos controlados exitosos al respecto. En cuanto a los antibióticos (ATB) la mayoría de los especialistas sugieren indicarlos en los casos más severos. Otros medicamentos y técnicas están actualmente en estudio, careciendo de evidencia suficiente para su indicación rutinaria: interferón alfa, plasmaféresis, N-acetilcisteína, inmunoglobulinas EV a altas dosis.

De cotejar lo expuesto con la clínica del paciente, surge que el DRESS se adapta holgadamente a este cuadro; por lo que creo que es el diagnóstico más probable. Algunos puntos a destacar es que se han descripto reacciones cruzadas principalmente entre fenitoina, carbamazepina y fenobarbital que varían del 40-70%. También se ha visto cierta sensibilización de los pacientes a otros fármacos administrados durante un episodio de DRESS, que se manifiestan de 2 meses a 8 años (ATB, etc).

Recientemente un grupo japonés (Shiohara T et al. 2007), sugirió una nueva denominación para este cuadro, basados en que la eosinofilia está presente en el 70-80% de los casos: Síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas (DIHS). Uno de los hallazgos más salientes de este estudio, fue la presencia de serología positiva para HHV6 en el 100% de los casos, por lo que lo proponen como uno de los criterios diagnósticos. Los otros criterios sugeridos son: rash maculopapular  3 semanas pos-drogas, persistencia clínica 2 semanas pos-suspensión, fiebre, anormalidades hepáticas o de otro órgano, anormalidades leucocitarias (leucocitosis: 11000, linfocitos atípicos: > 5%, eosinofilia: > 1000), linfadenopatías.

Con respecto a la relación entre neurocirugía y DRESS, ha sido descripta (Baba M et al. 2003) una disminución en la actividad de la epóxido hidrolasa en los pacientes que cursan el postoperatorio. Probablemente estaría relacionado con la utilización de anestésicos, ATB y otras drogas. Aún faltan más estudios mejor diseñados que avalen esta hipótesis.

Otros de los principales diagnósticos diferenciales que se deben realizar ante un paciente con eritrodermia y antecedentes farmacológicos son el Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la Necrólisis epidérmica tóxica (NET o enfermedad de Lyell). Idiosincráticas, se relacionan a fármacos en el 50-80% de los casos. La clínica abarca síntomas pseugripales prodrómicos, eritema polimorfo, eritrodermia. A nivel sistémico se han informado hepatitis, afectación ocular (queratitis, sinequias) y compromiso de otros órganos, con alteraciones de laboratorio como anemia, linfopenia, neutropenia, eosinofilia, elevación de transaminasas. Los rasgos más característicos son las extensas lesiones mucosas  (92-100%) y la necrosis epidémica con despegamiento epidérmico; que en el SSJ es < 10% y en la NET es > 30%. Ésta última (NET) presenta un  compromiso cutáneo-mucoso más extenso y por ende mortalidad más elevada (10-70%). Debido a las similitudes, muchos autores sugieren que constituyen diferentes grados de severidad de una misma enfermedad. Teniendo en cuenta que el paciente no presenta lesiones ampollares con el clásico despegamiento epidérmico y que el compromiso mucoso no es tan extenso, creo a este cuadro alejado.

La micosis fungoide (MF) es un linfoma no-Hodgkin extranodal de células T, infrecuente y con cierto predominio masculino. El curso es indolente, comenzando meses a décadas previas con un cuadro de parapsoriasis, evolucionando luego a una erupción eritemato-escamosa en placas y tumores. Finalmente eritrodermia, más frecuente en pliegues con hiperqueratosis palmo-plantar. La afectación extracutánea se evidencia por adenopatías frecuentes, compromiso hepático, esplénico, etc. Una variante más severa y extensa, con peor pronóstico es el Sme. De Sezary. Dentro de los criterios presenta las células de Sezary en sangre periférica > 1000/mm3. La biopsia cutánea también cumple un papel fundamental en el diagnóstico, demostrando los característicos microabscesos de Pautrier. En este caso el inicio fue agudo, sin compromiso palmo-plantar. Teniendo en cuenta que ni el extendido periférico ni la biopsia muestran los hallazgos comentados, sumados a la evolución incompatible, esta entidad se vuelve improbable.

Un último diagnóstico que voy a analizar es el shock tóxico. Es provocado por las exotoxinas del estafilococo coagulasa positivo, encontrándose un aumento de la incidencia de cepas meticilino resistentes. Inicialmente relacionado con los ciclos menstruales (uso de tampones 99%), se lo relaciona con un número cada vez mayor de situaciones (tapones nasales, posparto, posquirúrgicos, heridas infectadas, sinusitis). Causa una enfermedad febril, aguda y multiorgánica. Un caso es confirmado si presenta fiebre, hipotensión, eritrodermia (con compromiso de palmas y plantas) y posteriormente descamación. A estos debemos sumar el compromiso de 3 o más órganos de la economía y cultivos negativos para otros gérmenes. Por no cumplir con los criterios y por ser la clínica incompatible, descarto este diagnóstico.

En conclusión, considero como diagnóstico más probable al DRESS, ocasionado por la ingesta de difenilhidantoína. En lo que respecta al tratamiento, si bien la corticoideoterapia es controversial, creo que en este caso la indicación fue correcta, habidas cuentas de la mala evolución que presentó en ese momento. El mismo motivo avala el tratamiento ATB; siendo que en muchas ocasiones es difícil diferenciarlo de un proceso infeccioso. Suspendidos los ambos, se debe continuar con medidas locales. Es menester un estricto seguimiento por parte de clínicos y dermatólogos, debido a que se han observado recurrencias más aún tras la suspensión de los corticoides. Los familiares deben ser advertidos de la posibilidad de desarrollar reacciones similares.

Un último punto a tratar son las indicaciones de profilaxis con DFH. En los pacientes con traumatismo severo debe ser mantenida por 7 días (evidencia clase A) y suspenderse luego (clase B). En tanto, en aquellos que cursan el posneuroquirúrgico, según recomendaciones de expertos  debe mantenerse de 3 días a 1 mes de acuerdo al tipo de cirugía (alto riesgo: meningioma, mtts, aneurisma y TEC severo). Por lo tanto, no reiniciaría los anticonvulsivantes en este paciente.  

                Una enseñanza fundamental que nos deja este caso, es considerar a los fármacos dentro de la lista de diagnósticos diferenciales a realizar en la práctica diaria. Suspender un tratamiento que no está indicado, es tan o más importante que su indicación inicial.   

 Bibliografía:

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