Discusión del caso clínico

Dr. Diego Bértola

Nos encontramos ante el caso de un varón adulto, con trastorno bipolar en tratamiento con levomepromazina y alprazolam, diabetes mellitus tipo 2, que presenta pancitopenia, esplenomegalia, alteraciones del laboratorio hepático, ferropenia  y várices esofágicas y gástricas.

Del análisis preliminar de la historia clínica y la lista de problemas surgen a simple vista dos grandes grupos de problemas: los hematológicos y los gastroenterológicos.

Analizaremos a continuación ambos grupos de problemas, tratando de relacionarlos, en mira de un diagnóstico que los integre.

Hablamos de pancitopenia cuando nos encontramos con anemia, plaquetopenia y leucopenia al mismo tiempo. Se puede deber a una disminución en la producción  de las células o bien en un aumento en la destrucción de las mismas. Las enfermedades que causan disminución de la producción  afectan las células progenitoras de la médula ósea disminuyendo su número o bien alterando la capacidad de generar células maduras funcionantes.

Entre las causas del primer grupo se encuentran la aplasia medular, la mielofibrosis, las infiltraciones tumorales  (leucemias, linfomas, carcinomas), y en el segundo fundamentalmente los síndromes mielodisplásicos y las megaloblastosis por déficits nutricionales. Al presentar el paciente un medulograma con celularidad conservada y ausencia de células displásicas, blásticas o neoplásicas nos permite descartar tales diagnósticos.

Dentro de los cuadros con aumento de la destrucción de las células sanguíneas, encontramos al hiperesplenismo. Se debe a un aumento en la función de un bazo que esta aumentado de tamaño y que secuestra mayor cantidad de sangre que lo normal durante más tiempo que lo normal, permitiendo que la hemocateresis sea excesiva. Es éste un diagnóstico interesante, ya que nuestro paciente se presenta con pancitopenia  y esplenomegalia, evidente por semiología y ecografía. Además posee una médula ósea normocelular. Cabe destacar que puede haber hiperesplenismo sin esplenomegalia y esplenomegalia sin hiperesplenismo, si bien lo habitual es encontrarse con hiperesplenismo secundario a esplenomegalia. Esta puede producirse por 4 mecanismos principales:

A – aumento de las necesidades funcionales:

       - hiperplasia del sistema retículo-endotelial (anemias hemolíticas);

       - hiperplasia del sistema linfoide, en respuesta a infecciones (HIV, endocarditis infecciosa, CMV, VEB)

         o trastornos de la inmunorregulación (AR, LES, vasculitis, etc.);

       - hematopoyesis extramedular, en casos de insuficiencia medular;

B – infiltración del bazo:

       - depósitos intra-extracelulares: amiloidosis, tesaurismosis;

       - infiltraciones celulares benignas o malignas: leucemias, linfomas, metástasis, etc.;

C – hipertensión portal y congestión pasiva:

       - insuficiencia cardíaca, estenosis tricuspídea, pericarditis constrictiva;

       - hipertensión portal: cirrosis, obstrucción de la vena porta o esplénica, granulomatosis hepática, etc.

D – idiopática.

La lista es larga, pero obviamente, de todas las causas de esplenomegalia la más probable en este paciente es la congestiva, secundaria a rémora venosa esplénica. Si bien la insuficiencia cardíaca puede originarla, lo más frecuente es que la hipertensión venosa sea sólo del territorio portal constituyendo un cuadro de hipertensión portal, en alguna de sus variantes, las cuales discutiremos en unos momentos.

El rasgo más notorio de la pancitopenia de nuestro paciente es la anemia. Usualmente los pacientes con hiperesplenismo tienen anemia no tan marcada, y en estos casos la anemia se produce por hemólisis, y  podemos encontrar elevación de la bilirrubina a predominio indirecto y  de la enzima LDH.  No sería usual encontrar esquistocitos ya que esta hemólisis es extravascular y la anemia debería ser normocítica normocrómica, con una médula ósea  normo o hipercelular y reticulocitos elevados indicando un recambio celular elevado, aunque a veces pueden ser normales. Son cuadros que revierten, obviamente,  luego de la esplenectomía. Nuestro paciente presenta algunos datos que encajan en esta descripción, y otros que no. Presenta si elevación de bilirrubina a predominio indirecto pero no elevación de LDH, y se trata en este caso de una anemia con microcitosis e hipocromía, reticulocitos no elevados y baja sideremia con elevación de transferrina y bajo porcentaje de saturación.

Tales hallazgos nos hacen pensar en ferropenia, si bien hay que considerar algunas salvedades. Las determinaciones de sideremia, TIBC y porcentaje de saturación aislados no tienen valor debido a que presentan variaciones circadianas y modificaciones con la dieta. Se requieren tres determinaciones y se habla de ferropenia cuando la saturación es menor a 18% (sensibilidad 80% y especificidad 65%). Las concentraciones de ferritina guardan relación directa con los depósitos  corporales de hierro y una ferritina menor a 15 g/dL es prácticamente diagnóstica de ausencia de depósitos corporales de hierro. La especificidad es de un 99%, pero la sensibilidad no supera el 60%, ya que la ferritina es un reactante de fase aguda y puede estar elevada en infecciones, neoplasias, enfermedades inflamatorias y hepatopatías (recordemos que nuestro paciente presenta laboratorio con reserva hepática alterada). No obstante no contamos la determinación de ferritina. El paciente ya comenzó con suplementación de hierro parenteral y solicitarla en este momento sólo sumaría al diagnóstico de hallarse un valor notablemente bajo, pero no descartaría ferropenia si los valores son normales o altos. Dado  que el valor de saturación de transferrina es extremadamente bajo, creo que ello es más que suficiente para establecer el diagnóstico de ferropenia.

¿Qué podría producir ferropenia en esta paciente? La causa más frecuente es el sangrado crónico por el tubo digestivo, a veces aparente y otras oculto. Nuestro paciente niega una historia de hematemesis, enterorragia, melena o proctorragia, por lo que es válido suponer que las pérdidas han sido de pequeña cuantía pero crónica. Entre las causas se encuentran las hemorroides, la hernia de hiato, neoplasias, pólipos, angiodisplasias, la úlcera péptica gástrica o duodenal, así como los divertículos, la gastropatía hipertensiva y las várices esofágicas, éstas tres últimas causas evidenciadas en los estudios endoscópicos de nuestro paciente. Los hallazgos endoscópicos podrían justificar la pérdida digestiva crónica de sangre en este paciente.

Retomando el hilo del razonamiento, de tratarse esta una pancitopenia secundaria  a hiperesplenismo, la ferropenia secundaria a pérdidas crónicas por el tubo digestivo (gastropatía hipertensiva, várices esofago-gástricas y divertículos) podría explicar la anemia microcítica hipocrómica y la ausencia de reticulocitosis reactiva en esta pancitopenia.

Ahora bien, la presencia de esplenomegalia, presumiblemente congestiva y várices esofágicas, várices gástricas y gastropatía hipertensiva, nos lleva a pensar la hipertensión portal (HTP) como la alteración fisiopatológica básica de este cuadro.

Esta se define como la presencia de un gradiente venoso hepático mayor a 5 mmHg.

De acuerdo al sitio donde asienta la obstrucción que eleva las presiones en el lecho vascular portal, se clasifica en presinusoidal, sinusoidal y postsinusoidal, a su vez las  pre y postsinusoidales pueden ser extrahepáticas o intrahepáticas. El cuadro clínico está dado por la presencia de las complicaciones: circulación colateral y  sangrado digestivo, esplenomegalia e hiperesplenismo, ascitis, encefalopatía hepática, etc., sumadas a la clínica propia de la enfermedad de base. Nuestro paciente presenta la circulación colateral y la esplenomegalia (datos objetivos), posiblemente  con hiperesplenismo y sangrado digestivo alto crónico asociado.

El diagnóstico de HTP se realiza con el cateterismo de las venas suprahepáticas, o bien a través de la ecografía abdominal con doppler del eje espleno-portal y vasculatura hepática. La primera es una técnica invasiva, no siempre disponible, y muchas veces innecesaria ya que la ecografía doppler esta mucho más disponible, es no invasiva y más barata. Obviamente, es un estudio operador-dependiente. Los signos que nos hablan de HTP son el calibre aumentado de la vena portal (mayor a 13 mm), la ausencia de aumento de calibre de la porta en la inspiración profunda, la presencia de velocidad disminuida de flujo, la presencia de flujo hepatófujo y circulación colateral. La sensibilidad y especificidad global es de 90 y 95% respectivamente. En nuestro paciente la ecografía doppler mostró solamente la evidencia de esplenomegalia. Lo considero un falso negativo, ya que endoscópicamente los signos de hipertensión  portal son inequívocos, puesto que se requieren presiones de 10-12 mmHg para provocar várices esofágicas y gastropatía hipertensiva. Son una demostración indirecta de HTP.

¿Qué puede estar provocando la HTP en nuestro paciente?

La lista de causas posible es larga, pero creo que algunos son más probables que otros. Las causas postsinusoidales como el síndrome de Budd-Chiari parecen alejadas, es una varón, no presenta los factores de riesgos habituales y permanece asintomático  sin hepatomegalia, ictericia, dolor abdominal  ni ascitis, y laboratorio hepático con mínima alteración de las pruebas de laboratorio, sin elevación de aminotransferasas, que deberían elevarse secundariamente al daño isquémico. No obstante tengamos en cuenta que se han descripto cuados raros de oclusión crónica del flujo hepático venoso, los cuales cursan con clínica solapada. Lo considero entonces, un diagnóstico alejado.

Esto nos deja de frente a las causas hepáticas y extrahepáticas, presinusoidales y sinusoidales. Hay datos que son interesantes a tener en cuenta para discernir entre unas y otras: hígado de tamaño morfología y ecoestuctura normal, leve alteración de las pruebas de función hepáticas que miden capacidad biosintética: albúmina levemente disminuida, TP levemente prolongado y colinesterasa disminuida. No hay indicios de daño hepatocelular (ASAT y ALAT normales). No se evidencia tampoco ascitis. Analicemos las causas en busca de un posible diagnóstico.

Es útil clasificar a la HTP en este sentido en causas cirróticas (HTPC) y no cirróticas (HTPNC).

Dentro de las causas de HTPNC, encontramos causas extrahepáticas e intrahepáticas.

Entre ellas están:

-          La obstrucción de la vena porta: suele ser trombótica (lo más frecuente) y  justifica un 8-11% de los casos de HTP. Sus causas son múltiples (un dato interesante, un 25% de los pacientes con trombosis de la porta tienen cirrosis subyacente). Un 50% son sintomáticas, con presencia de dolor abdominal. Al ser HTP de tipo presinusoidal, no se asocia a ascitis. Las pruebas de laboratorio hepático son normales o levemente alteradas. Esto parecería concordar mayoritariamente con el cuado clínico de este paciente. No obstante, la sensibilidad de la ecografía doppler para el diagnóstico de trombosis portal es buena, en este caso fue negativa, y creo que la alteración del laboratorio hepático nos hace pensar en algún grado de afectación del parénquima hepático como antes mencioné.

-          Schistosomiasis: frecuente en Sudamérica en Brasil, por ejemplo. Nuestro paciente niega el antecedente de viajes a ese país. Los huevos de Schistosoma mansoni arrastrados por el torrente portal enclavan a nivel presinusoidal e inducen la formación de granulomas. Una HTP presinusoidal intrahepática.

-          Hipertensión portal idiopática (fibrosis portal no cirrótica): también es muy infrecuente. Se desarrolla una intensa fibrosis de las venas portales a nivel presinusoidal, sin nódulos de regeneración (“portovenopatía obliterativa”). El cuadro clínico podría encajar con el de este paciente, con un hígado aparentemente no cirrótico, hipertensión portal, hiperesplenismo y pruebas de laboratorio casi normales. El diagnóstico se hace por biopsia hepática;

-          Hiperplasia nodular regenerativa: a nivel sinusoidal los hepatocitos desarrollan hiperplasia, en forma de micronódulos regenerativos. Existe ausencia de fibrosis, lo cual la diferencia de la cirrosis micronodular. Otra patología infrecuente, se relaciona con alteraciones vasculares, el insulto inicial sería isquémico por obstrucción de la circulación portal, creando áreas hipoperfundidas con atrofia hepatocitaria y otras hiperperfundidas con hiperplasia nodular.  Puede causar un cuadro solapado como el de nuestro paciente. Se diagnostica por exclusión y biopsia.

-          Toxicidad por vitamina A, cloruro de vinilo, arsénico, medicamentos.  Los antecedentes permiten descartar tales exposiciones a tóxicos. Con respecto  a la levomepromacina, hay reportes de hepatoxicidad aguda pero no crónica, con cuadros de hepatitis colestásica luego de su administración endovenosa. Si es más conocida la toxicidad hematológica de esta fenotiazina.

Comenzare por las causas de HTPC. Aquí encontramos a todas las causas de cirrosis conocidas.

No encontramos estigmas cutáneos, ginecomastia, ascitis, atrofia testicular, hepatomegalia, circulación colateral abdominal, ictericia ni signos de encefalopatía  hepática. Tampoco se observan signos ecográficos de cirrosis, como aumento de la ecogenicidad heterogéneo y aspecto nodular. Es decir, no presenta los hallazgos típicos de los pacientes cirróticos.

Las causas más frecuentes de cirrosis son las siguientes:

-          Alcohólica: el paciente niega el antecedente de abuso al igual que sus familiares,  tampoco posee un laboratorio sospechoso de hepatitis alcohólica agregada;

-          Infecciones crónica por VHC o VHB : las serologías son negativas;

-          Cirrosis biliar primaria: más frecuente en mujeres, niega historia de prurito, fatiga o ictericia, tampoco tiene laboratorio de colestasis. Se podrían solicitar AMA;

-          Colangitis esclerosante primaria: niega antecedentes de ictericia, prurito, diarrea o enfermedad inflamatoria intestinal;

-          Hepatitis autoinmune: no presenta elevación de las proteínas plasmáticas que podrían indicar la hipergammaglobulinemia característica.  El FAN, anti-músculo liso, anti-LKM se hallan pendientes.

-          Hemocromatosis: el porcentaje de saturación tan bajo me descarta inequívocamente la sobrecarga férrica;

-          Enfermedad de Wilson: suele comenzar antes de los 45años, no presenta síntomas neurológicos. Deberíamos contar con una determinación de ceruloplasmina baja;

-          Déficit de α1-anti tripsina: son pacientes jóvenes, a veces con enfisema asociado. Causa rara, se confirma con la determinación sérica de la enzima;

-          Esteatohepatitis no-alcóhólica (NASH): de todas las causas de cirrosis posibles en este paciente, la que más probable me parece. Niega el consumo de alcohol, presenta serologías negativas virales, es diabético y posee obesidad central. La ausencia de elevación de ALAT no la excluye. Además, los pacientes diabéticos progresan con más frecuencia a la fibrosis que los obesos dislipémicos no diabéticos.

De poseer este paciente una cirrosis sea cual fuera la causa (creo que el NASH es lo más probable) debería encontrarse en una fase inicial compensada, para justificar el cuadro clínico poco florido y la ausencia de grandes alteraciones en el laboratorio.

Resumiendo, creo que la causa de la HTP no es clara, se pueden descartar las causas prehepáticas y posthepáticas tales como trombosis de la vena porta o esplénica o el síndrome de Budd-Chiari tanto por las imágenes como por el cuadro clínico y el laboratorio.

Las causas más probables son las hepáticas, pudiendo ser estas cirróticas y no cirróticas. Por orden de frecuencia, me inclino a pensar en las cirróticas, dentro de ella creo que el NASH es lo más probable, en paciente con obesidad central y diabético, no etilista, con serologías negativas para virus de la hepatitis B y C. Terminaría no obstante de descartar las otras causas de cirrosis con laboratorio inmunológico, determinación de anti-tripsina y ceruloplasmina, por ejemplo.

Ante la ausencia de hallazgos patológicos en la ecografía, un RMI podría aportar algún rédito extra en lo que respecta a definición de imagen.

Pero el diagnóstico no obstante lo confirmaría por biopsia hepática por punción, lo cual también me permitiría hacer diagnostico en los casos menos factibles de hiperplasia nodular regenerativa o hipertensión portal idiopática. Si la biopsia no presenta rédito, recomendaría la laparoscopía con toma de biopsia hepática en cuña, ya que la muestra obtenida por punción muchas veces es insuficiente y no permite caracterizar adecuadamente la estructura hepática. Además, el procedimiento permite observar la superficie hepática, y dirigir la toma de biopsia. No obstante es invasivo  y se debería valorar la utilidad de la información que aportaría, en relación a riesgo versus beneficio.

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