Discusión del caso clínico

Dr. Diego Bértola

 El caso a discutir en el día de la fecha es el de una mujer de 47 años, con antecedentes de lupus eritematoso sistémico (LES)  desde hace 23 años (en tratamiento con prednisona 5 mg/día y azatioprina 100mg/día), DBT, HTA e  hipotiroidea que consulta por un cuadro de fiebre, síntomas respiratorios, rales crepitantes,  infiltrados pulmonares radiográficos e hipoxemia. El cuadro fue interpretado como una neumonía aguda de la comunidad, y recibió tratamiento antibiótico,  luego del cual la paciente mejoró notablemente. Presenta el antecedente de dos internaciones previas por cuadros similares, interpretados en su momento también como neumonías agudas de la comunidad (en una de éstas internaciones se tuvo confirmación microbiológica para S. pneumoniae en hemocultivos). Un detalle  que es destacable es la presencia de afectación pulmonar evidenciable en TC de tórax de alta resolución, con engrosamiento septal, áreas de vidrio esmerilado y zonas de consolidación parcheada. Estas lesiones se pueden observar tanto en las imágenes obtenidas hace 9 meses como en las actuales, manteniendo características similares, aunque no idénticas en cuanto a distribución y a posible evolutividad.

De este análisis preliminar del caso, surgen los interrogantes que intentaré contestar a lo largo de esta discusión:

1-     ¿Cuál es el cuadro que motiva esta internación?

2-     ¿Cuál es la relación entre los cuadros respiratorios que la paciente presentó en estos últimos 10 meses?

3-     ¿Qué conducta diagnóstica y terapéutica sería conveniente utilizar?

Ante todo paciente que consulta con LES y fiebre, surge la necesidad de determinar si éste se debe a una reactivación de la enfermedad o a un cuadro infeccioso, o bien a ambos (algunas series señalan concurrencia de ambos eventos en casi un 40%). Las conductas terapéuticas  derivadas de uno u otro diagnóstico son casi opuestas: el uso de antibióticos (inútil en un paciente con actividad de enfermedad) o bien el de medicación inmunosupresora (potencialmente letal en un paciente infectado). Los datos usualmente utilizados para realizar tal diferenciación incluyen la característica de la fiebre, la presencia o no de la sintomatología característica de cada reagudización,  el recuento total y porcentual de leucocitos, el laboratorio inmunológico y las determinaciones de proteína C reactiva y/o procalcitonina.

También existen numerosas tablas e índices diseñadas para calcular y definir el grado de actividad de la enfermedad en un momento dado en un paciente dado, los cuales han sido validados en numerosos estudios clínicos: SLEDAI, BILAG, SLAM, etc.  Todos los parámetros anteriormente expuestos son orientadores pero no excluyentes, y deben ser adaptados al análisis de cada caso clínico en particular.

Nuestra paciente  se presenta con un cuadro fundamentalmente respiratorio, sin la afectación  habitual cutánea o articular, sin evidencias de leucopenia o leucocitosis (no contamos con fórmula relativa), con anticuerpos anti-ADN negativos y  presencia de elevación policlonal de gammaglobulinas.  Tales datos son contradictorios. No obstante, calculando la actividad lúpica a través de un índice normatizado como el SLEDAI por ejemplo, los resultados obtenidos señalan la presencia de actividad leve a moderada. A su vez, la paciente mejoró notablemente con la terapéutica antibiótica y sin modificación de la medicación inmunosupresora habitual. Creo entonces que el cuadro clínico en este caso es muy probablemente el de una neumonía aguda de la comunidad en una paciente con actividad lúpica leve a moderada. Este tipo de infección es la segunda en frecuencia en pacientes con LES, fiebre e infección.

Es destacable el antecedente de dos internaciones en los últimos 10 meses por cuadros interpretados de manera similar (en una oportunidad con hemocultivos positivos a neumococo). Debemos destacar también la persistencia de las lesiones pulmonares evidenciadas por TC, junto a la aparición de nuevas imágenes.

Ello nos lleva a considerar el tema de las neumonías recurrentes y las neumonías de lenta resolución.

El término neumonía recurrente corresponde a episodios de infección pulmonar aguda que ocurren en el mismo paciente dos o tres veces durante el lapso de un año; o la presencia de tres o más sin límite de tiempo. La definición requiere que haya completa resolución clínico-radiográfica por lo menos durante un mes entre los episodios, para diferenciarla de recaídas o neumonías sin resolución o de lenta resolución.

La recurrencia de localización unilobar nos debe hacer pensar en obstrucción endobronquial o en secuestro pulmonar, y la recurrencia en localizaciones multilobares se relaciona con aspiración repetida, defectos en el cleareance ciliar, defectos en la inmunidad y muy especialmente en diabetes mellitus. No obstante no podemos asegurar la completa remisión del cuadro previo entre las últimas consultas, por lo cual no consideraré esta categoría para definir el cuadro.

Hablamos de neumonía de lenta resolución cuando los síntomas, hallazgos de laboratorios o anormalidades radiográficas persisten a pesar del tratamiento más allá de lo esperado de acuerdo a la edad, factores predisponentes, severidad de la neumonía o agentes causales más probables. No obstante, la mayoría de los trabajos clásicos se han concentrado en la resolución de las imágenes radiográficas, haciéndose hincapié en la “lenta resolución” cuando estas imágenes persisten más allá de los treinta días en un paciente con evolución clínica favorable. Ese tiempo es estimativo,  y creo que hay que considerar cada paciente en particular.

Incluida en esta definición hay que considerar patología infecciosa y no infecciosa. Los cuadros infecciosos que se comportan de esa manera se explican por:

·         evolución natural de patógenos bacterianos específicos

·         presencia de  patógenos resistentes

·         complicaciones que generan secuestro infeccioso (empiema y absceso)

·         microorganismos no habituales, no tratados empíricamente

·         factores dependientes del huésped.

Además también existen numerosos cuadros no infecciosos que pueden inicialmente ser confundidos con una neumonía:

·         neoplasias

·         enfermedades inmunológicas (hemorragia alveolar difusa, granulomatosis de Wegener y otras colagenopatías)

·         enfermedades intersticiales inflamatorias, encontrándose en este grupo la  bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BOOP) por ejemplo

·         los infartos de pulmón secundarios a embolias pulmonares

·         enfermedades menos prevalentes como las neumonías eosinofílicas y la sarcoidosis

·         lesiones pulmonares inducidas por drogas

Dentro de los gérmenes habituales el que más frecuentemente causa lenta resolución es el Streptococcus pneumoniae.  La fiebre suele disminuir dentro de las 48-72 horas de comenzado el tratamiento, pero se comprobó que hasta un 6% de los pacientes puede persistir febril hasta el día 20. La mejoría radiológica se comprueba entre 1 y 3 meses en los casos sin bacteriemia y entre 3 y 5 meses en los que si la tienen. También indican mayor posibilidad de lenta resolución las presentaciones graves, la persistencia de la fiebre o leucocitosis más allá del 6 día, la edad avanzada, el alcoholismo y la diabetes. La paciente es joven, presenta el antecedente de aislamiento de este germen en hemocultivos en la internación anterior hace 9 meses, presenta comorbilidades importantes (LES y diabetes), los cuales podrían explicar la persistencia hasta los 5 meses,  de una manera estimativa teniendo en cuenta lo antes expuesto. No obstante, la presencia de bacteriemia se asocia con el desarrollo de lesiones residuales en un 25 %.

Otros gérmenes que producen habitualmente neumonías son el Haemophylus influenzae, Chlamydia pneumoniae y Micoplasma pneumoniae, pero suelen tener una resolución más rápida que el Streptococcus pneumoniae y más raramente producen neumonías de lenta  resolución.

En determinadas ocasiones la resistencia a los antibióticos utilizados justifica la falta o la lentitud de la respuesta. No obstante suele ser infrecuente que la terapéutica empírica inicial no sea efectiva para los gérmenes habitualmente involucrados, excepto en los casos de complicaciones con secuestro infeccioso tales como empiema y absceso de pulmón. En estos casos el antibiótico no suele alcanzar concentraciones  adecuadas en el sitio de infección. Ningunos de estos cuadros son compatibles con este caso, en cuanto a cuadro clínico, aislamientos e imágenes.

Otras causas infecciosas que pueden simular neumonías de lenta resolución, son las infecciones por gérmenes no habituales, que no se encuentran cubiertos de manera empírica con el esquema de antibióticos inicial.

Dentro de este grupo se incluyen: tuberculosis, nocardia y actinomyces, aspergilosis, paracoccidioidomicosis, histoplasmosis. La histoplasmosis en su forma pulmonar crónica, cavitaria o no,  puede confundirse con la tuberculosis, y es uno de los diagnósticos a excluir.  Pero sobre  todo considero importante considerar la tuberculosis, dada la alta prevalencia de esta enfermedad en nuestra zona, teniendo en cuenta que se trata además de una paciente inmunosuprimida.

Respecto a esto, dentro de los factores dependientes del  huésped que pueden favorecer una respuesta retardada al tratamiento, hay que considerar los inmunológicos. Sería interesante contar con serología para HIV, pero más allá de esta causa frecuente de inmunosupresión la paciente presenta causas evidentes como son sus enfermedades de base (LES y diabetes) y el tratamiento con medicación inmunosupresora.

Un diverso grupo de enfermedades no infecciosas puede justificar  hasta un 20% de  “supuestas“   neumonías agudas de la comunidad de lenta resolución.

Entre ellas se encuentran las neoplasias, las cuales producen cuadros clínicos compatibles con neumonías, a través de dos mecanismos fundamentales: compromiso endobronquial con neumonía post-obstructiva (es el caso del carcinoma broncogénico y el tumor carcinoide) o bien por compromiso infiltrativo parenquimatoso (habitualmente el carcinoma bronquioloalveolar y los linfomas). No parece ser el cuadro clínico esperable, no obstante no contamos con imágenes concluyentes, broncoscopía o anatomía patológica para  descartar tales afecciones.

En el grupo de las afecciones inmunológicas deben mencionarse la granulomatosis de Wegener   y aquellas afecciones inmunológicas que potencialmente pueden producir hemorragia alveolar difusa.  La granulomatosis de Wegener es un trastorno granulomatoso sistémico, más frecuente en varones en la cuarta década de vida, y es infrecuente la afectación pulmonar sin compromiso de vías aéreas superiores, lo cual nos permite alejar el diagnóstico. La hemorragia alveolar difusa puede ser parte de una enfermedad sistémica (por ejemplo LES) o bien un trastorno localizado al pulmón, pero tiene un curso más agudo, por lo general con hemoptisis, infiltrados bilaterales y caída del hematocrito. Sin tratamiento suele ser fatal. 

Otras enfermedades infrecuentes de sustrato inflamatorio y clasificación controversial que pueden estar involucradas en el diagnóstico diferencial son las enfermedades inflamatorias intersticiales:

·         Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BOOP): es una entidad histopatológica que representa la vía final común de muchas injurias pulmonares, entre ellas las infecciones, tumores, colagenopatías, drogas, reacciones post-transplante y otras. No obstante, en la mayoría de los casos no se encuentra una etiología, se lo denomina entonces  BOOP idiopático o neumonía organizada criptogenética (NOC). Esta consiste en pólipos de tejido de granulación que crecen en la luz de bronquíolos terminales, respiratorios y que comprometen la luz alveolar, con una matriz de tejido conectivo laxo. Evoluciona de manera subaguda, con síntomas respiratorios inespecíficos, leucocitosis con neutrofilia, aumento de la VES e infiltrados radiológicos parcheados de ocupación alveolar, usualmente bilaterales. La paciente presentó un cuadro clínico y un laboratorio general en parte compatible, las imágenes también son sugestivas, y esta entidad tiene que estar presente entre los diagnósticos diferenciales. El diagnóstico definitivo es anatomopatológico. El tratamiento debe realizarse con glucocorticoides a dosis de 0,5 mg/kg/día. La respuesta suele ser favorable, aunque a veces recidiva al titular hacia abajo el tratamiento. La remisión espontánea es rara.

Dentro de las varias enfermedades inmunológicas que pueden afectar el pulmón simulando cuadros de neumonía, obviamente se encuentra el LES. El compromiso pulmonar por LES puede tener distintas formas clínicas, solo mencionaré las pertinentes respecto al caso:

·         dolor pleurítico (de causa musculoesquética o bien por pleuritis).

·         neumonitis aguda lúpica: caracterizada por la parición de fiebre, tos (a veces con hemoptisis), dolor pleurítico, rales crepitantes,  radiografía de tórax con infiltrados difusos acinares a predominio basal,  derrame pleural (en la mitad de los casos), hipoxemia y positividad de los anticuerpos anti-ADN. Todo ello en ausencia de infección evidente. Es infrecuente, solo el 1-12% de los pacientes con LES la padecen.

·         neumonitis lúpica crónica: a veces continuando un cuadro de neumonitis aguda, produce cambios fibróticos. Suele manifestarse con tos no productiva insidiosa, disnea, y a veces dolor pleurítico recurrente. Cursa con patrones restrictivos en la espirometría, ya que el sustrato anatomopatológico es similar al de las fibrosis pulmonar idiopática.  Es más frecuente en pacientes con LES de larga evolución y con anticuerpos anti-Ro positivos. Ocurre en  el 1-9% de los pacientes con LES.

·         bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BOOP) secundaria

Enfermedades poco frecuentes de etiología desconocida pueden originar cuadros de neumonías de lenta resolución, tales como:

·         Neumonía eosinofílica: aguda o crónica, se trata de un infiltrado eosinofílico a nivel intersticial y alveolar, con eosinofilia plasmática, infiltrados pulmonares bilaterales y respuesta terapéutica a corticoides

·         Sarcoidosis  (alejada sin afectación cutánea u oftálmica).

Ciertas drogas pueden inducir injuria pulmonar que simule consolidaciones neumónicas, entre ellas se encuentran la amiodarona, la nitrofurantoína, metotrexato y ciertos quimioterápicos como bleomicina y busulfán. Los antecedentes permiten excluir tales causas.

La posibilidad de embolias de pulmón e infartos pulmonares también debe considerarse en esta categoría de cuadros, teniendo en cuenta la posibilidad de un síndrome antifosfolípido secundario.

Ahora bien, la lista de procesos que podrían justificar la persistencia-recurrencia de las lesiones pulmonares en esta paciente es amplia, y tanto clínica como imagenológicamente es difícil realizar un diagnostico etiológico de certeza. La conducta a seguir dependerá del diagnóstico sospechado y/o confirmado. Para aproximar el diagnóstico en este sentido pueden ser de utilidad tanto el lavado broncoalveolar (BAL) y la biopsia de pulmón.

La buena correlación entre el tipo de células inmunes e inflamatorias obtenidas mediante el BAL y las

observadas en muestras de biopsia pulmonar abierta, la buena tolerancia del procedimiento y la relativa ausencia de complicaciones importantes son factores que han contribuido a la expansión de su utilización. A pesar de ello, la utilidad de esta técnica sigue siendo controvertida. Es asumido el valor diagnóstico de los hallazgos obtenidos en procesos como neumonía eosinófila crónica, histiocitosis X, proteinosis alveolar, neoplasias o síndrome de hemorragia alveolar difusa. En el resto de la patología intersticial, puede aportar una información complementaria a los datos obtenidos por otras técnicas que permita estrechar las posibilidades diagnósticas u orientar en la solicitud de otros estudios complementarios. Asimismo,  puede ser de gran utilidad para confirmar o descartar patología infecciosa.

Las complicaciones ocurren en menos de un 5% de los casos, y ellas son: tos, fiebre transitoria, broncoespasmo, hipoxemia transitoria, y radiopacidades residuales, las cuales habitualmente resuelven en 24 horas. También se han descripto arritmias.  Son contraindicaciones absolutas la inestabilidad hemodinámica, la presencia de arritmias graves, la hipoxemia marcada que pueda empeorar durante el procedimiento (en pacientes no intubados) y la falta de colaboración por parte del paciente.

Del análisis del líquido obtenido por BAL, podrían ser de utilidad diagnóstica en nuestro caso los siguientes hallazgos:

·         examen directo con tinciones y/o cultivos positivos para distintos gérmenes, incluida la  TBC y las micosis

·         hallazgo de células neoplásicas

·         análisis de la celularidad obtenida con “patrón mixto”, es decir aumento del número total de células, disminución del porcentaje de macrófagos (a veces “espumosos”), linfocitosis y neutrofilia, con disminución de la relación linfocitaria CD4/CD8. Esto es sugerente de BOOP.

Tales datos son solo orientativos y deben analizarse en el contexto de cada paciente en particular. Lamentablemente, exceptuando la posibilidad de alguna intercurrencia infecciosa o neoplásica confirmable por BAL, el resto de los diagnósticos se confirma por biopsia de pulmón.

La biopsia de pulmón suele indicarse en este tipo de cuadros para determinar un diagnostico de certeza, para evaluar la actividad de la enfermedad, o bien para excluir patología infecciosa o neoplásica. Puede obtenerse por vía transbronquial (en el contexto de una broncoscopía), o bien por vía quirúrgica a través de toracocospía o bien de toracotomía convencional. Otra opción es la toma de muestra por punción transtorácica guiada por TC. El paso inicial suele ser la vía transbronquial, no obstante las muestras de tejido suelen ser escasas, al igual que en la vía transtorácica. La ventaja de esta última es la posibilidad de ser guiada, importante detalle en presencia de lesiones parcheadas. La biopsia quirúrgica brinda la opción de tomar muestras más amplias (lo ideal es mayores a 30 mm y de varios lóbulos). Dado que los patrones histológicos suelen ser inespecíficos, es importante comunicar al patólogo el cuadro clínico y la sospecha diagnostica del caso en cuestión.  El rédito diagnóstico es mayor al 90%.

Concluyendo, creo que la paciente tiene altas chances de presentar un cuadro de neumonía organizada asociada a su LES,  aunque también es posible que sufra de broncoaspiraciones repetidas. Considero adecuado finalizar el esquema antibiótico dado a esta posible intercurrencia infecciosa, y también trataría su probable reflujo gastroesofágico. Realizaría un BAL, para descartar o confirma cuadros infecciosos, neoplásicos o enfermedades infrecuentes, ya que es un procedimiento seguro y accesible. De ser negativos los hallazgos de este procedimiento, considero apropiado subir la dosis de corticoides a 40 mg/día de prednisona (0,5 mg/Kg/día). El control debería ser clínico e imagenológico, y sería prudente titular hacia abajo los corticoides una vez obtenida la respuesta. No recomiendo la biopsia de pulmón en este momento, ya que la paciente se encuentra en excelente estado de salud y creo que la relación riesgo-beneficio es desventajosa.

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