Discusión del caso clínico

Dr. Fabricio Racca
 

Voy a discutir el caso de una paciente mujer de 50 años de edad, con antecedentes desde hace 6 años de artritis psoriásica, por la cual realizaba tratamiento con metotrexate y diclofenac 75 mg ^c/8hs, que consulta por cuadro compatible con infección de partes blandas, síndrome ascítico edematoso y alteraciones del hepatograma, compatibles con hepatopatía crónica, hasta el momento desconocida.

Como objetivo de mi discusión intentaré evaluar la probable etiología de la hepatopatía crónica  y su posible tratamiento.

En primer lugar quiero mencionar que las causas de infecciones en pacientes cirróticos son múltiples, y constituyen uno de los principales factores de descompensación de hepatopatía crónica.Quiero hacer referencia al trabajo de una serie de casos de infecciones en pacientes cirróticos, realizado en el Servicio de Clínica Médica de nuestro Hospital, en el cual se señala que dentro de las tres infecciones más frecuentes se encuentran la peritonitis bacteriana espontánea, las infecciones del tracto urinario y las infecciones de partes blandas respectivamente.

Analizando las causas de hepatopatías crónicas, alejo la posibilidad de que corresponda a las entidades genéticas como la hemacromatosis, enfermedad de Wilson, déficit de a-1 antitripsina; las entidades autoinmunes como la cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP); infiltrativas  como la amiloidosis, linfoma, y las enfermedades granulomatosas. Por último, las metabólicas (NASH, enfermedades de depósito o porfiria) no suelen presentarse clínicamente de esta manera, tampoco contamos con datos característicos en el laboratorio; pero debido a no contar con los datos de anatomía patológica ya que no se realizó biopsia, no puedo descartarlos, pero son diagnósticos poco probables.

Siguiendo con la enumeración de etiologías, y haciendo hincapié en las más frecuentes, nuestra paciente no presentaba antecedentes de hábito alcohólico y las serologías para virus de las hepatitis B y C fueron negativas, por lo cual considero que las mismas no son entidades a tener en cuenta.

Por lo tanto voy a desarrollar dos grades grupos de enfermedades hepáticas probables, las hepatitis autoinmunes y las hepatopatías por tóxicos y fármacos.

En cuanto a las hepatitis autoinmunes, presentan una relación mujer-varón (4-6/1), en un 40- 50% se acompañan de otra enfermedad autoinmune, en 1/3 de los pacientes se diagnostica en fase cirrótica, y el cuadro clínico puede variar desde formas asintomáticas, síntomas banales o debutar con falla hepática fulminante, requiriendo trasplante hepático.

Existe desde el año 1993, un Score Original (cuadro 1) propuesto por el Grupo Internacional de las Hepatitis Autoinmunes (GIHA),  el cual toma en cuenta el valor de las transaminasas, las gammaglobulinas, anticuerpos séricos y la exclusión de abuso de alcohol, drogas o tóxicos. El mismo estaba validado por 3 estudios, y presentaba una Sensibilidad entre 97 – 100 % para el diagnóstico de la enfermedad. El punto débil de este score son los síndromes colestáticos con rasgos autoinmunes.

En 1998, con la intención de mejorar la especificidad de los criterios, el panel del GIHA revisó los mismos restando puntos ante la presencia de hallazgos colestáticos y surge el Score Original Revisado, creado para asegurar el diagnóstico objetivo de la enfermedad, ya que incluye todos los aspectos clínicos de este síndrome. Permite cuantificar el diagnóstico y sirve como instrumento de investigación para asegurar las comparaciones entre distintas poblaciones de pacientes en los estudios clínicos. Además permite incluir pacientes con manifestaciones atípicas. Sin embargo, es complejo y es por eso, que en el año 2008, el GIHA propuso un nuevo Score Simplificado  que sería útil en la práctica clínica habitual. Estos nuevos criterios (autoanticuerpos, inmunoglobulinas, histología y ausencia de enfermedad viral) tendrían una alta sensibilidad y especificidad.

Cuadro 1. Score Original

· Serología viral negativa (VHA, VHB, VHC y VEB)

· Ausencia de abuso de drogas hepatotóxicas o de alcohol

· Títulos positivos para FAN, ASMA, anti LKM ó anti LC1

· Hipergammaglobulinemia

Se han propuesto 3 tipos de HAI en base a los marcadores serológicos. Sin embargo, sólo 2 tipos presentan aspectos clínicos distintivos.

La HAI tipo 1 es la más común en el mundo (80%) y se caracteriza por la presencia de los autoanticuerpos FAN y/o AML. El 78% de los pacientes son mujeres.  Aproximadamente la mitad son menores de 40 años, pero puede presentarse en ambos extremos de la vida. La forma de presentación puede ser muy variable. Es frecuente la asociación con otras enfermedades de origen inmunológico (38%) principalmente con tiroiditis autoinmune, sinovitis y colitis ulcerosa.

La  HAI tipo 2 se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos anti-LKM-1, frecuentemente con FAN y AML negativos. La mayoría de los casos se presenta en la infancia. Las enfermedades inmunológicas asociadas también son frecuentes (34%), especialmente la diabetes mellitus insulino-dependiente, vitiligo y tiroiditis autoinmune. Puede manifestarse como una hepatitis aguda e incluso como una hepatitis fulminante. Tiene un elevado riesgo de progresión a la cirrosis.

Debido a que esta enfermedad no tiene rasgos patognomónicos, el diagnóstico se basa en la combinación de datos clínicos, alteraciones humorales, autoanticuerpos circulantes e hipergammaglobulinemia en presencia de una histología hepática compatible. En el caso de nuestra paciente, no reúne las características clínicas, y no presenta anticuerpos séricos característicos, salvo bajos títulos positivos para el FAN, que en el 15 % de la población normal puede estar presente. Sin la disponibilidad de la anatomía patológica respectiva, lo considero un diagnóstico alejado.

La hepatotoxicidad tiene una incidencia de 1/10.000 – 1/100.000 pacientes, representa el 40 % de las hepatitis agudas en la población > 40 años, el 2-5 % de las causas de ictericia en pacientes hospitalizados y es la principal causa por la cual se retira una droga del mercado.

Se la puede clasificar según su fuente de exposición en naturales y sintéticas; según el tiempo de evolución en agudas y crónicas (> 3 meses); de acuerdo al mecanismo de toxicidad en predecibles o no; de acuerdo al patrón morfológico de injuria hepática, a) con predominio de necrosis hepatocelular, en el cual presenta un aumento predominante de las aminotransferasas en el laboratorio, b) patrón colestático, con aumento de las enzimas características (FAL – GGT) y en ocasione de los valores de bilirrubinemia.

Nuestra paciente realizó tratamiento durante 6 años con metotrexate, que es un antimetabolito análogo del ácido fólico, que presenta toxicidad hepática directa. También, a través de sus metabolitos activos,  inhibe a la dihidrofolato reductasa, y provoca  una disminución del cofactor enzimático respectivo, por lo cual inhibe la reproducción celular a dosis elevadas fundamentalmente en procesos neoplásicos. Presenta propiedades antiinflamatorias en dosis menores.

La hepatoxicidad por este fármaco se describe, principalmente, en tres grandes entidades: a) la artritis psoriásica, en la cual presenta desde un 7 – 50% de incidencia, con hallazgo de fibrosis, esteatosis de tipo macrovesicular y cirrosis en la histología, b) la artritis reumatoide, en la cual se describe menor hepatotoxicidad que en la anterior, y menor índice de evolución a la cirrosis,  y c)  las neoplasias hematológicas.

Si bien las bases bioquímicas no se encuentran del todo dilucidadas, se creería que su acción es fundamentalmente un daño irreversible del ADN hepatocitario. Aquello que se encuentra bien descripto son los factores que exacerban esta toxicidad.

Estos factores pueden encontrarse relacionados con el fármaco en sí; por ejemplo la dosis acumulada, siendo mayor el riesgo cuando la misma es > 2 gramos; el intervalo entre las dosis, es decir mayor en aquellos que lo reciben diariamente, y la vía de administración.

Los factores relacionados al paciente, son la diabetes tipo II, la obesidad, el consumo de alcohol o de AINEs y la edad avanzada.

Aquellos pacientes que requieren la administración de metotrexate, deben ser monitorizados periódicamente debido a lo referido anteriormente, para lo cual se han realizado protocolos de estudio y seguimiento. Estos protocolos eran usados en pacientes con antecedentes de artritis reumatoide y tratamiento con metotrexate, y durante años fueron extrapolados a los pacientes con diagnóstico de artritis psoriásica. Según lo revisado en la literatura, sólo existen recomendaciones de expertos, en las cuales se sugiere realizar un examen completo previo al inicio del tratamiento, con laboratorio hematológico, función renal y hepática, radiografía de tórax y la determinación del péptido aminoterminal del procolágeno tipo III. Según algunos de los reportes científicos, este último sería un buen indicador de fibrosis hepática, de acuerdo al aumento de los niveles séricos del mismo, y la consecuente necesidad de realización de biopsia hepática. En relación a la indicación de biopsia hepática pre tratamiento, se sugiere la indicación en aquellos pacientes con antecedentes de serología positiva para virus de las Hepatitis B y/o C o abuso de alcohol.

Durante el tratamiento, se debe realizar cada 4 – 6 meses un laboratorio hepático (aminotransferasas, bilirrubinemia, enzimas de colestasis, tiempos de la coagulación y albuminemia, como indicadores de la función y reserva hepática). Cuando el valor de las aminotransferasas es superior a 3 veces el valor normal, en más de 6 determinaciones de 12, o 5 de 9 respectivamente, tiene indicación de biopsia hepática. Otra indicación es cada 1 gramo de dosis acumulada de medicación.

Entre las sugerencias, se encuentra la administración de ácido fólico semanal o ácido folínico diario, que disminuiría la incidencia de elevación de las aminotransferasas, previniendo de esta manera la hepatotoxicidad. Siempre debe acompañarse del estudio clínico y del laboratorio con el respectivo ajuste de las dosis de metotrexate.

Otro fármaco que consumía nuestra paciente es el diclofenac, a dosis elevadas y durante un tiempo prolongado. Este aintiinflamatorio no esteroide, de venta libre y elevado consumo, también presenta severos efectos adversos.  Se describe la hepatotoxicidad, con una incidencia no despreciable, y su mecanismo de injuria se cree se debería a la inhibición  de la síntesis de ATP de las mitocondrias hepatocitarias o a la acción directa de metabolitos activos. El patrón morfológico puede ser de tipo necrosis hepatocelular o colestasis. Las manifestaciones clínicas pueden ser cuadros de hepatitis aguda, con falla hepática fulminante y más frecuentemente, cuadros de hepatitis crónica, con fibrosis e infiltrados linfoplasmocitarios, sumado a la presencia de títulos positivos para FAN, simulando cuadros de tipo autoinmune.

Los factores que acrecientan esta toxicidad son el sexo femenino, edad mayor a 50 años, presencia de alguna enfermedad autoinmune y el consumo de alguna otra droga hepatotóxica. En relación al metotrexate y el diclofenac,  éste último disminuye la eliminación del metotrexate, y aumentaría la posibilidad de toxicidad, aunque, no existe una contraindicación absoluta de la administración conjunta, se sugiere su administración a días separados.

Por último, voy a realizar una breve mención del trasplante hepático, el cual por definición, es la sustitución del órgano nativo dañado por un aloinjerto. Actualmente la técnica más avanzada y la preferida es el trasplante ortotópico, el cual se realiza en el mismo sitio anatómico. La sobrevida anual actual es del 85 %, del 70 % a los 5 años y del 60 % a los 10 años de vida, esto se debe a la mejoría de las técnicas quirúrgicas, de la obtención y la conservación de las muestras y las técnicas de asepsia, pero por sobre todo al mejor criterio de selección de los pacientes. La selección se basa en la utilización del Score de MELD (Model for End Stage liver disease), que se calcula con una fórmula determinada, en la cual se tiene en cuenta los valores séricos de bilirrubina, creatinina y del RIN. Es el mejor predictor de mortalidad pre trasplante. La puntuación superior a 10, determina la colocación del paciente en lista de trasplante, y con > 40 presentan sobrevida menor a 3 meses.

Si bien las indicaciones son múltiples, la situación ideal es en todo paciente hepatópata crónico, con descompensación de su enfermedad, en quien no se cuenta con otra terapéutica curativa, con una muy deficiente calidad de vida, o en quien se prevée que por su enfermedad presentará lesiones irreversibles a nivel del sistema nervioso central.

En nuestro país la causa principal de hepatopatía crónica con requerimiento de trasplante es la serología positiva para virus de la hepatitis C y luego las entidades autoinmunes.

Nuestra paciente requiere de este tratamiento y no presenta ninguna contraindicación, ni absoluta, ni relativa.

Como conclusión, nuestra paciente presenta una hepatopatía crónica de origen probablemente tóxico, que no sabemos si es debido sólo a un fármaco o a la suma del metotrexate y el diclofenac, descompensada por la infección de parte blandas y que requerirá trasplante hepático.

Las conductas a seguir son completar  el tratamiento antibiótico, anatomía patológica del explante o si éste fuera muy diferido, programar la biopsia hepática para determinar la etiología y el tratamiento interdisciplinario de la artritis psoriásica.

Cuadro 2. Score Original Revisado para diagnóstico de Hepatitis Autoimmune

Puntaje pre-tratamiento:                                                Puntaje post-tratamiento:

Diagnóstico probable 10-15                                           Diagnóstico probable 12-17

Diagnóstico definitivo >15                                              Diagnóstico definitivo >17

Bibliografía

1)               MV Ferretti y col. “Infecciones en pacientes cirróticos”. Serie de casos. 1° Cátedra de Clínica Médica. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Rosario. Servicio de Clínica Médica. Hospital Provincial del Centenario. Rosario. Santa Fe. Argentina, 2008

2)               Johnson PJ, McFarlane IG. Meeting report: “International autoimmune hepatitis group”. Hepatology 1993; 18:998–1005

3)               Alvarez F, et al. International Autoinmune Hepatitis Group Report: “Review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis” J Hepatol 1999: 31: 929-938

4)               Hennes EM ,et al. “International Autoinmune Hepatitis Group Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis”. Hepatology 2008;48;1-8

5)               Rosenberg,P,, et al. “Psoriasis patients with diabetes type 2 are at high risk of developing liver fibrosis during methotrexate treatment”. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology Arthritis Rheum 1994 Mar;37(3):316-28

6)               N. O`Connor, P.I. Dargan, A.L. Jones. QJ Med 2003; vol. 96 no. 11: 787-791