Discusión del caso clínico

Dra. Andrea Sánchez
 

Discusión Seminario “Paciente de 55 años con antecedente de Linfoma no Hodgkin, internada por síndrome febril y hepaesplenomegalia” 17 de diciembre de 2009
Voy a discutir el caso de una paciente mujer, de 55 años, con antecedente de Linfoma no Hodgkin que consulta por fiebre de cuatro meses de evolución, pérdida de peso (20 kg), lesiones hepatoesplénicas, adenopatías retroperitoneales, bicitopenia, alteración en analítica: aumento de LDH, FAL, GGT, disminución de colinesterasa y albúmina, convulsiones tónico-clónicas generalizadas.
Quiero aclarar, en relación al cuadro de convulsiones presentado por la paciente, al ingreso a nuestro hospital, que se descartaron causas metabólicas e infecciosas. La paciente presenta el antecedente de haber recibido rituximab para tratamiento de su Linfoma no Hodgkin, esta droga puede producir como efecto adverso leucoencefalopatía posterior reversible, es un cuadro clínico radiológico caracterizado por convulsiones, también pueden presentar cefalea, alteración del estado de conciencia, hipertensión arterial. La fisiopatología no es bien conocida, podría estar involucrado un mecanismo isquémico cerebral entre otros. A nivel imagenológico, presenta imágenes de características similares a la que presenta nuestra paciente. El cuadro se interpretó como tal, no se repitió la administración de rituximab y se inició tratamiento anticonvulsivante. La paciente no volvió a presentar convulsiones.
En relación al cuadro actual, voy a tomar como datos guías la fiebre, la pérdida de peso y las lesiones hepatoesplénicas. Me pregunto si las mismas tienen relación con su Linfoma no Hodgkin o si me encuentro frente a nueva patología.
Metodológicamente voy a tomar como principal dato para estudio de esta paciente a la fiebre, interpretándola como fiebre de origen desconocido.
Fiebre de Origen Desconocido
Se define como temperatura superior a 38,3º C medida en varias ocasiones, con una duración de más de 3 semanas, en la cual no se llega al diagnóstico después de 3 días de estudio del paciente en el hospital, o de una semana de estudio ambulatorio inteligente e invasivo.
Clasificación: clásica, nosocomial, en pacientes neutropénicos, asociada a HIV.
La metodología de estudio de este cuadro, comienza con una exhaustiva anamnesis, indagando sobre viajes, exposición a animales, estados de inmunodepresión, consumo de fármacos. Nuestra paciente presenta un claro estado de inmunodepresión asociado a su patología de base. También se debe indagar sobre la localización de los síntomas. En relación a los estudios complementarios, se debe solicitar al laboratorio hemograma completo, hepatograma, VES, serologías virales, laboratorio inmunológico. Quiero recordar que la paciente presenta como datos positivos anemia, leucopenia, aumento de LDH, FAL, GGT y disminución de colinesterasa y albúmina, con VES levemente aumentada. Se deben realizar estudios microbiológicos, que en nuestra paciente por el momento son negativos, estudios de diagnóstico por imágenes, en este caso en particular se evidenciaron lesiones hepatoesplénicas con aumento de ganglios retroperitoneales. Si no se llega a un diagnóstico con los exámenes antes mencionados, se debe tomar muestra de biopsia de las lesiones sospechosas, como en el caso de nuestra paciente, que se tomó muestra de biopsia hepática. Las causas de fiebre de origen desconocido son numerosas, entre las más importantes se encuentran:

-Infecciosas: bacterianas, micóticas, virales y parasitarias.

-Neoplásicas: Tanto malignas (hematológicas y tumores sólidos), como algunas neoplasias benignas.

-Inflamatorias no infecciosas: colagenopatías (LES, AR), vasculitis.

-Por fármacos: antibióticos (principalmente betalactámicos), antineoplásicos, AINES.

-Granulomatosas: Sarcoidosis, Enfermedad de Crohn.

-Metabólicas: Insuficiencia suprarrenal, Fiebre Mediterránea Familiar.
-Alteraciones en la termorregulación: central (tumor, ACV), periférica (hipertiroidismo, feocromocitoma).

De las numerosas causas citadas, las tres que se presentan con mayor frecuencia son infecciosas, neoplásicas y enfermedades inflamatorias no infecciosas.

En el contexto de nuestra paciente, voy a plantear como causas más probables:
-Infecciosas: bacterianas y micóticas.
-Neoplásicas: principalmente Linfoma no Hodgkin, ya sea que se trate de una reactivación o de una transformación histológica. O planteo como diagnóstico más alejado, la presencia de una segunda neoplasia.
Dentro de las enfermedades infecciosas bacterianas planteo en primer lugar:

Tuberculosis

Mycobacterium Tuberculosis es la causa más frecuente en humanos. Es la causa infecciosa más frecuente de fiebre de origen desconocido. Se transmite de persona a persona (principalmente por vía aérea). En el adulto, se puede presentar como Tuberculosis postprimaria temprana, reinfección exógena o reactivación endógena. Como formas clínicas presenta: pulmonar (es la más frecuente, generalmente se comprometen los campos pulmonares superiores), extrapulmonar, se presenta en el 15-20% de los casos (pleural, ganglionar, gastrointestinal, genitourinaria, osteoarticular, neurológica). Otra forma de presentación es la tuberculosis miliar, se da sobre todo en huéspedes inmunodeprimidos, la diseminación es hematógena, comprometiendo todos los órganos, los más afectados son hígado y bazo. Clínicamente se presenta con fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna, hiporexia, debilidad. Al laboratorio presenta anemia y leucopenia. A favor de este diagnóstico nuestra paciente presenta: las manifestaciones clínicas, la afectación hepatoesplénica, la anemia y leucopenia. En contra, Radiografía de Tórax sin alteraciones parenquimatosas y exámenes microbiológicos negativos. Lo considero un diagnóstico probable.

Micobacterias atípicas

Se presenta en pacientes con daño pulmonar previo o inmunodeprimidos. La puerta de entrada es respiratoria o digestiva. Como formas clínicas puede presentar una forma cutánea, pulmonar o diseminada, esta última se manifiesta con fiebre, fatiga, hepatoesplenomegalias o adenopatías.
Como datos a favor de este diagnóstico presenta las manifestaciones clínicas, la inmunodepresión y la afectación hepatoesplénica. Como datos en contra, la ausencia de lesiones pulmonares en radiografía de tórax. Lo considero un diagnóstico probable.
Dentro de la etiología micótica voy a plantear:

Histoplasmosis
 

Producida por Histoplasma Capsulatum. Endémica de nuestra región. Como formas clínicas presenta: asintomática, forma pulmonar, forma diseminada, esta última se da sobre todo en pacientes con algún estado de inmunodepresión, se manifiesta por fiebre, pérdida de peso, sudor nocturno, compromiso de hígado y bazo, también son características las lesiones en piel, anemia y leucopenia. En relación al tratamiento, en las formas leves se indica itraconazol y en las graves anfotericina. Como datos a favor de este diagnóstico presenta las manifestaciones clínicas, la afectación hepatoesplenénica, la anemia y leucopenia. Como datos en contra, la ausencia de afectación pulmonar y en piel y los cultivos hasta el momento negativos. Lo considero un diagnóstico probable.

Candidiasis

Producida por hongos del género cándida. Como formas clínicas presenta: mucocutánea, gastrointestinal, pulmonar, urinaria y diseminada, esta última asociada a estados de inmunodepresión, pacientes que presentan hospitalizaciones prolongadas, sometidos a procesos invasivos como catéteres centrales. Se manifiesta por fiebre prolongada, pueden presentar ictericia y hepatoesplenomegalia. Como datos a favor presenta el estado de inmunodepresión, la fiebre y el compromiso hepatoesplénico. Como datos en contra, la ausencia de hospitalización prolongada y de catéteres centrales. Lo considero un diagnóstico probable.

En relación a la etiología neoplásica:

Linfoma no Hodgkin

Grupo heterogéneo de neoplasias linfoproliferativas. Se clasifican en indolentes (presentan un pronóstico favorable, con una sobrevida media de 10 años. Desde el punto de vista histológico, son con mayor frecuencia, linfomas de tipo B foliculares) y agresivos (evolucionan rápidamente a la muerte sin tratamiento).Histológicamente se utiliza la clasificación REAL modificada por la OMS:
-Linfomas de células B (85%)
-Linfomas de células T (15%)

En relación a las manifestaciones clínicas, se pueden presentar como linfadenopatías, síntomas B (fiebre 38ºC, pérdida de peso de más del 10% en los últimos 6 meses) se presentan generalmente en las reactivaciones o en las formas agresivas, estas últimas se presentan frecuentemente como fiebre de origen desconocido.
Con respecto al compromiso hepático, en los linfomas indolentes se observa hepatomegalia difusa, con función hepática preservada. En cambio, en los linfomas agresivos, se presentan discretas masas hepáticas. En el año 2002, se publicó en Europan Journal of Cancer, un trabajo retrospectivo, en el que se estudió la prevalencia, naturaleza y significancia clínica de lesiones hepáticas focales en pacientes con Linfoma no Hodgkin. Se estudiaron 414 pacientes, de los cuales 129 presentaban lesiones a nivel hepático, 76 al comienzo de la enfermedad y 53 durante la evolución de la patología. Al comienzo de la enfermedad: 39% de las lesiones fueron linfomas y 58% fueron lesiones benignas. En cambio, durante la evolución, en su gran mayoría fueron linfomas (74%) y una minoría (15%) pertenecían a otra patología maligna, de este último grupo, los pacientes que presentaron hepatocarcinoma, todos presentaron serología positiva para VHC. El compromiso extranodal, se presenta en mayor porcentaje durante el transcurso de la enfermedad. La infiltración en médula ósea se presenta con mayor frecuencia en linfomas indolentes. Al laboratorio presenta pancitopenia.

Reactivación histológica
 

Es la evolución de un linfoma indolente a un tipo histológico agresivo.
Se manifiesta por la rápida progresión de adenopatías, aunque estas pueden no presentarse. Los pacientes también presentan infiltración de sitios extranodales, fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna, organomegalia. Al laboratorio: citopenia, o empeoramiento de citopenia ya existente, y aumento de LDH y calcemia. Como vemos un cuadro muy parecido al de nuestra paciente. Si bien la mayoría de los cuadros de fiebre de origen desconocido en los que no se llega a un diagnóstico son de buen pronóstico, presentando una mortalidad a los 5 años del 4%, este no parece ser el cuadro de nuestra paciente, considero que es una paciente que se encuentra en muy mal estado general. Concluyo que su cuadro de fiebre, pérdida de peso y lesiones hepatoesplénicas, se encuentran relacionados con su linfoma no Hodgkin, ya sea que se trate de una reactivación o de una transformación histológica. Aunque no puedo descartar que haya una patología infecciosa asociada a su estado de inmunodepresión.
Planteo como conductas realizar tratamiento específico en función de los resultados de anatomía patológica y microbiológicos. Dado el estado general de paciente, siempre considerar que la terapéutica que se instaure no sea más agresiva que la enfermedad, poniendo en primer lugar la calidad de vida de la paciente.
 

Bibliografía
1) Petersdorf, RG, Beeson, PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore) 1961; 40:1.
2) Gelfand J, Callahan M. Fever of unknown origin. Harrison, Principles of Internal Medicine. 16th Edition, chapter 18, 116-125
3) Petersdorf, RG, Beeson, PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore) 1961; 40:1.
4) Abbate E, Tuberculosis. Enfermedades Infecciosas, Omar Palmieri. Capítulo 43, 296-307 5)Raviglione M, O Brien R, Tuberculosis. Principles of Internal Medicine. 16th Edition, chapter 150, 953-966
6) Foley, NM, Miller, RF. Tuberculosis and HIV infection: Is the "white plague" up and coming? J Infect 1993; 26:39.
7) Greenberg, SD, Frager, D, Suster, B, et al. Active pulmonary tuberculosis in patients with AIDS: Spectrum of radiographic findings (including a normal appearance). Radiology 1994; 193:115.
8) Arnow, PM, Flaherty, JP. Fever of unknown origin. Lancet 1997; 350:575.
9) Tholcken, CA, Huang, S, Woods, GL. Evaluation of the ESP culture system II for recovery of mycobacterium from blood specimens collected in isolator tubes. J Clin Microbiol 1997; 35:2681.
10) Fordham von Reyn C, Nontuberculosis Mycobacteria. Principles of Internal Medicine. 16th Edition, chapter 152, 972-976
11) Bennett J, Histoplasmosis. Harrison, Principios de Medicina Interna, 16º Edición. Capítulo 183, 1308-1309
12) Negroni R, Histoplasmosis. Enfermedades Infecciosas, Omar Palmieri . Capítulo 55, 376-378
13) Negroni R. Candidiasis. Enfermedades Infecciosas, Omar Palmieri. Capítulo 54 368-375
14) Uranga G, Linfoma no Hodgkin. Terapéutica clínica, Battaglioti-Greca. Sección 10, 371-377
15) Anderson, T, Chabner, BA, Young, RC, et al. Malignant lymphoma. 1. The histology and staging of 473 patients at the National Cancer Institute. Cancer 1982; 50:2699.
16) Civardi G.; Vallisa D.; Berte R.; Lazzaro A.; Moroni C.F.; Cavanna L. Focal liver lesions in non-Hodgkin's lymphoma: investigation of their prevalence, clinical significance and the role of Hepatitis C virus infection. European Journal of Cancer. Volume 38, Number 18, December 2002 , pp. 2382-2387(6)
17) Anderson, T, Chabner, BA, Young, RC, et al. Malignant lymphoma. 1. The histology and staging of 473 patients at the National Cancer Institute. Cancer 1982; 50:2699.
18) McKenna, RW, Bloomfield, CD, Brunning, RD. Nodular lymphoma: Bone marrow and blood manifestations. Cancer 1975; 36:428.
19) Bastion, Y, Sebban, C, Berger, F, et al. Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol 1997; 15:1587.
20) Montoto, S, Davies, AJ, Matthews, J, et al. Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25:2426.