Discusión del caso clínico

Dra. Esilda Giancola

Voy a discutir el caso de una mujer de 55 años con antecedente de mieloma múltiple (subtipo no secretor) diagnosticado hace 6 años y para el cual realizó tratamiento incompleto, que consulta por convulsiones tónico clónicas generalizadas. Se le realiza una Tomografía Axial Computada (TAC) de cráneo donde se visualiza un proceso expansivo frontal derecho. Además la paciente presenta insuficiencia renal crónica secundaria al mieloma, calcemia normal (en límite inferior) y leucopiocituria, con aislamiento de un bacilo Gram negativo.

Como datos guía para mi discusión voy a tomar al mieloma múltiple y la masa ocupante de espacio (MOE) en sistema nervioso central.

El mieloma múltiple (MM) forma parte de los trastornos de las células plasmáticas, neoplasias monoclonales que proceden de progenitores comunes pertenecientes a la estirpe de los linfocitos B. Además del MM se describe a la macroglobulinemia de Waldenström, la amiloidosis primaria y las enfermedades de las cadenas pesadas. Se conocen por varios sinónimos como gammapatías monoclonales, paraproteinemias, discrasias de células plasmáticas y disproteinemias. El mieloma múltiple (MM) se caracteriza por la acumulación de células plasmáticas malignas en el compartimiento de la médula ósea, aumento de la producción de una inmunoglobulina monoclonal y la destrucción ósea.

Este trastorno puede ser precedido por un estado premaligno denominado gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), en el cual solo existen hallazgos en el laboratorio (acumulación de células plasmáticas por debajo del valor diagnóstico de MM), sin presentar signos ni síntomas clínicos. En el proteinograma por electroforesis (PE) se observa una banda homogénea que en la mayoría de los casos corresponde a inmunoglobulina G (IgG), pero también puede ser inmunoglobulina A (IgA) o inmunoglobulina M (IgM). La frecuencia en la población general oscila entre el 1 y el 3%, porcentaje que aumenta con la edad de los individuos. Se suelen encontrar al evaluar otras patologías no relacionadas. El seguimiento de los pacientes con GMSI en el tiempo, ha demostrado que siguen siendo asintomáticos por largos períodos, pero que también pueden desarrollar serias alteraciones de las células plasmáticas transformándose en mieloma o cualquier otro desorden linfoproliferativo.

En general, el mieloma múltiple (MM) es una enfermedad incurable, a la que se le adjudican aproximadamente el 20% de las muertes por neoplasias hematológicas y 2% de las muertes de todos los cánceres. La causa del mieloma múltiple se desconoce. La exposición a las radiaciones, benceno y otros solventes orgánicos, herbicidas e insecticidas pueden desempeñar un papel, también puede estar asociado a las enfermedades inflamatorias crónicas y a la infección con el virus del herpes humano tipo 8 (VHH-8).  

El diagnóstico se sospecha cuando presentan una o más de las siguientes características clínicas:

-       dolor óseo con lesiones líticas descubiertas en radiografías

-       aumento de la concentración total de proteínas de suero y/o la presencia de una proteína monoclonal en la orina o el suero

-       signos o síntomas sistémicos sugestivos de malignidad, como la anemia inexplicable

-       hipercalcemia, que puede ser sintomática o se descubre por casualidad

-       insuficiencia renal aguda con un análisis de orina con alteraciones leves o rara vez síndrome nefrótico por amiloidosis primaria concurrente

Los siguientes síntomas y signos más frecuentes al momento del diagnóstico son: anemia (73%), dolor óseo (58%), fatiga, debilidad generalizada (32%), pérdida de peso (24%). Entre los menos frecuentes se incluyen: parestesias (5 %), hepatomegalia (4 %), esplenomegalia (1 %), linfadenopatías (1 %), y la fiebre (0,7 %).³ Como el uso de  hemogramas “de rutina” se ha vuelto más común, los pacientes son diagnosticados antes, con la enfermedad menos evolucionada.

El componente M (también llamado paraproteína o proteína monoclonal), es una inmunoglobulina monoclonal secretada por un clon anormal de células plasmáticas ampliado en una cantidad que puede ser detectado por inmunofijación de suero u orina. La proteína M puede ser una inmunoglobulina intacta (es decir, que contiene dos cadenas pesadas y ligeras), puede estar compuesta de tan sólo las cadenas de la luz (es decir, la cadena ligera del mieloma, enfermedad de depósito de cadenas ligeras, AL (cadena ligera, amiloidosis), o rara vez puede consistir en cadenas pesadas solamente (es decir, la enfermedad de cadena pesada, la enfermedad de depósito de cadenas pesadas). La presencia de un anticuerpo monoclonal en el suero o en la orina es un criterio importante para el diagnóstico de MM. La gran mayoría (97%) de los pacientes con MM tendrá un proteína M producida y secretada por las células plasmáticas malignas, que puede ser detectada por electroforesis de las proteínas del suero (PE plasmático) o de la orina de 24 horas (PE urinario) junto con inmunofijación del suero y la orina. La inmunofijación en suero aumenta la sensibilidad a 93%. Si, además, la electroforesis de proteínas se realiza en la orina junto con la inmunofijación la sensibilidad aumenta a 97%. El 3% restante de los pacientes que carecen de proteína M perceptible por cualquiera de estas pruebas se considera que tienen "mieloma no secretor". Las células plasmáticas malignas pueden producir cadenas pesadas más cadenas livianas, cadenas livianas únicamente, o ninguna de las 2 con la siguiente frecuencia: IgG: 52%, IgA: 21%, Kappa o cadena ligera lambda solamente (de Bence Jones): 16%, IgD: 2%, biclonales: 2%, IgM: 0,5%, negativas: 6%.

En lo que respecta a nuestra paciente, comienza con dolor lumbar hace 6 años, en ese momento se realiza diagnóstico de aplastamiento de L4, además presentaba anemia (hematocrito: 18%), valor de VES >150mm/1°h, hipercalcemia, no presentaba daño renal y en la radiografía de cráneo se evidencian lesiones osteolíticas en sacabocado. Se realiza biopsia de médula ósea que informa infiltración de células plasmáticas en 20-25%, llegando al diagnóstico de MM. En el PE presentaba discreta disminución de Igs con banda monoclonal de discreta concentración, por lo que se llega a la conclusión de MM no secretor.

El mieloma no secretor abarca aproximadamente el 3 % de los pacientes con MM que no tienen proteína M en el suero o en la orina en la inmunofijación al momento del diagnóstico. En la mayoría (aproximadamente el 85%) se ha detectado proteína M en el citoplasma de las células plasmáticas neoplásicas por inmunohistoquímica, pero tienen alterada la secreción de esta proteína. El otro 15 por ciento no tiene inmunoglobulina detectable en las células plasmáticas (mieloma no productor). Los pacientes con MM no secretor no presentan riesgo de afectación renal. Las cadenas ligeras libres (CLL), se usan  para detectar la proteína monoclonal en la ausencia de la proteína M. En aproximadamente el 60 % de los pacientes que inicialmente se pensaron  como MM no secretor se encontraron cadenas livianas en el suero por lo que se debe reclasificar como mieloma secretor de cadenas ligeras. En este tipo de MM se expresan las cadenas livianas de Ig en el suero o en la orina, con falta de expresión de la cadena pesada. La incidencia de insuficiencia renal  es muy alta, los niveles de creatininemia son mayores a  2 mg/dL en cerca de un tercio de los pacientes en la presentación. El proteinograma por electroforesis y la inmunofijación son los métodos analíticos habitualmente empleados para detectar la presencia de CLL. Sin embargo son poco sensibles y no siempre proporcionan resultados cuantitativos. Los inmunoensayos, ahora disponibles, permiten cuantificar con precisión las CLL, con mayor sensibilidad, haciendo posible un diagnóstico temprano en aquellos casos que cursan con una producción muy baja de inmunoglobulinas. Las CLL no están aumentadas en todas la gammapatías monoclonales, por lo que su determinación debe enfocarse como un test complementario, sin excluir la realización de otras pruebas convencionales. Teniendo en cuenta estas consideraciones: ¿nuestra paciente presenta verdaderamente MM no secretor? La presencia de insuficiencia renal crónica es muy infrecuente en estos casos; debería realizarse la determinación de CLL para descartar la presencia de este componente M.

Algunas consideraciones con respecto a los plasmocitomas extramedulares (PEM). Estos están presentes  en el 7% de los pacientes con MM al momento del diagnóstico, y otro 6% de los pacientes desarrollarán PEM más adelante en el curso de la enfermedad, la localización puede ser cutánea, respiratoria, oral, ósea y en sistema nervioso central. El diagnóstico de plasmocitoma se establece por el hallazgo de una histopatología plasmocelular monoclonal demostrada por inmunohistoquímica. El 40-75% de los pacientes sobreviven libres de enfermedad a los 10 años del diagnóstico. Las recaídas suelen producirse en los 5 años que siguen al diagnóstico.

Con respecto al tratamiento del mieloma múltiple, el 10% de los pacientes presenta curso indolente, el tratamiento se instaura cuando la concentración sérica de proteínas de mieloma supera los 50 g/L (5 g/100 ml) o cuando aparecen lesiones óseas progresivas (generalmente en el mieloma solitario o plasmocitomas extramedulares). Hay 2 clases de tratamiento: la quimioterapia sistémica para controlar la progresión del proceso y los cuidados sintomáticos o de sostén, el tratamiento convencional se realiza con melfalán, ciclofosfamida o clorambucilo y prednisona administrados durante cuatro a siete días cada cuatro a seis semanas (no se conoce la duración ideal del ciclo). Si el tratamiento se interrumpe suele producirse recidiva. La talidomida (que inhibe la angiogénesis), también consigue respuestas en los casos rebeldes. La enfermedad sigue habitualmente un curso crónico durante dos a cinco años antes de que aparezca la fase terminal caracterizada por pancitopenia y una médula ósea resistente al tratamiento.

Con respecto a las masas ocupantes de espacio en sistema nervioso, se pueden dividir en tumorales o infecciosas. Dentro de las infecciones deberíamos plantear, por similitudes en imágenes, a los abscesos, al tuberculoma y al toxoplasmoma. Considero que estas entidades se encontrarían alejadas ya que la paciente en ningún momento presentó clínica ni alteraciones en laboratorio compatibles que nos hagan pensar en proceso infeccioso (no obstante el MM predispone a infecciones). No se realizó punción lumbar por la desviación de la línea media; ésta nos hubiese aportado más datos sobre la etiología de la masa. Con respecto a la etiología tumoral, las metástasis son la causa más frecuente siguiendo en frecuencia los tumores primarios. En este caso debemos considerar aquellos tumores que son supratentoriales y hemisféricos. Entre ellos encontramos a los gliomas, los meningiomas, las metástasis y los tumores hematológicos. El astrocitoma constituye alrededor del 80% de los tumores primarios cerebrales del adulto. Generalmente ocurre en los hemisferios cerebrales, en pacientes de edad avanzada, presentándose en forma de convulsiones, cefaleas o déficit focal. El oligodendroglioma abarca del 5 al 15% de los tumores gliales, dependiendo de lo estricto que sean los criterios que se utilicen para el diagnóstico. En muchos casos se trata de proliferaciones gliales de astrocitos con oligodendrocitos. Ocurre en la edad media de la vida, a menudo con crisis convulsivas durante años. Se localizan sobre todo en la sustancia blanca de los hemisferios. El meningioma es el segundo en orden de frecuencia entre los tumores primarios del SNC (25%), después de los gliomas. Son tumores predominantemente benignos y del adulto. Se originan en la célula meningotelial de la aracnoides, aunque en íntima asociación con la duramadre. Por tanto, además de en la superficie externa del cerebro, pueden encontrarse también en el sistema ventricular, procedentes del estroma aracnoideo de los plexos coroideos. Presentan marcado predominio femenino (3:2), mucho mayor cuando son espinales (10:1). Su localización intracraneal más frecuente es la parasagital, seguida de la convexidad, la base del cráneo y la intraventricular; otras formas de presentación son afectando al nervio óptico, intraespinales, epidurales y ectópicos. Las leucemias y linfomas sistémicos, son fenómenos mucho más frecuentes que un desorden linfoproliferativo de tipo primario del SNC. Las leucemias, sobre todo las linfoblásticas agudas, pueden afectar a la duramadre y leptomeninges, pero rara vez muestran invasión parenquimatosa con el tratamiento adecuado; pueden ocurrir múltiples hemorragias intracraneales secundarias a la plaquetopenia y los desórdenes de la coagulación asociados a estas enfermedades. Los linfomas primarios suponen en conjunto el 1% de los tumores cerebrales y el 2% de todos los linfomas pero suelen ser más agresivos y con peor respuesta a la quimioterapia que el resto de los linfomas no Hodgkin. Son relativamente frecuentes en inmunodeprimidos y su incidencia va en aumento en pacientes mayores de 60 años inmunocompetentes.

El plasmocitoma afecta inicialmente en el 25 a 50% la co­lumna vertebral, siendo el nivel torácico el sitio más común de presentación. Es más frecuente en hombres en la quinta década de la vida. El compromiso intracraneal es extremadamente raro, estando la gran mayoría adheridos a la duramadre teniéndolos en cuenta como diagnóstico diferencial con meningiomas (estos últimos son mucho más frecuentes). Son de ubicación variable, pero siempre cercanos a estructuras óseas, pudiendo algunos ser intra­selares simulando un adenoma. El diagnóstico puede hacerse con técnica de inmu­noelectroforesis en orina y suero. El centellograma óseo puede ser negativo, y su diagnóstico definitivo depende de la biopsia. Con respecto a los métodos complementarios de imágenes,  se puede decir que en TAC y en RMI tienen un comportamiento similar a los meningiomas ya que realzan al contraste en forma homogénea. Microscópicamente son similares a un meningioma pero la microscopía define claramente la histología dife­rencia. Es el diagnóstico más probable teniendo en cuenta el antecedente de mieloma y las imágenes. No obstante, no se pueden descartar los otros tumores antes descriptos, ya que por el momento no existen otros datos objetivos además de las imágenes para el diagnóstico.

La paciente presentaba al ingreso leucopiocituria. Este hallazgo nos lleva a recordar la predisposición a infecciones que poseen los pacientes con MM. Las más frecuentes son las neumonías y las pielonefritis. Los microorganismos aislados usualmente son Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Klebsiella pneumoniae en el aparato respiratorio, y Escherichia coli  junto a otras bacterias Gram negativas en el aparato urinario. La hipogammaglobulinemia, la migración leucocitaria más lenta y la alteración en la función del complemento favorecen estos procesos infecciosos.

Para concluir, algunas consideraciones. En primer término pongo en duda el diagnóstico de MM no secretor, ya que la insuficiencia renal se asocia a la presencia de paraproteínas. En cuanto al tratamiento, la paciente lo realizó de manera incompleta, por lo que debemos considerar la alta posibilidad de recidiva de la enfermedad (más que progresión a la fase terminal). A la hora de considerar un tratamiento, de elección serían talidomida y dexametasona, ya que esta combinación presenta menor nefrotoxocidad. La MOE en sistema nervioso central sugiere el diagnóstico de plasmocitoma, pero para llegar al diagnóstico deberíamos realizar punción lumbar con citología, biopsia estereotáxica u exéresis de la misma. Se podría caracterizar mejor aún con imágenes de RMI, la cual realizaría. No debemos olvidarnos que nuestra paciente presenta mal pronóstico por la afectación renal y el compromiso del sistema nervioso central, por lo que no debemos ser más agresivos que la propia enfermedad. Es por ello que sugiero:

•       continuar con tratamiento antibiótico de la infección urinaria y aguardar resultado definitivo cultivos,

•       continuar con terapia anticonvulsivante,

•       determinación de cadenas livianas, para recategorizar el mieloma (no secretor secretor),

•       realizar una RMI de cráneo, para definir mejor la lesión en cuanto a diagnóstico y para delimitarla mejor teniendo en cuenta una eventual resección quirúrgica,

•       comenzar quimioterapia con talidomida y dexametasona,

•       abordar interdisciplinariamente el caso (hematólogos, neurólogos, neurocirujanos y médicos clínicos)  para llegar a un acuerdo sobre el tratamiento más apropiado de la MOE en el SNC

•       proveer apoyo psicológico a la paciente y su familia.

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