Discusión del caso clínico

Dr. Rodolfo Navarrete
 

Estamos frente a una paciente con diagnóstico reciente de infección por HIV, con CD4: 100 cels/mm³ y tratamiento antirretroviral. Como antecedente inmediato: cursó una primera internación por cuadro de hepatomegalia, dolor abdominal, pancitopenia y fiebre prolongada, con diagnóstico de peliosis hepática secundaria a infección por Bartonella henselae, para la cual recibió tratamiento con doxiciclina 100 mg cada 12 horas. Posteriormente se evidenció una leve mejoría de su cuadro clínico, permaneciendo afebril por un lapso de 10 días. Luego de ese lapso de tiempo, comenzó nuevamente con registros febriles y empeoró su cuadro hematológico (pancitopenia). Se realizó una nueva TAC que informó hepatomegalia pero sin las lesiones hipodensas antes mencionadas. Por dicho cuadro comenzó tratamiento en forma empírica para micobacterias atípicas y es derivada a nuestro hospital.

Del análisis del caso surgen varios interrogantes a considerar:

·         ¿Podría la infección por Bartonella henselae ser la causa de la persistencia de la fiebre?

·         ¿Fue correcto comenzar tratamiento empírico para micobacterias atípicas?

·         ¿Qué otra/as entidades pueden ser las causantes de la fiebre prolongada?

·         ¿Sería conveniente comenzar algún otro tratamiento empírico?

Infección por Bartonella Henselae.

Se han descripto 19 especies distintas de Bartonella, pero las que infectan al ser humano son sólo dos variedades: henselae y quintana; la primera transmitida por el arañazo de gato y la segunda presente en el piojo humano.^1,2 En pacientes con infección por HIV, la infección por Bartonella tiene un curso crónico que dura meses, se asocia generalmente con la presencia de recuento de CD4 < 100 cels/mm³.

Las formas de presentación típicamente son tres: angiomatosis bacilar, peliosis hepática y bacteriemia-endocarditis. La angiomatosis bacilar es la forma de presentación más frecuente y se caracteriza por presentar lesiones vasculares únicas (pequeñas pápulas rojo-violáceas que luego se hacen nodulares), principalmente en piel, pero puede afectar otros sitios como el cerebro, ganglios linfáticos e incluso hueso, predisponiendo a osteomielitis.^2,3 La peliosis hepática se caracteriza por presentar espacios quísticos distribuidos en todo el parénquima hepático, con contenido sanguíneo y material granular púrpura. El cuadro clínico típico de presentación consiste en dolor abdominal, náuseas, vómitos, trombocitopenia, anemia, fiebre prolongada y hepatomegalia; en algunos casos la ruptura de estos quistes puede predisponer a shock hipovolémico.^{4, 5} La endocarditis por Bartonella es un cuadro poco frecuente que forma parte del 3% de las endocarditis infecciosas. Típicamente, éstas se describen dentro de las endocarditis con hemocultivos negativos. El cuadro de presentación no se diferencia de las otras etiologías infecciosas. Afecta principalmente a la válvula aórtica y el diagnóstico, en la mayoría de los casos, es por biopsia de la vegetación.^{6, 7} Recordemos que la paciente del caso en discusión, con diagnóstico previo de peliosis hepática, presentaba los síntomas y signos típicos de ésta: hepatomegalia dolorosa, con lesiones quísticas múltiples que no respetaban un sector, fiebre prolongada y pancitopenia severa. Jane E. Koehler y colaboradores publicaron en el año 2003 un trabajo prospectivo que incluyó 338 pacientes HIV con fiebre de origen desconocido, de los cuales 66 pacientes (17%) tuvieron diagnóstico de infección por Bartonella. Los métodos utilizados para el diagnóstico fueron: cultivos, PCR e inmunofluorescencia, siendo este último el más sensible y específico. La media de pacientes se hallaba en fase SIDA, presentando en promedio recuento de CD4: 35 cels/mm³. Las características clínicas fueron: fosfatasa alcalina aumentada, lesiones compatibles con angiomatosis bacilar (50% de los pacientes) y arañazo de gato 6 meses previos. Un dato llamativo fue que el 56% de los pacientes con infección confirmada por Bartonella presentaban otra causa infecciosa oculta.⁸ En cuanto al tratamiento en caso de infección por Bartonella, las diferentes guías coinciden que para angiomatosis bacilar y peliosis hepática, son de elección eritromicina o doxiciclina. Aunque algunos autores están a favor del uso de doxiciclina en primera instancia, ya que los pacientes en tratamiento con eritromicina tienen menor adhesión por intolerancia gástrica. Las dosis de eritromicina recomendada es 500 mg 3 veces por día, y de doxiciclina 100 mg 2 veces por día, con una duración total del tratamiento de 3 meses para la angiomatosis bacilar y 4 meses para peliosis hepática (Nivel de evidencia IIA). ^{9, 10} Con respecto al tratamiento de la bacteriemia y/o endocarditis, las drogas de primera línea siguen siendo doxiciclina y eritromicina, con el agregado de gentamicina IV durante los primeros 14 días, la cual ha demostrado tener un efecto superior en acortar el tiempo de bacteriemia  (Nivel de evidencia IIB). ^{9, 10} El centro de control y prevención de las enfermedades recomienda la prevención de la exposición en aquellos pacientes que presentan recuento de CD4 < 100 cels/mm3, en los cuales se desaconseja tener gatos como mascotas, y en el caso de adquirir uno, que el mismo tenga más de un año y los controles de sanidad requeridos. ¹⁰

No está recomendada la prevención de la enfermedad debido a la baja incidencia y a la incorporación de efectos adversos producidos por la medicación. ¹⁰

Por lo antedicho y respondiendo al primer interrogante, considero que es poco probable que la infección por Bartonella sea la causa de la persistencia de la fiebre, debido a la evolución favorable de la paciente (desaparición de la fiebre y resolución de las lesiones hepáticas), luego del tratamiento instaurado de forma correcta. Sin embargo, no se puede descartar la presencia de un cuadro de endocarditis, no sólo por Bartonella, sino por otros gérmenes que cursan con cultivos negativos. Por lo tanto sería necesario realizar un ecocardiograma transesofágico, así como debería insistirse en la búsqueda de otra causa del actual cuadro de fiebre prolongado

Micobacterias atípicas.

Dentro del grupo de las micobacterias atípicas se encuentran un gran número de especies, siendo Mycobacterium avium-intracellulare (MAI) el grupo que principalmente afecta al ser humano.^11,12,13 La forma de transmisión es por inhalación o ingestión y a diferencia de otras infecciones crónicas oportunistas en HIV no se produce una reactivación si no que la infección se produce por reciente adquisición.^11,12 En la literatura mundial se habla de una incidencia global del 20 % en pacientes en fase SIDA con recuento de CD4 < 100 cels/mm³, y en aquellos pacientes que realizan profilaxis la incidencia es de 2/100.000 habitantes. La mayoría de pacientes presentaban un nivel de CD4 < 50 cels/mm³.¹⁰ Se estima que su incidencia es mayor en aquellos lugares donde la tasa de infección por M. tuberculosis (TBC) es baja. Por ello se habla que la incidencia de MAI es inversamente proporcional a la de M. tuberculosis. Posiblemente esta relación tenga que ver el hecho  que en aquellas poblaciones, como en nuestro país, donde la prevalencia de TBC es alta, la infección MAI no es buscada exhaustivamente.^10,14 En nuestro país se han realizado varios trabajos para mostrar la prevalencia de MAI. Los datos son muy contundentes y muestran que la prevalencia oscila entre un 3 a 5 %. En un trabajo local, realizado en nuestro hospital, que incluyó 38 pacientes con infección por HIV y fiebre de origen desconocido, no se detectó ningún caso.^15,16,17 Las manifestaciones clínicas de esta enfermedad son muy variables e inespecíficas, como fiebre prolongada, tos, pérdida de peso, dolor abdominal, anemia, fosfatasa alcalina elevada, hepatomegalia, esplenomegalia y diarrea.^18,19,20,21 Los Dres. Corti y Palmero del Hospital Muñiz, realizaron una extensa revisión sobre MAI en pacientes HIV, de la cual he rescatado algunos datos. Uno de los puntos claves es tratar de diferenciar infección por TBC versus MAI y tienen en cuenta algunas variables para su diferenciación, como son: diagnóstico previo de SIDA, recuento total de CD4, síntomas respiratorios, radiografía de tórax, cultivos de esputo, enfermedad diseminada, bacteriemia y cultivos de sangre.²² Recordando los datos clínicos y bioquímicos del caso, este posee cosas en común para ambas patologías, por lo cual su diferenciación solo por la clínica difícil (idéntica conclusión a la que arriban los autores). Otro de los puntos clave de este trabajo es la consideración de la realización de tratamientos empíricos. Los autores consideran que la infección por MAI en pacientes en fase SIDA si no se trata oportunamente es mortal, y por lo tanto es necesario realizar todos los métodos diagnósticos que sean necesarios. El tratamiento empírico debe ser realizado sólo en aquellos pacientes en los cuales la sospecha diagnostica sea alta y las condiciones del pacientes sean desfavorables. Finalmente la infección por TBC debe ser siempre descartada antes de ser considerada las MAI.²² Para el diagnóstico de este germen se han utilizado varios medios pero el que ha demostrado ser de más efectividad es el BACTEC, el cual alcanza un rédito diagnóstico en algunas publicaciones de hasta el 95 %, con un tiempo que va entre los 5 y 21 días. Cuando se comparó este mismo método para sangre periférica versus médula ósea (MO) hubo claras  diferencias a favor de esta última.^23,24,25 

Respondiendo al segundo interrogante, quizás fue apresurado comenzar el tratamiento empírico para MAI. Argentina es un país en desarrollo con alta tasa de TBC, y los datos en nuestro país muestran que la incidencia de MAI es muy baja (4 %), si bien no se cuenta en todos los centros con la tecnología adecuada para su aislamiento. Por lo tanto, debido a la epidemiología de nuestra zona y no poder descartar la TBC, considero alejada la infección por MAI.

Fiebre de origen desconocido en pacientes con infección por HIV.

La fiebre de origen desconocido (FOD) en pacientes HIV es todo un desafío. Dentro de este título deben agregarse todos aquellos pacientes que, aún presentando un foco claro, no explique de forma satisfactoria la causa de la fiebre.^26,27 Con el advenimiento de la era HAART se ha detectado una disminución de los episodios de FOD ( de 3 % a 0,6 %).²⁶ En cuanto a las etiologías de fiebre de origen desconocido, debemos en primera medida diferenciar las características epidemiológicas de cada país. En un estudio realizado en España por R. Barba y colaboradores, se encontraron como causas la infección por TBC ( 31%), MAI (15%), Leishmaniosis intestinal (8 %), neumonía por P. jirovecii ( 4%), infección por CMV y linfoma no Hodgkin (4 %). En otro estudio realizado en la ciudad de Rosario, se detectó como principal infección la TBC (44%), seguida por la histoplasmosis (23%), criptococosis (5%) y neumonía por P. jirovecii, CMV, Bartonella y linfoma no Hodgkin (2,6%). Un dato importante de ambos estudios es que entre un  8 y 10% de los pacientes presentaban al menos dos causas infecciosas de fiebre.^15,26 En el estudio de toda fiebre de origen desconocido hay que tener como premisa que se debe ser agresivo en la implementación de métodos complementarios para hallar el posible foco infeccioso. Y este debe estar dirigido en base a la epidemiologia de cada lugar. En un primera etapa hay que solicitar una serie de estudios, que de ser posible deben que serlo de forma simultánea con el objetivo de no demorar el diagnóstico, estos son: carga viral, recuento de CD4, radiografía de tórax y senos paranasales, ecografía abdominal, hemocultivos, baciloscopías y cultivos para micobacterias, serologías para Brucella, Toxoplasma, Criptococcus y CMV. Si de estos no se llega a un diagnóstico, se debe comenzar con procedimientos más invasivos. Hemocultivos con medios como el Bac-Tec, que para MAI presenta un rédito de hasta 80 %, mientras que para M. Tuberculosis, al ser menos bacteriemia, el rédito oscila entre un 26 – 46%. Las técnicas de lisis y centrifugación aumentan la sensibilidad de los cultivos para hongos y micobacterias. En cuanto a la punción de medula ósea, su sensibilidad es de entre un 23 y 52% pero esta aumenta mucho si el paciente presenta alteraciones de la serie hematológica (trombocitopenia, anemia, neutropenia), La punción de biopsia hepática es muy efectiva en aquellos pacientes que presentan alteraciones en el laboratorio hepático como fosfatasa alcalina aumentada, enzimas de colestasis alteradas o alteraciones imagenológicas, cuando los pacientes presentan alguna de estas alteraciones el rédito diagnostico es de hasta un 80%. El lavado bronco-alveolar  y la punción lumbar no son buenos métodos en ausencia de sintomatología tanto respiratoria o neurológica. El tiempo medio para llegar a un diagnostico desde que comenzaban con la fiebre fue de 85 días aproximadamente.^{28,29,30,31,32} Los estudios pendientes en nuestro paciente son serología para CMV, látex para Criptococcus, lavado bronco-alveolar, fondo de ojo y ecocardiograma transesofágico. La tuberculosis en pacientes con infección por HIV cursa generalmente de forma diseminada o extrapulmonar, sin embargo el órgano más afectado sigue siendo el pulmón, luego el sistema musculoesquelético y el sistema genitourinario. La gran mayoría de los pacientes debutan con fiebre de origen desconocido y el síntoma más frecuente es la tos crónica. Las manifestaciones en la radiografía de tórax puede estar ausente hasta en un 20 % de los pacientes o aun mas, pero en el curso de la enfermedad una gran parte de estos pacientes terminan presentando alteraciones radiográficas por lo  cual se justifica la realización seriada de esta. En cuanto a las pruebas diagnosticas el PPD es poco útil en aquellos pacientes con enfermedad extrapulmonar debido a la alta tasa de falsos negativos, los esputos tienen baja sensibilidad en aquellos pacientes con enfermedad diseminada. Los cambios hematológicos típicos son anemia, neutropenia y trombocitopenia, pero todos en forma moderada.^{33,34,35,36,37,38,10} La histoplasmosis se encuentra en un 6% de los pacientes con infección por HIV, con una mayor presentación en aquellos con recuento de CD4 < 100 cels/mm³. Se presenta habitualmente de forma inespecífica con FOD, pérdida de peso, sudores nocturnos, nauseas, vómitos, tos y disnea. Las lesiones en piel en forma de pápulas-pústulas y en boca son muy frecuentes. La afectación pulmonar está presente en casi el 50 % de los pacientes. En el laboratorio se suelen encontrar elevadas la fosfatasa alcalina, transaminasas, lactato deshidrogenasa y ferritina. Para el diagnóstico la prueba de oro es el cultivo, pero esta tiene una sensibilidad que varía entre un 50 y 80 % y al ser de crecimiento lento se demora en la obtención de resultados. Sin embargo cuando se le asocia a este método una microscopia directa, que es muy barata y accesible, la sensibilidad asciende a un 88%. Actualmente la técnica por detección de antígenos tiene una alta sensibilidad y es rápido, pero muy costoso y no presente en todos los hospitales.^{10,39,40,41,42,43,44,45} El linfoma no Hodgkin (LNH) varío en incidencia con los avances en el tratamiento antirretroviral: antes de la era HAART el 10 % de las muertes en pacientes HIV se asociaba a malignidad. En la actualidad esta asociación aumento al 28 %, esto es debido al aumento de la sobrevida.⁴⁶ Entre el 25 y 40 % de los HIV desarrollarán un tumor maligno, y el 10% de ellos serán LNH. El 80 % de los pacientes  al momento del diagnóstico son estadio IV. La afectación principal es ganglionar, siguiendo en frecuencia el tubo digestivo, siguiéndole en frecuencia el pulmón, la medula ósea y el hueso.⁴⁶ Considero que si bien nuestro paciente presenta alteraciones compatibles con LNH como son la LDH aumentada y presencia de hepatoesplenomegalia, pero la ausencia de células características en MO, examen físico sin adenopatías periféricas y TAC de tórax y abdomen sin masas ni  adenopatías centrales, permiten alejar el diagnóstico.^47,48  En esta paciente con tratamiento antirretroviral reciente se debe considerar la posibilidad de un síndrome de reconstitución inmune, que es un trastorno inflamatorio, que muestra un empeoramiento paradójico de un proceso infeccioso preexistente, luego de haber comenzado con la terapia antirretroviral y el consecuente aumento del recuento de CD4.^49,50 Generalmente son pacientes con recuentos de CD4 < 100 cels/mm3, en los cuales hay una asociación entre el comienzo de los HAART y el cuadro clínico (10 a 15 días). Hay que descartar resistencia a medicamentos o incumplimiento de la terapia. La incidencia es del 13 %. Los principales patógenos son el M. tuberculosis, MAI, CMV, Criptococcus, neumonías, VHS y hepatitis B. El diagnóstico de esta patología generalmente es de exclusión, y se recomienda en pacientes que se sospecha una infección comenzar con HAART dos meses luego de haber comenzado el tratamiento especifico para la infección oportunista.^51,52

Teniendo en cuenta el tercer interrogante, numerosas causas de fiebre prolongada podrían encontrarse en esta paciente. Tanto la tuberculosis diseminada como la histoplasmosis diseminada podrían ser la causa de la fiebre. La diferenciación de alguna de ellas por la clínica es muy dificultosa ya que ambas comparten características similares e inespecíficas. La única forma de diferenciar una de otra es por los métodos de cultivo, pero estos son lentos y poco sensibles. De igual modo estas dos patologías por frecuencia y por las características clínicas que presenta nuestro paciente son las dos principales causas a pensar, como parte de un posible síndrome de reconstitución inmune asociado.

Por último, la consideración de realizar otro tratamiento empírico para otra enfermedad oportunista. En este punto se encuentran dos posiciones. Una más agresiva, que considera que el tratamiento empírico debe ser comenzado una vez realizada la toma de cultivos y biopsias, con el fin de disminuir la mortalidad, sin importar el estado clínico del paciente. A favor de ésta se postulan algunos estudios que demuestran la menor mortalidad con el comienzo del tratamiento empírico, y que en la mayoría de los pacientes los resultados de los cultivos y biopsia tomados permitían luego dirigir el tratamiento. La otra posición, más conservadora, considera el estado clínico del paciente. Si éste lo permite (esto quiere decir ausencia de insuficiencia respiratoria, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, etc.), es conveniente esperar los resultados de cultivos, ya que la respuesta a la mayoría de las infecciones es lenta y la falta de mejoría no podría diferenciarse resistencia al tratamiento de un diagnóstico erróneo. Sin embargo, sí justifica el comienzo del tratamiento empírico cuando el paciente desmejora de su estado habitual. En lo que si coinciden la mayoría de los autores de ambas corrientes, es que el primer tratamiento empírico a realizar debe ser antibacilar y luego ajustar los siguientes según epidemiología de la zona.

Como conclusión, considero que no hay certezas en cuanto al tratamiento o no empírico en pacientes con infección por HIV y síndrome febril prolongado. Esto posiblemente sea debido a que los tratamientos a instaurar son prolongados y con alta tasa de efectos adversos. Por lo tanto esta conducta deber ser tomada en forma individual en cada paciente, evaluando el cuadro clínico, la epidemiologia y el estado de severidad. Como conducta a seguir sería prudente esperar, mientras el estado de la paciente lo permita, las serologías y cultivos pendientes. Si los resultados fueran negativos, se debe tener en cuenta que muchas veces son necesarias muestras seriadas para obtener el diagnóstico. Es necesario evaluar en forma cercana el estado clínico de la paciente, y ante la presencia de signos precoces de empeoramiento de su estado de salud comenzaría tratamiento empírico no sólo contra TBC, sino también contra histoplasmosis.

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