Discusión del caso clínico

Dra. María Virginia Vadalá
 

Voy a discutir el caso de un paciente varón de 50 años, hipertenso, insuficiente renal crónico, con masas subcutáneas múltiples desde la infancia, diagnóstico de masa renal derecha hace 5 años y un cuadro de epistaxis severa reciente. Ingresa para estudio de reagudización de síndrome vertiginoso, hallándose en el examen físico exoftalmos izquierdo, y en estudios por imágenes múltiples lesiones a nivel de SNC, senos paranasales, pulmonares y renales bilaterales.

Dado que se trata de un paciente con afectación de múltiples órganos me planteo dos interrogantes:

¿Estamos en presencia de una enfermedad única o son varias enfermedades que coexisten?

¿Se trata de manifestaciones comunes de una enfermedad rara o manifestaciones atípicas de una enfermedad común?

Pensando en un cuadro único que justifique todos los hallazgos, quiero mencionar una serie de enfermedades hereditarias que precisamente presentan esta característica de afección orgánica múltiple:

·         Neurofibromatosis

·         Esclerosis tuberosa

·         Enfermedad de Von Hippel-Lindau

·          

Las neurofibromatosis son enfermedades que ocurren por mutación genética, de transmisión autosómica dominante, siendo el 50% de los casos familiares (1,2).  La edad de diagnóstico es en promedio de 20 años (3). Como características distintivas la neurofibromatosis tipo 1 o enfermedad de Von Recklinghausen es un síndrome neurocutáneo que presenta las típicas maculas café con leche, pecas axilares y neurofibromas en piel y el desarrollo de tumores benignos y malignos a lo largo de la enfermedad (gliomas, astrocitomas, neurofibrosarcomas) (4).La neurofibromatosis  tipo 2 da tumores en SNC múltiples y bilaterales como meningiomas y schwanomas vestibulares(5,6).En ambas el diagnóstico es clínico para lo cual se desarrollaron criterios diagnósticos (7), confirmándolo molecularmente siempre que sea posible.El paciente del caso clínico no presenta las lesiones cutáneas antes mencionadas, tumores tipo schwanomas o meningiomas ni antecedentes familiares. Asimismo la edad de presentación no es acorde con la de este paciente, por lo cual lo considero como un diagnostico improbable.

La esclerosis tuberosa es un trastorno autosómico dominante, con una incidencia de aproximadamente 1/5.000-10.000 nacidos vivos (9). Ocurre por mutación genética. Sólo un tercio de los casos son de tipo familiar. Los casos no familiares se deben a mutaciones espontáneas o mosaicismo.Consiste en el desarrollo de múltiples hamartomas benignos del cerebro, ojos, corazón, pulmón, hígado, riñón y piel. Esta enfermedad es muy variable en su expresión y severidad, variando considerablemente entre los individuos afectados, dentro de la misma familia, y de una familia a otra (8). Las características clínicas más llamativas son: a nivel de piel, los angiofibromas faciales y los fibromas ungueales y periungueales. A nivel de SNC, los hamartomas se presentan como tubérculos corticales y nódulos subependimarios. También presentan mayor incidencia de astrocitomas. Finalmente a nivel renal se pueden encontrar angiomiolipomas, quistes y en 1-2% de los casos, carcinoma de células renales (10).Los angiomiolipomas son las anormalidades renales más comunes, afectan a ambos órganos, suelen ser múltiples y a menudo asintomáticas.  Están compuestos por distintas proporciones de tejido adiposo, músculo liso y vasos sanguíneos de pared gruesa. La hemorragia espontánea puede originar dolor del flanco, náusea y vómito, hematuria e incluso hemorragia retroperitoneal que puede ser fatal. Las lesiones grandes de más de 4 cm. de diámetro a menudo originan dolor y hemorragia y a veces obligan a extirparlas quirúrgicamente. Los carcinomas multicéntricos y bilaterales de células renales aparecen con mayor frecuencia en casos de esclerosis tuberosa.El diagnóstico de esclerosis tuberosa se hace clínicamente, lo cual ocurre en promedio a los 10 años de vida. Los criterios para el diagnóstico de esclerosis tuberosa, elaborado por una conferencia de consenso en 1998, se basan en características clínicas específicas(11).Este paciente no presenta estas lesiones cutáneas, tampoco las imágenes intracerebrales características de hamartomas y fundamentalmente no se correlaciona con la edad de presentación de la enfermedad  por lo cual creo poco probable este diagnóstico.

La enfermedad de Von Hippel-Lindau es un trastorno hereditario de transmisión autosómico dominante.Se produce por una anormalidad en el gen VHL (cromosoma 3). Ocurre en 1/36.000 recién nacidos. El producto génico de éste en condiciones normales es una proteína supresora de tumores. Si se altera, se pierde este mecanismo de supresión (12).Las manifestaciones iniciales de la enfermedad pueden ocurrir en la niñez, adolescencia o edad adulta, con una edad media de presentación inicial de unos 26 años.Se manifiesta por una variedad de tumores benignos y malignos que incluye:

·         hemangioblastomas del SNC, que son las lesiones más comunes asociadas con la enfermedad de VHL, que afecta al 60 - 84 por ciento de los pacientes. Son neoplasias benignas capilares ricas en vasos, que no invaden a nivel local o dan metástasis. Dan síntomas por compresión local y por sangrados. Pueden permanecer latentes o pueden presentarse con un crecimiento acelerado.La localización más común es en la fosa posterior, tanto en los hemisferios como en el vermis cerebeloso, tronco cerebral y ocasionalmente pueden verse en el IV ventrículo. Otras localizaciones son la medula espinal (2-3% de tumores espinales); en ocasiones pueden ser intraventriculares, supratentoriales, siendo la localización en el nervio óptico o en nervios periféricos excepcional. Los pacientes con hemangioblastomas asociados a VHL tienden a ser más jóvenes que aquellos con hemangioblastomas esporádicos con una edad media al diagnóstico de una serie de 29 años. Además suelen ser múltiples y con localizaciones atípicas. En la TC, la densidad del hemangioblastoma depende de los componentes quístico y/o sólido; con hipodensidad e isodensidad respectivamente, y refuerzo homogéneo postcontraste en éste último.De todas maneras, la RMI es el método de elección  para caracterizar bien estas lesiones.Este paciente presenta lesiones de aspecto similar en TC (faltando el componente quístico), las imágenes son múltiples y la localización atípica, que son características de los hemangioblastomas asociados a VHL. En relación a esto en la literatura está descripto un caso de hemangioblastoma intraventricular como forma de presentación de un VHL (13).

·         Carcinomas de células claras renales: se producen en aproximadamente dos tercios de los pacientes(12). La edad media de inicio es de 44 años. Son a menudo multicéntrico y bilaterales. El riesgo de enfermedad metastásica parece ser baja, siempre y cuando el paciente se controle cuidadosamente.

·         Tumores del saco endolinfático del oído medio: son lesiones vasculares que surgen dentro del hueso temporal posterior. Las manifestaciones clínicas comunes incluyen pérdida de la audición, tinnitus y vértigo (14). Se presentan a una edad temprana en los pacientes con VHL, en los que a menudo son bilaterales. El método por imagen de elección es la RMI.

·         Feocromocitomas: se presentan en pacientes más jóvenes, suelen ser múltiples o extra-adrenales, y tienen menos probabilidades de estar asociada con síntomas en comparación con los que se producen en pacientes sin VHL.

·         Cistoadenomasserosos y los tumores neuroendocrinos del páncreas: Son generalmente asintomáticos.

·         Cistoadenomaspapilares del epidídimo y ligamento ancho

·         Angiomas de retina

Aunque los criterios clínicos fueron desarrollados originalmente para el diagnóstico de la enfermedad de VHL, este se basa principalmente en la detección de una mutación germinal en el gen VHL. El paciente del caso clínico tiene imágenes en SNC que podrían corresponder a hemangioblastomas y masas renales bilaterales y multicéntricas. Si bien faltan otros hallazgos considero  a  la enfermedad de VHL como diagnóstico probable.

Luego de haber analizado enfermedades infrecuentes y volviendo a los interrogantes antes mencionados, consideraré la posible presencia de una enfermedad comúncuyas manifestaciones no son las habituales.Teniendo en cuenta que el paciente presentó como primeros síntomas hematuria, dolor y masa palpable abdominal (confirmada como masa renal por ecografía), debemos considerar la posibilidad de estar frente a un cáncer renal y que éste pueda explicar el resto de las manifestaciones clínicas.

El carcinoma de células renales se origina en la corteza renal, constituyendo el 80-85 % de las neoplasias renales primarias. Le siguen en frecuencia, los carcinomas de células transicionales de la pelvis renal (8 %), oncocitomas, tumores del conducto colector y los sarcomas renales, entre otros.Se produce predominantemente en la sexta a octava década de vida, es inusual en pacientes menores de 40 años de edad.Los factores de riesgo son el tabaquismo, la exposición a tóxicos, obesidad, enfermedades renales terminales y factores genéticos. En relación a estos últimos, existen ciertos trastornos hereditarios, que predisponen el desarrollo de cáncer renal. Estas enfermedades incluyen el cáncer hereditario papilar renal, el síndrome de  leiomatosis hereditaria, la enfermedad de Von Hippel-Lindau, el síndrome de Birt-Hogg-Dube y la esclerosis tuberosa.Muchos pacientes son asintomáticos hasta que la enfermedad está avanzada. En la presentación, aproximadamente el 25 % de las personas o bien tienen metástasis a distancia o enfermedad avanzada locorregional(15).Los pacientes con enfermedad localizada se puede presentar con una amplia gama de síntomas y/o anormalidades de laboratorio, o pueden ser diagnosticados de forma incidental. Hay una mayor frecuencia de diagnóstico incidental debido a los procedimientos radiológicos realizados para otras indicaciones. Los síntomas de presentación más frecuentes son hematuria, masa abdominal y dolor. Esta  tríada clásica se produce en  un 9 % de los pacientes; cuando están presentes, sugiere enfermedad localmente avanzada. Otros síntomas y signos están relacionados con la invasión de estructuras adyacentes o metástasis a distancia: varicocele, infiltración de la vena cava inferior.También pueden presentarse con síntomas paraneoplásicos, siendo los más frecuentes: anemia, fiebre, hipercalcemia, eritrocitosis, trombocitosis, etc.Por la diversidad de síntomas con los cuales puede presentarse el cáncer renal ha dado en que se lo llame el “tumor del internista”.Respecto de los métodos diagnósticos se encuentra la ecografía, la TAC y la RMI.Aunque la ecografía es menos sensible que la TAC en la detección de una masa renal, es útil para distinguir un quiste benigno simple de un quiste más complejo o  de un tumor sólido.La RMI puede ser especialmente valiosa para identificar la presencia y / o grado de participación del sistema de excretor y/o la vena cava inferior.El diagnóstico definitivo está dado por la anatomía patológica. La muestra puede obtenerse mediante una biopsia de una metástasis, pero la nefrectomía total o parcial se utiliza en la mayoría de los casos para obtener tejido para el estudio histológico.El pronóstico está determinado por la extensión de la enfermedad, la histopatología y los factores clínicos. La extensión anatómica de la enfermedad es el factor más consistente. Se valora a través del sistema TNM. De acuerdo a este se divide en 4 estadios.La mediana de supervivencia para los pacientes con enfermedad en estadio IV (T4 tumor primario, la participación de N2, o metástasis a distancia) es de 16 a 20 meses desde el momento del diagnóstico y la tasa de supervivencia a cinco años es menor del 10 % (16).En cuanto a la histopatología, si el subtipo de tumor (es decir, de células claras en comparación con el carcinoma papilar o cromófobo) afecta el pronóstico, es controvertido. Dentro de los factores clínicos los signos de mal pronóstico incluyen un mal estado general, la presencia de síntomas y / o síndromes paraneoplásicos (por ejemplo, la anemia, la hipercalcemia, hepatopatía, trombocitosis, fiebre, pérdida de peso), y la obesidad.

Considerando la posibilidad de que las lesiones renales sean tumorales y las demás masas sean metástasis de éste, tendré en cuenta las características más salientes de las mismas. Los sitios más comunes de la enfermedad metastásica del cáncer renal son los pulmones, los huesos, el hígado, la fosa renal y el cerebro.Las metástasis de pulmónse han reportado en 29-54 % de los pacientes con cáncer renal. Más del 90 % de éstas se diagnostican cuando el paciente está asintomático. Las metástasis óseas se han observado en 16-31 % de los pacientes. Habitualmente se presentan con dolor localizado.Para la vigilancia en los pacientes asintomático se han incluido el uso de la gamma grafía y el seguimiento de la fosfatasa alcalina sérica. Las metástasis cerebralesse producen en 2-10 % de los pacientes y son sintomáticas en más del  80 % de los casos. Se acompañan de otros sitios de enfermedad metastásica en la mayoría de los casos. Indican un muy mal pronóstico. Se localizan preferentemente en los hemisferios y suelen ser únicas. Clínicamente los pacientes suelen presentar algún tipo de déficit neurológico, crisis convulsivas, cefaleas por hipertensión intracraneal. El diagnóstico de sospecha se realiza en pacientes sintomáticos mediante TAC craneal, confirmándose mediante biopsia. Son comunes también las lesiones hepáticas. Dentro de los sitios inusuales de metástasis son a nivel ocular, laríngeo, gástrico, pancreática, suprarrenal, escrotal, peneana, en injerto renal y en senos paranasales(17). En cuanto a esta última localización, solo hay menos de 100 casos reportados en la literatura. Se caracterizan por ser hipervascularizadas y presentarse clínicamente con epistaxis, obstrucción nasal y síntomas por compresión e invasión local (18). Este paciente presenta los síntomas y los signos imagenológicos de un tumor en senos paranasales, por lo cual creo probable que sea secundario al cáncer renal, si bien como se mencionó anteriormente, no es lo más frecuente.

Otro de los problemas que padece el paciente son masas subcutáneas múltiples que han permanecido invariables desde la infancia.Si bien la lista de patologías que pueden dar afección cutánea y subcutánea es extensa, las características macroscópicas coinciden con la presencia de lipomas.Los lipomas son colecciones de células adiposas maduras, delimitada por una fina cápsula fibrosa, y pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo donde se unen las células de grasa. Usualmente se encuentran superficialmente en el tejido subcutáneo, pero puede más raramente implicar la fascia profunda o muscular.  El diagnóstico es clínico basándose en el hecho de que los lipomas son blandos, asintomáticos y no suelen aumentar rápidamente. Si causan síntomas (dolor o la restricción de movimiento),crecen rápidamente, o es de consistencia dura la biopsia está indicada. Con frecuencia, los pacientes pueden tener más de un lipoma, y en ocasiones pueden tener una condición genética que resulta en lipomas numerosos llamada lipomatosis familiar múltiple (19). Existe un familiar del paciente con lesiones semejantes desde la infancia, por lo cual es factible que presente dicha condición.

Como conclusión, y dando respuesta a las preguntas planteadas al inicio, considero que estamos en presencia de una enfermedad común como es el cáncer renal, el cual a través de metástasis habituales e inusuales explica, si no todas, la mayoría de las manifestaciones delcaso clínico. De todas formas no podemos dejar de tener en cuanta una patología hereditaria subyacente debido a que el paciente es joven y que los tumores renales son bilaterales y multifocales, hecho no habitual en los casos esporádicos.Como conductas planteo llegar al diagnóstico anatomopatológico, obteniendo la biopsia de un lugar accesible como la lesión observada en fosa nasal izquierda. Asimismo la realización de una resonancia magnética por imágenes para caracterizar las lesiones en SNC y tratamiento farmacológico adecuado del síndrome vertiginoso. Replantearía la realización de la nefrectomía debido a que el paciente tiene una insuficiencia renal crónica de base, los tumores son múltiples y bilaterales. Teniendo en cuenta el mal pronóstico de esta enfermedad, el posible requerimiento de diálisis deterioraría aún más la calidad de vida del paciente. Dado la complejidad del caso es necesario la evaluación y seguimiento en conjunto de los servicios de clínica médica, otorrinolaringología, urología y nefrología.

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