Discusión del caso clínico

Dr. Juan Pablo Trabachino
 

Se discute el caso de un varón de 56 años, tabaquista de jerarquía (60 cigarrillos/día por 30 años), ex-etilista de 320 g/día por 20 años y diabético tipo 2 con daño de órgano blanco (manifestado por pie diabético y retinopatía). Presentó un cuadro de tuberculosis pulmonar hace 17 años, tratada en forma completa, y trabajó en una empresa cerealera (expuesto a polvos orgánicos) por 20 años. Consultó por cuadro clínico de tos, expectoración, astenia, pérdida de peso, aumento de disnea y hemoptisis de 20 días de evolución. En el laboratorio de ingreso se halló anemia, aumento de la velocidad de eritrosedimentación e hipoxemia progresiva. Como aislamiento microbiológico se obtuvieron hifas de Aspergillus en esputos, identificados como Aspergillus niger. En una TAC de tórax se evidenciaron múltiples hallazgos imagenológicos, y entre ellos una lesión con el “signo del halo”.

Para esta discusión abordaré la hemoptisis y el aumento de la disnea como datos guía, en el contexto de un paciente con probables alteraciones inmunológicas (condicionadas por su diabetes y su enfermedad pulmonar crónica), en el que se aisló Aspergillus niger en esputos.

La hemoptisis (1) reconoce múltiples causas (tabla 1), de las que la bronquitis crónica, las infecciosas y las neoplasias parecen aplicarse a este paciente.

Con respecto a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), corresponde a un grupo de enfermedades caracterizadas por obstrucción  crónica, difusa, irreversible y progresiva de las vías respiratorias, asociada a una respuesta inflamatoria anormal Incluye al enfisema, bronquitis crónica obstructiva y asma crónica irreversible del adulto. (2) Para confirmarla, sería necesaria una espirometría. El paciente carece de ella, no hallándose actualmente en condiciones de efectuarla. Su frecuencia es de 3-6% en mayores de 50 años, con un promedio de 1-3 exacerbaciones/año, de las cuales 3-16% requieren hospitalización. La mortalidad individual de las exacerbaciones es relativamente baja (3-10% en EPOC severo), pero llega a 15-24% en los que requieren UTI y más del 30% en mayores de  65 años. (3) La clínica de la exacerbación incluye aumento de la disnea, cambios en el volumen y cambios en la coloración del esputo. Si bien es probable que este paciente padezca esta enfermedad y es adecuando indicar tratamiento apropiado, considero que esta entidad por sí sola no alcanza a explicar todo el cuadro que se encuentra cursando. Por ende, seguiremos analizando las otras causas probables del mismo.

La historia clínica del paciente muestra el antecedente de tuberculosis pulmonar con tratamiento supervisado durante 6 meses. La tuberculosis (TBC) presenta diversas formas que consideraremos con respecto a este caso (con compromiso severo y difuso pulmonar): la reactivación tuberculosa, la tuberculosis endobronquial y la tuberculosis de lóbulos inferiores. La TBC por reactivación justifica más del 90% de las formas de TBC en pacientes no HIV. Como su nombre lo indica, surge por reactivación de foco de TBC primaria. Los síntomas suele ser insidiosos: tos, pérdida de  peso, fatiga, fiebre, sudoración nocturna, dolor torácico, hemoptisis y disnea. (4) Los hallazgos radiológicos involucran al segmento apical posterior (80-90% de los casos), al segmento superior de lóbulo inferior o bien al segmento anterior lóbulo superior. (5) En un 20-40% existen cavidades, y en un 20% de ellas se encuentran nivel intracavitarios. En la TAC se evidencian cavidades, o bien lesiones centrolobulares, diminutos nódulos unidos por opacidades lineares (“branching linear densities”) que conforman el llamado aspecto en árbol en gemación (“tree un bud”). (6) Este indica la inflamación de los pequeños bronquíolos por la diseminación endobronquial de las micobacterias. La TBC endobronquial es más probable en las formas extensas y cavitadas, y puede darse tanto en la primoinfección o en reactivación. Ocurre por extensión directa desde parénquima adyacente (cavidad) o presencia de los bacilos en el bronquio proveniente de esputo infectado. La clínica es más intensa y notoria, e  incluye tos productiva, broncorrea, sibilancias, hemoptisis, dolor torácico y disnea. Cursa frecuentemente con complicaciones: obstrucción, atelectasias (con o sin infecciones 2°), bronquiectasias, estenosis bronquial o traqueal. En las radiografía de tórax el hallazgo más común es infiltrados en lóbulo superior cavidad  con infiltrados ipsilaterales al lóbulo inferior y segmento superior del lóbulo inferior contralateral. Se asocia frecuentemente a bronquiectasias por lesión directa bronquial. (7) La TBC de lóbulos inferiores (también llamada TBC de las bases) se define por la afectación pulmonar por debajo de los hilios (incluyendo las regiones perihiliares).Constituye un 2 a 9 % de los pacientes con TBC. Tienen mayor riesgo de padecer esta forma de TBC los ancianos, los diabéticos, los pacientes con enfermedad  renal o hepática, quienes reciben corticosteroides y aquellos con silicosis, entre otros. (8) Entre las complicaciones frecuentes de las formas de tuberculosis pulmonar se encuentra la hemoptisis (presente en este paciente) en un 5-15 % de los casos. Rara vez es masiva, pudiendo encontrarse como causa aneurismas de las arterias bronquiales (aneurismas de Rasmussen), que al romperse hacia el interior de la cavidad tuberculosa, producen hemoptisis. (9) La asociación con neoplasias ha sido descripta en la tuberculosis: existe riesgo aumentado de cáncer de pulmón. Podría explicarse por la composición de la pared celular de las micobacterias, que induce formas reactivas del oxígeno, por la inflamación crónica. (10) Si bien en este caso la posibilidad de una tuberculosis reactivada con diseminación endobronquial y afectación pulmonar severa, involucrando lóbulos inferiores es posible, el tratamiento anterior tuberculostático completo y la negatividad de los esputos, asociada a la positividad de los mismos para y Aspergillus niger, lo considero un diagnóstico improbable. Seguramente se trata de un paciente con sus pulmones extensamente dañados por tabaquismo y tuberculosis previa, sobre los cuales asienta otra enfermedad que lo descompensa.

Me referiré a la aspergilosis pulmonar. Los Aspergillus spp son hongos ubicuos cuyas esporas, muy numerosas, se propagan ampliamente, de modo que su inhalación es un hecho habitual. En ocasiones se produce implantación directa. Varias especies pueden provocar infección, siendo A. fumigatus la más frecuente. No obstante, se han reportado casos de aspergilosis por A. niger (aislado en este caso) (11,12) Aspergillus coloniza cavidades pulmonares preexistente y por esta razón, la tuberculosis es la enfermedad predisponerte más habitual. El rol de la inmunidad es trascendente para limitar la invasión: los macrófagos normales ingieren y matan las esporas, mientras que los neutrófilos impiden el crecimiento y la diseminación de las hifas y lisan los micelios. La invasión tisular por Aspergillus en el huésped normal da lugar a la formación de granulomas. La invasión tisular por Aspergillus se observa casi exclusivamente  en pacientes inmunodeprimidos, (neutropenia prolongada y  efectos de la función microbicida de los neutrófilos) enfermedad granulomatosa crónica o de los macrófagos (trasplante renal, sobre todo durante los episodios de rechazo) o tratamiento con dosis elevadas de glucocorticoides. En el paciente inmunodeprimido la infección suele originar necrosis sin granulomas. (13) Muestra una tendencia acusada a la invasión de  los vasos sanguíneos, que determina trombosis,  infartos a menudo hemorrágicos y embolias sépticas en múltiples órganos. Entre las enfermedades predisponentes se encuentran: neutropenia prolongada, tuberculosis, cáncer pulmonar tratado, neumotórax, EPOC, sarcoidosis, y enfermedades menos comunes (artritis reumatoide con nódulos  pulmonares), espondilitis anquilosante, cirugía torácica, etc.) La aspergilosis pulmonar crónica y la aspergilosis pulmonar crónica necrotizante se presentan en pacientes inmunocomprometidos: diabetes mellitus, alcohólicos o tratamientos con glucocorticoides. Los pacientes con tuberculosis pulmonar clásica con cavidades  ≥2 cm  tienen 20 % de probabilidad  de desarrollar aspergilomas y/o aspergilosis pulmonar crónica cavitaria. Como se mencionó, esta enfermedad tiene formas clínica variadas: aspergiloma, aspergilosis pulmonar crónica cavitaria, aspergilosis pulmonar crónica fibrosa, aspergilosis pulmonar crónica necrosante, aspergilosis broncopulmonar alérgica y aspergilosis invasiva. (14) Esto hace que los signos y síntomas sean obviamente tan diversos como las mismas. En general, entre ellos se incluyen: pérdida de peso (94 %), tos (78 %), hemoptisis (58 %), disnea (50 %), astenia y fatiga (28 %), dolor torácico (17 %), expectoración mucosa (11 %) y fiebre (11 %).  Consideraremos las distintas formas de aspergilosis pulmonar.

Con respecto al aspergiloma, éste se define por la evidencia radiológica de una masa redondeada en una cavidad pulmonar  combinada, junto al hallazgo microbiológica de Aspergillus con cultivo positivo de esputo o precipitinas detectables. Esta masa está constituida por un ovillo de hongos compuestos por hifas de  Aspergillus, fibrina, mucus, y detritus celulares. Si el aspergiloma es único, la cavidad es estable durante meses, el paciente tiene escasa inflamación y pocos síntomas,  y se considera un aspergiloma simple. La conducta terapéutica en estos casos es habitualmente quirúrgica, con el riesgo de diseminar Aspergillus a pleura durante el procedimiento. La embolización es requerida frente a hemoptisis recurrente o severa. (14-17) El paciente presenta en el vértice izquierdo una lesión altamente sugestiva de aspergiloma. No obstante, debido al estado clínico del paciente, el tratamiento quirúrgico sería inapropiado. Además, el aspergiloma por si solo tampoco alcanza para explicar el cuadro cínico, relativamente agudo, y lo demás hallazgos tomográficos.

La aspergilosis pulmonar crónica cavitaria se presenta en pacientes inmunocompetentes, en donde hay formación y expansión de una o más cavidades pulmonares en meses. La mayoría de estos pacientes presentan anticuerpos IgG anti-Aspergillus (precipitinas) en suero. Requiere para su diagnóstico:

-    una o más cavidades (con o  sin aspergilomas en ellas);

-    al menos uno de los siguientes: fiebre, pérdida de peso, fatiga, tos, esputo, hemoptisis, disnea;

-    serología positiva (precipitinas) y/o cultivo positivo de Aspergillus spp en muestra pulmonar.

Son formas prácticamente asintomáticas. La aspergilosis pulmonar crónica fibrosa es una aspergilosis pulmonar crónica cavitada que progresa a una marcada y extensa fibrosis. Tiene los mismos criterios que la aspergilosis cavitada  pulmonar crónica, a los que se agregan áreas de fibrosis en inmediata proximidad a áreas de aspergilosis cavitada pulmonar crónica  (confirmadas por biopsia, o bien por hallazgos de TAC). Son pacientes con mayor deterioro de la función respiratorio. (14,18)

Otras formas de aspergilosis agresivas son más probables en este caso. La aspergilosis pulmonar crónica necrosante se observa en pacientes inmunocomprometidos con corta duración de la enfermedad (semanas o meses) en los que las hifas invaden los tejidos. Tienen antígeno de Aspergillus spp (galactomanano) o precipitinas positivas en suero. Corresponde a la aspergilosis pulmonar crónica subaguda representando la lenta progresión. Requiere iguales criterios que la aspergilosis pulmonar invasiva (inmunosupresión y progresión en semanas a meses) y galactomanano o precipitinas en sangre. Para su confirmación se requiere biopsia pulmonar. La respuesta del huésped condiciona la evolución en formas subaguda (semi-invasiva) o crónica. La clínica incluye tos, pérdida de peso, fatiga, dolor torácico. (14,19) La radiografía muestra lenta progresión de la lesión, al igual que en este caso.

La aspergilosis invasiva se da en casos de neutropenia prolongada y severa, en pacientes con altas dosis de corticoides o en otras enfermedades con requerimiento de inmunosupresores, HIV, enfermedades granulomatosas previas, internación prolongada en UTI, EPOC, etc. Los hallazgos tomográficos habituales son nódulos únicos o múltiples con o sin cavitación, consolidación parcheada, infiltrados peribronquiales, con o sin patrón de árbol en gemación. El diagnóstico se alcanza con cultivo de Aspergillus spp en combinación con la demostración histopatológica  de invasión tisular de las hifas. La biopsia no siempre es posible dadas las complicaciones o el estado clínico del paciente. Esto ha llevado al desarrollo de técnicas no invasivas como los marcadores séricos (galactomanano y beta-D-glucano), no olvidando la obtención de esputo y el lavado broncoalveolar para aislar Aspergillus son de utilidad en estas situaciones. El antígeno galactomanano de Aspergillus spp es relativamente específico para aspergilosis invasiva, mientras que un resultado beta-D-glucano positivo puede presentarse en otras micosis  invasivas, incluyendo candidiasis. (14,20,21)

Con respecto a los hallazgos tomográficos de este paciente, el signo del halo corresponde a un macronódulo (mayor a 1 cm) rodeado de opacidad en vidrio esmerilado (“ground-glass attenuation”), que representa pequeña hemorragia perinodular. Un estudio que evaluó la significancia clínica del signo del halo en pacientes con aspergilosis pulmonar invasiva aguda, encontró que la presencia de éste (ocurrida en un 60,9 % de los pacientes) se correlacionó con una buena respuesta a la medicación y evolución favorable del cuadro. (22)

Como vimos existe una estrecha asociación entre estados de inmunosupresión y aspergilosis. El paciente es diabético. Con respecto a la asociación entre diabetes e inmunosupresión, esta es bien conocida y puede explicarse por distintos mecanismos a distintos niveles humorales y celulares (23):

-    Neutrófilos: se altera la actividad quimiotáctica, la adherencia al endotelio, fagocitosis, actividad bactericida intracelular, opsonización, y la inmunidad celular;

-    Disminución de la liberación de factor de necrosis tumoral alpha (TNFα) e interleukina-1-beta  por los macrófagos estimulados por lipopolisacáridos;

-    el nivel de las proteínas inflamatorias tipo 2 de los macrófagos, un mediador para reclutamiento de neutrófilos pulmonares están significativamente disminuidos,

-    las infecciones bacterianas recurrentes favorecen la inducción de genes que directa o

-    indirectamente inducen apoptosis;

-    la glicosilación no enzimática inhibe la producción de IL-10 de las células mieloides así como del interferón-gamma y del factor de necrosis tumoral alpha de las células T, reduciendo además la expresión MHC clase I.

Posiblemente esta enfermedad este jugando algún rol predisponente en esta caso complejo, favoreciendo esta posible sobreinfección micótica.

Concluyendo, creo que nos encontramos ante un paciente con un severo daño pulmonar, ejercido en el pasado por un hábito tabáquico intenso y por una tuberculosis pulmonar aparentemente curada con múltiples secuelas. Seguramente padece de algún grado de EPOC, la cual es una enfermedad inflamatoria más sistémica que pulmonar en sí, y además es diabético de larga data con notable daño de órganos blanco. Estas entidades antes mencionadas son factores de riesgo reconocido para las formas de aspergilosis pulmonar subagudas o crónicas, que son es el diagnóstico más probable en este cuadro, apoyado en la clínica, la imágenes y el aislamiento microbiológico en esputo. No se puede descartar del todo la posibilidad de alguna otra intercurrencia infecciosa bacteriana común, por lo que ambos cuadros han sido tratados en forma apropiada. No es posible confirmar este diagnóstico debido a la intolerancia de una broncoscopia. Determinación de antígenos de Aspergillus spp en suero serían de utilidad. La evolución favorable del cuadro hablará a favor este diagnóstico, pero una evolución desfavorable es posible a pesar del tratamiento correcto, ya que el paciente presenta pulmones muy dañados previamente. Como conductas propongo continuar tratamiento antifúngico y antibacteriano, y solicitar la determinación de galactomanano o precipitinas para Aspergillus spp.

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