Discusión del caso clínico

Dra. Jimena Ortiz
 

Tomaré como ejes de la discusión los siguientes tópicos:

·         Antecedente de hepatitis autoinmune (HAI)

·         Embarazo de 20 semanas (vital pero no viable)

o    Embarazo y HAI

o    Embarazo y trasplante

·         Insuficiencia hepática aguda

o    Reactivación de la enfermedad vs nuevo rechazo por abandono de medicación

·         Inmunosupresión y embarazo

·         Falla hepática fulminante (FHF)

o    Necesidad de un 3er trasplante

o    Indicaciones de retrasplante

o    Trasplante durante el embarazo

La hepatitis autoinmune constituye la causa del 4-6% de los trasplantes hepáticos en USA y Europa. La indicación se relaciona con cuadros de falla hepática aguda, cirrosis descompensada con un MELD =15 o aquellos con hepatocarcinoma candidatos a trasplante, es decir los que presentan una única masa < 5cm o hasta 3 masas < de 3cm. El trasplante en pacientes con HAI es muy exitoso, con una sobrevida a los 10 años de aproximadamente 75%.
El tratamiento inmunosupresor luego del trasplante consiste en la administración de prednisona más un inhibidor de la calcineurina (tacrolimus o ciclosporina) (1).
En lo que respecta al embarazo, las mujeres tratadas adecuadamente pueden tener embarazos satisfactorios. No se recomienda la suspensión del tratamiento durante el mismo ya que se ha asociado a recaída de la enfermedad (2-5). Sin embargo, no está libre de complicaciones y puede asociarse con prematuridad, bajo peso al nacer y perdidas fetales. La presencia de autoanticerpos SLA/LP y Ro/SSA se han asociado con peor pronóstico.
Estas pacientes deben ser monitorizadas durante el embarazo y varios meses después del parto, debido al riesgo de recaída de la enfermedad al igual que en otras enfermedades autoinmunes (5).
Cabe destacar que esta paciente no solo se encontraba cursando un embarazo en el contexto del antecedente de HAI, sino que además había sido sometida a 2 trasplantes hepáticos. Las pacientes trasplantadas recuperan su fertilidad. Sin embargo, está recomendado retrasar la concepción hasta al menos 24 meses después del trasplante, para poder estabilizar el tratamiento inmnosupresor y asegurar el buen funcionamiento del trasplante (6-14).
El pronóstico de la madre y el bebé generalmente es bueno, a pesar de que hay una incidencia aumentada de prematuridad, HTA/pre eclampsia, retraso de crecimiento intrauterino y DBT gestacional.
A pesar de que el embarazo no aumenta el riesgo de mortalidad materna, estas mujeres deben ser advertidas sobre su pronóstico de sobrevida a largo plazo. En una serie de mujer trasplantadas hepáticas que quedaron embarazadas entre 1992 y 2002, 5 de 29 murieron entre los 10 y los 54 meses posteriores al parto.
Los pacientes trasplantados hepáticos requieren inmunosupresión por el resto de sus vidas, existiendo un riesgo aumentado de teratogenicidad.

En relación con el motivo de consulta, la insuficiencia hepática aguda, hay que señalar que esta se define como una alteración del hepatograma con un RIN > o = 1,5 asociada a algún grado de encefalopatía. Para ser considerada fulminante (15) se han propuesto varias definiciones sobre el curso del tiempo:

–      El desarrollo de encefalopatía dentro de las 8 semanas del inicio de los síntomas en un paciente con hígado previamente sano.

–      La aparición de encefalopatía dentro de las 2 semanas de desarrollo de la ictericia, incluso en paciente con disfunción hepática previa.

Como vemos la paciente se adapta a esta última definición.

Las causas de FHF en paciente trasplantado hepático son múltiples:

El abordaje de los pacientes trasplantados hepáticos que presentan alteraciones del laboratorio debe incluir (16):

·         Extensa historia clínica a fin de determinar cuál fue el  diagnóstico de inicio, las complicaciones postransplante, el tratamiento inmunosupresor, el nivel de adherencia, el uso de otra medicación hepatotóxica.

·         Determinación de serologías virales, marcadores de autoinmunidad, concentración sanguínea de los  inmunosupresores. Hasta la fecha no se ha encontrado ningún marcador específico ni sensible para poder distinguir rechazo de otras etiologías (17-23).

·         Ecografía doppler a fin de descartar trombosis de la arteria hepática, alteraciones de vía biliar.

·         Biopsia hepática

Los métodos disponibles para obtener muestras de tejido hepático son:
1. Biopsia percutánea: Se puede realizar con agujas de succión o de corte. Tienen una elevada incidencia de hemorragias. Si es guiada por ecografía es menor el porcentaje de complicaciones y aumenta la posibilidad diagnóstica. Presenta contraindicaciones absolutas:
                    -Paciente no colaborador.
                    -Historia de hemorragias inexplicadas.
                    -Tendencia al sangrado: Tiempo de protrombina  3-5 seg. más que el control, conteo de     
                      plaquetas < 50000/mm3, tiempo de sangría prolongado.
                    -No disponibilidad de sangre para transfusión.
                    -Sospecha de hemangioma o tumor vascular.
                    -Imposibilidad de identificar el sitio apropiado para la biopsia por percusión o ecografía.
                    -Sospecha de quistes hepáticos de origen hidatídico.
2. Biopsia transyugular: Consiste en la cateterización transyugular de las venas hepáticas, con la ventaja de minimizar el riesgo de sangrado. Presenta la desventaja de obtener muestras pequeñas y fragmentadas. Se realiza el diagnóstico en el 80-97% de los casos. 
3. Biopsia laparoscópica
4. Aspiración con aguja fina guiada con ecografía o tomografía axial computada (TAC)
El análisis histopatológico del tejido hepático es el estudio más específico para evaluar la naturaleza y severidad de las enfermedades hepáticas, pero debemos indicar el procedimiento más seguro para cada paciente en particular, minimizando con ello las complicaciones del mismo. Es así como en esta paciente correspondería una biopsia por vía transyugular.

Volviendo a las causas de falla hepática, los diagnósticos más probables en este caso son por un lado la reactivación de la HAI asociada a la discontinuación de la inmunosupresión y/o al embarazo; y por el otro el rechazo del trasplante asociado también al abandono de la medicación.

En relación al rechazo del trasplante, es importante distinguir el rechazo agudo temprano que se produce en los primeros 30 días de la cirugía, del rechazo agudo tardío que se produce pasados los 30 días (28). Éstos ocurren en un 15-20 % de los casos y generalmente están relacionados con un descenso de la medicación inmunosupresora, absorción errática de la misma o pobre adherencia al tratamiento.

Presentan mayor riesgo de rechazo:

–      Menores de 30 años

–      Trasplante realizado por enfermedad autoinmune o por FHF

–      Child A al momento del trasplante

–      Tratamiento inmunosupresor utilizado primariamente en el postranplante (el régimen con tacrolimus mostró menor rechazo que ciclosporina)

Los rechazos crónicos han disminuido en las últimas décadas a menos del 4%, debido a mejoría en los tratamientos inmunosupresores, uso extendido de la biopsia hepática para evaluación de injerto, aumento de la habilidad para diagnosticar rechazo crónico en estadios iniciales y poder así ajustar los tratamientos.
Para el tratamiento del rechazo frecuentemente se utilizan dosis altas de metilprednisolona por 3 días. Con ello el 70-80% resuelven, y en el resto de los casos, un segundo curso suele ser efectivo.  La mejoría bioquímica e histológica se suele observar en 3 a 5 días si los CTC fueron exitosos. Algunos centros realizan biopsia hepática para documentar la recuperación histológica. Sólo un 10% de los pacientes con rechazo agudo desarrollan resistencia a la corticoterapia. En dichos pacientes se han utilizado muromonab (OKT3), timoglobulina, Ac contra el receptor de interleuquinas, mofetil micofenolato (MMF), sirolimus y tacrolimus. Quedando finalmente, la opción del retrasplante.  

En relación a la hepatitis autoinmune recurrente luego del trasplante, se produce en un 20-30% de los pacientes trasplantados por HAI. Los criterios de recurrencia incluyen los mismos que en los pacientes no trasplantados: bioquímica, serología e histología, que responden en general a corticoides. Los cambios histológicos suelen ser moderados, sin progresión a la cirrosis en un período medio de 4,9 años de observación. Sin embargo hay casos más agresivos, que progresan a cirrosis y fallo del injerto con requerimiento de retrasplante.
El trasplante en la HAI descompensada tiene una sobrevida del paciente y del injerto a los 5 años de 83-92%, y a los 10 años de 75%.
No hay estudios controlados con respecto al tratamiento de la recurrencia de HAI. Generalmente la reintroducción de la prednisona o prednisolona asociado a tacrolimus es exitosa. La falla en la normalización de las transaminasas justifica la adición de MMF 2gr por día. Si la respuesta continúa siendo inadecuada el tacrolimus puede ser reemplazado por ciclosporina o sirolimus.
El retrasplante debe ser considerado en aquellos pacientes con HAI recurrente refractaria al tratamiento que progresan a pérdida del injerto.

Como puede observarse, el tratamiento tanto de la HAI como del rechazo es similar. Por lo que considero correcto la decisión de realizar pulsos de metilprednisolona, continuar con tacrolimus, y haber agregado mofetil micofenolato ante la falta de respuesta, independientemente de no haberse realizado la biopsia trasyugular.

En cuanto al uso de inmunosupresores en el embarazo, múltiples estudios avalan el uso de corticoides y tacrolimus. En casos de urgencia con peligro de vida como en este caso, estaría justificado el agregado de MMF.
La prednisona y la prednisolona cruzan la barrera placentaria pero alcanzan mínimas concentraciones en sangre fetal, ya que son metabolizados por la placenta. Son clasificadas según la FDA como categoría B, esto significa que son medicamentos que no han demostrado riesgo para el feto en la experimentación animal, aunque no existe información en la mujer embarazada.
La dexametasona y la  betametasona alcanzan altas concentraciones en sangre fetal. Son categoría C, es decir que  la experimentación animal ha mostrado un efecto adverso sobre el feto pero no existen estudios adecuados en la mujer embarazada. Sólo deben usarse cuando los beneficios potenciales justifiquen los posibles riesgos fetales. Dentro de los posibles efectos adversos encontramos: paladar hendido, RCIU, HTA y DBT gestacional, osteoporosis, infecciones.
El tacrolimus (29) es un inhibidor de la calcineurina. Es categoría C. Dentro de los efectos adversos reportados se encuentran: pretérmino, hiperkalemia y disfunción renal neonatal,
El MMF (30-31) es categoría D, es decir que existen pruebas de riesgo fetal en la embarazada. Se han reportado:

•       Nacidos sanos 34%

•       Terminación electiva 20%

•       AB espontáneo 31%

•       Anomalías congénitas 15% (paladar hendido, labio leporino, alteraciones del CAE, micrognatia, anomalías de miembros, corazón, esófago y riñones)

Cabe destacar que a pesar de haberse indicado el pulso de CTC, el tacrolimus y el MMF, la paciente evolucionó a falla hepática fulminante, por lo que se plantea la necesidad de retrasplante.
Es fundamental señalar que ante un paciente con falla hepática fulminante lo más importante es derivarlo de urgencia a un centro de trasplante. No perder tiempo valioso para el paciente en espera de resultados, sino que dejar que de ello se ocupe el centro especializado de referencia. Estos pacientes están en el  Status 1 en lista de trasplante según UNOS.
Dentro de las contraindicaciones de trasplante se encuentran:

•       Enfermedad cardiopulmonar que no se puede corregir y es un riesgo prohibitivo para la cirugía

•       Tumores malignos fuera del hígado dentro de los cinco años de evaluación (no incluye los cánceres de piel superficiales) o que no cumplan con criterios oncológicos de curación

•       Alcohol y drogas con un período mínimo de abstinencia de  6 meses

•       Edad avanzada y el SIDA constituyen contraindicaciones relativas

Me planteo en este caso: ¿es candidato un paciente incumplidor?
Claramente no existe una disposición universalmente aceptada al respecto, quedando claro en la bibliografía que semejante decisión queda a cargo de cada centro de trasplante en particular. Hecho que pone de manifiesto nuestra necesidad como sociedad de encontrar todavía lugares de debate de asuntos tan complejos como estos, que sin lugar a dudas superan los alcances de un grupo médico.
Las mejoras en los resultados del trasplante han producido una mayor demanda de tratamiento y por ende una nueva problemática: la escasez de órganos. Por lo tanto, la selección de un candidato a trasplante exige un  adecuado análisis del riesgo-beneficio; en el que los riesgos inherentes de la cirugía, la enfermedad recurrente, y la inmunosupresión a largo plazo deben ser contrapuestos a los posibles beneficios del trasplante.
El parámetro ideal para definir quién va a recibir un órgano tiene que estar basado en el potencial para mejorar la supervivencia después de trasplante. En el campo del trasplante hepático el mejor índice de pronóstico y  supervivencia es el score de MELD.
MELD Score = 9,6 Ln(Creat)+3,8 Ln(Bili) + 11,2 Ln(INR) + 6,4

·         Lista de espera trasplante: pacientes con cirrosis descompensada con una puntuación > 7 puntos en la clasificación Child Pugh y MELD >10

·         Mortalidad post-trasplante hepático según el MELD:

o    MELD < 9: mortalidad 1.9 % a 3 meses

o    MELD > 40: mortalidad 71.3% a 3 meses.

·         Retrasplante: debería evitarse en pacientes con MELD > 25.

El retrasplante hepático constituye el  5-20% del total de los trasplantes hepáticos. Representa un gran dilema ético, ya que mientras algunos pacientes reciben un 2do injerto, otros mueren en la lista de espera sin siquiera tener acceso a un 1er trasplante.
Entran en conflicto los principios de:

1.     Beneficencia: defender los intereses del paciente que ya fue trasplantado.

2.     Justicia: deber de distribuir equitativamente los recursos.

3.     Utilidad: deber de promover los mejores resultados para la población en general.

Este último punto es el único que puede ser sometido a un análisis crítico. Al respecto existe mucha bibliografía (32-37) en donde se ha intentado buscar cuales son los mejores indicadores objetivos que nos permiten ver con anticipación qué paciente tiene mayor posibilidad de sobrevida.
Doyle recoge la experiencia acumulada durante un período de 6 años en  la Universidad de Pittsburgh,  donde se habían realizado 2.376 trasplantes hepáticos, de los cuales 418 habían sido retrasplantes. Sólo 7 variables, obtuvieron la categoría de factores pronósticos independientes asociados a la pérdida del injerto dentro del primer año postretrasplante: la edad de donante superior a 45 años (el RR se incrementa por 2,2 por cada 10 años de edad por encima de 45), el sexo femenino en el donante (RR 1,6), la necesidad de ventilación mecánica en el período preoperatorio (RR 1,8), los niveles séricos de creatinina y bilirrubina (RR 1,24 por cada incremento de 1 mg/dl, para la primera, y 1,4 por cada incremento de 10 mg/dl por encima de 15 para la segunda) y la pauta de inmunosupresión (RR 3,9 a favor de los regímenes basados en tracolimus o en contra de aquellos centrado en la ciclosporina).
Yoong y colaboradores encontraron que las situaciones que caracterizan los malos resultados después del retrasplante son el intervalo entre trasplante y retrasplante (mejor supervivencia si se realiza después de los 30 días), la indicación del retrasplante (la malfunción primaria del injerto tiene peores resultados que el rechazo crónico y las complicaciones vasculares agudas o crónicas) y el número de retrasplantes realizados en el mismo paciente (cuanto mayor número menor supervivencia).
La tasa de sobrevida en los pacientes retrasplantados es un 10-30% menor que en los trasplantados por 1ra vez.

 

Por último, hay que señalar que el trasplante debía realizarse en una paciente embarazada de 20 semanas, es decir con un feto no viable. En la literatura se reportaron hasta el 2006 sólo 12 casos de trasplante en pacientes embarazadas (38-40).  Los injertos  tanto de donante cadavérico como vivo han tenido excelente evolución materna, no así fetal con una sobrevida del 25%.

Como conclusión en esta paciente con HAI, trasplantada hepática y embarazada de 20 semanas, que ingresa con una insuficiencia hepática aguda considero que los 2 diagnósticos planteados fueron correctos. Si bien, para poder distinguirlos es necesario realizar una biopsia hepática, en este caso trasyugular por la severa coagulopatía, el hecho de no disponer de la misma no nos impidió iniciar tratamiento, ya que éste era similar para ambas causas.
Teniendo en cuenta la falta de respuesta al tratamiento inmunosupresor considero correcta la derivación a un centro de trasplante. Planteándose el dilema del retrasplante en este caso. Hecho que nos supera como médicos y requiere un debate mucho más profundo que incluya a la sociedad en su conjunto.
Más allá de dichos dilemas, la paciente fue incluida en lista de emergencia nacional, pero lamentablemente el órgano nunca llegó. Con respecto a esto último, creo que si bien el CUDAIO reportó un 30% más de donantes en lo que va del año con respecto al mismo período del año pasado, es necesario seguir insistiendo en la importancia de la donación de órganos. Donar órganos es dar vida.

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