Discusión del caso clínico

Dra. María Victoria Sgro
 

Nos encontramos frente al caso de una mujer de 37 años con el antecedente de otitis media crónica (OMC) (para la cual había recibido múltiples esquemas antibióticos sin respuesta a los mismos), que se interna por un cuadro de otorrea fétida, registros febriles de 39° C y marcada astenia.

Durante la internación se obtiene un resultado positivo para anticuerpos antineutrófilos (ANCA) y anticuerpos antiproteinasa 3 (AP3), además se le realiza una rinofibroscopía (RFC) donde se observan lesiones de tipo granulomatosas en oído medio (OM) y vías aéreas superiores (VAS). Presenta en la radiografía de tórax y tomografía axial computada (TAC) de tórax lesiones nodulares cavitadas. En este contexto se realiza diagnóstico de Enfermedad de Wegener (EW) y comienza tratamiento con pulso de ciclofosfamida y corticoides a dosis inmunosupresoras.

Como otros datos alterados del laboratorio presenta hipoglicemia e hiponatremia, cortisol disminuido, TSH normal, T3 y T4 libre disminuídas. Nos encontramos entonces frente a una insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo.

Como objetivos me propongo a través de la discusión abordar determinados tópicos. Haré una breve revisión  de la EW, tratando de aplicarla siempre a nuestro caso en discusión, principalmente describir los puntos  que nos deberían haber hecho sospechar este diagnóstico y cuál sería la conducta terapéutica más adecuada.

Recordando las alteraciones en el laboratorio y sospechando que tanto la insuficiencia suprarrenal como el hipotiroidismo tengan un origen secundario (hipopituitarismo), intentaré establecer alguna probable relación con el diagnóstico de EW.

Respecto a la fisiopatología de la Enfermedad de Wegener se sabe que es un trastorno inmuno-mediado complejo, en donde la injuria tisular resulta de un interjuego entre un suceso iniciador de la respuesta inflamatoria y una respuesta inmune órgano específica (1). La mayoría de los anticuerpos están dirigidos contra epítopes de las proteínas contenidas en los gránulos de los neutrófilos, generando los conocidos anticuerpos antineutrófilos (ANCA). Aproximadamente el 85% de los pacientes con EW presentan estos anticuerpos. Hay dos proteínas mayormente identificadas como antígenos: la proteinasa 3 que se observa en un 70-80% de los pacientes (genera los Ac anti AP3)  y la mieloperoxidasa presente en un 10% (genera los Ac anti MPO) (2), (3).

Clínicamente es importante diferenciar sus formas de presentación.
Existe una forma limitada con afectación exclusiva de VAS o pulmones, que constituye la cuarta parte de los pacientes. Es una forma común de presentación, pero hay que tener muy presente que esto no excluye la progresión al compromiso de otros órganos.
La forma clásica se manifiesta con síntomas generales (fiebre, malestar, pérdida de peso, anorexia), compromiso de VAS y/o pulmonar (con síntomas y signos clínicos como tos, hemoptisis, disnea, dolor torácico) y compromiso renal. Esta forma puede además comprometer otros órganos como articulaciones, ojos, SNC, corazón, y menos frecuentemente  el tracto génito-urinario, tracto gastro-intestinal, tiroides, hígado y mama (4).

Respecto al caso en discusión recordemos que la paciente presentaba ANCA (+), imágenes tipo granulomatosas por RFC e imágenes por TAC de tórax nodulares cavitadas. En este escenario el diagnóstico de EW parece muy claro. Pero recordemos que la paciente presentaba un cuadro de meses de evolución de una OMC refractaria a antibióticos. Respecto a las manifestaciones iniciales de la EW hay que recordar que la mayoría corresponde a afectación de VAS y si bien el compromiso mayor es de senos paranasales y fosas nasales, la OMC puede ser una manifestación inicial. Por lo tanto cuando nos encontramos frente a un adulto con un cuadro de OMC sin respuesta a terapias antibióticas, debemos plantearnos otras causas como las de tipo inflamatorias-inmunológicas, y dentro de ellas la EW (5), (6).

Existen ciertos criterios propuestos por el American College of Rheumatology (ACR) en el año 1990 que aún siguen teniendo vigencia y si bien fueron propuestos antes del descubrimiento de los ANCA, siguen siendo una herramienta de tipo orientadora a la hora de realizar el diagnóstico de EW. Los mismos son: inflamación de mucosa oral o nasal, radiografía de tórax anormal (presencia de nódulos, infiltrados, cavidades), sedimento urinario alterado y la presencia de granulomas confirmado por biopsia. La presencia de 2 o más criterios tiene una sensibilidad del 88% y una especificidad del 92% para el diagnóstico de EW (7).

La Liga Europea contra el reumatismo (EULAR) propone una clasificación que tiene implicancia a la hora de instaurar el tratamiento: una forma localizada con compromiso de VAS  y / o enfermedad pulmonar, sin la participación de otros síntomas sistémicos o constitucionales; una forma sistémica temprana con compromiso de cualquier órgano, sin poner en riesgo la vida del paciente o la vitalidad del órgano en cuestión;  una forma generalizada con insuficiencia renal (creatinina sérica ≤ 5,6 mg / dL) o de otros órganos, que pongan en peligro la vida del paciente; una forma severa con insuficiencia renal (creatinina sérica ≥ 5,7 mg / dL) o de otros órganos, que pongan en peligro la vida del paciente; y por último la forma refractaria que constituye la enfermedad progresiva que no responde a glucocorticoides ni a ciclofosfamida (8).

En lo que se refiere al tratamiento, hay que tener en cuenta que la presencia de enfermedad severa o generalizada requiere de un tratamiento agresivo que consta de dos etapas diferentes: la de inducción (intentando una remisión completa) y la de mantenimiento (para evitar futuras recaídas) (9).

Es sabido que el uso de ciclofosfamida en la EW ha cambiado drásticamente el pronóstico de la misma. Previo al uso de este fármaco la mortalidad al año era cercana al 90%.
Durante la fase de inducción se utiliza ciclofosfamida (en pulso endovenoso mensual o vía oral) asociada a corticoides (CTC). Con esto se logra una tasa de respuesta cercana al 90% y 75% de remisión completa. Luego para la terapia de mantenimiento se utilizan corticoides a dosis bajas asociados a otra droga inmunosupresora como la azatioprina.

Es interesante destacar algunas diferencia entre el uso de ciclofosfamida endovenosa y oral. Se sabe que ambos esquemas tienen similar tasa de remisión. Sin embargo, con el uso de ciclofosfamida endovenoso se obtiene una menor dosis acumulada y por ende menos efectos adversos. La ciclofosfamida utilizada por vía oral presenta menor tasa de recaída, pero mayores efectos adversos como leucopenia severa, y por lo tanto mayor riesgo de infecciones potencialmente fatales (10).

Dentro de los corticoides se utiliza la prednisona a dosis de 1 mg/kg día para luego realizar un descenso gradual de la misma. En cuanto al uso de pulso endovenoso de corticoides (metilprednisolona) son discutidas sus indicaciones formales. Igualmente parece haber acuerdo en su uso ante dos situaciones: en la glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) y en la hemorragia alveolar (8).

El rituximab fue aprobado por la FDA (2011) asociado a CTC como terapia alternativa para la inducción-remisón en pacientes en quienes está contraindicado el uso de ciclofosfamida o en quienes se niegan a su uso por los conocidos efectos adversos, sobre todo a nivel de la fertilidad (11), (12).

Cabe destacar que con la terapia inmunosupresora los pacientes tienen mayor riesgo de padecer neumonía por pneumocistis jiroveci, por lo cual está indicado en quienes realizan altas dosis de CTC asociado a otra droga inmunosupresora como la ciclofosfamida, realizar profilaxis con cotrimoxazol en dosis diaria (80 mg/400 mg) o trisemanal (160 mg/800 mg). Además, se recomienda mantener su uso en la fase de mantenimiento. Hay diversos autores que sugieren que el uso de este antibiótico se ha asociado a una menor tasa de reacaídas probablemente por un efecto inmunomodulador y por disminuir la tasa de portadores de stafilococo aureus (se cree que las infecciones juegan un rol desencadenante en las recaídas).

Otro de los puntos a abordar era la presencia de insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo secundario a un probable hipopituitarismo, al que podemos definir como una disminución en la secreción de las hormonas hipofisarias que resulta de la afectación de dicha glándula o del hipotálamo. Las manifestaciones clínicas derivan de la disminución de la secreción de las hormonas producidas por la hipófisis o por síntomas compresivos en caso de tratarse de una masa selar.

Me enfocaré en los déficits hormonales que presenta la paciente. El déficit de adrenocorticotrofina (ACTH) se manifiesta por el déficit de cortisol. Existe una forma severa que se manifiesta por shock con colapso vascular, una forma moderada con hipotensión postural y taquicardia y una forma leve mayormente en los casos de déficits crónicos con fatiga, anorexia, pérdida de peso e hipoglicemia. Existen algunas diferencias entre el déficit de ACTH y la insuficiencia suprarrenal primaria. El déficit de ACTH no genera pérdida de sal, contracción de volumen e hiperkalemia porque no hay déficit de aldosterona, tampoco cursa con hiperpigmentación cutánea. Ambas cursan con hiponatremia que se debería a secreción inapropiada de vasopresina por déficit de cortisol.

El diagnóstico se realiza estimando la secreción basal de ACTH y para eso debe medirse el cortisol sérico de 8-9 hs de la mañana. Un valor <3 mcg/dL sugiere un déficit de cortisol y se debería repetir la medición en otra oportunidad. El dosaje de ACTH estaría indicado en quienes no tenemos la alta sospecha de que un proceso a nivel hipofisario sea el responsable del cuadro. Un valor >18 mcg/dL sugiere una secreción basal adecuada de ACTH. Con valores intermedios se debe realizar una prueba de reserva de ACTH.

El déficit de TSH se manifiesta por la disminución de la tiroxina con la consecuente fatiga, letargo, intolerancia al frío, anorexia, piel seca, bradicardia y anemia.

El grado de los síntomas es paralelo al déficit hormonal. En caso de déficit de ACTH muchos pacientes tienen pocos  síntomas con una marcada disminución de la TSH. La secreción de TSH se evalúa mediante dosaje de T4 y T3. Una T4 baja con TSH dentro de valores bajos-normales sugiere un hipotiroidismo 2°.

Por último intentaré relacionar el hipopituitarismo con el diagnóstico de EW. El compromiso neurológico en esta entidad se dá en 20-54% de los pacientes, aunque la forma más común es la neuropatía periférica por un mecanismo de vasculitis de los pequeños vasos. En cambio el compromiso del  SNC se da en un 12% y se manifiesta por accidentes cerebro vasculares, convulsiones, y parálisis de nervios craneales. La afectación hipofisaria no es frecuente y cuando se produce suele haber mayor afectación del lóbulo posterior, con DBT insípida como manifestación principal.

Existen diversos mecanismos de lesión del SNC. Pueden producirse por extensión directa de lesiones granulomatosas (SPN, órbita, mastoides) con infiltración de meninges, nervios craneales y corteza cerebral; por vasculitis, provocando lesiones de tipo isquémicas y/o hemorrágicas; o bien por formación directa de granulomas en el parénquima cerebral (13), (14).

En la literatura está descripta una entidad conocida como hipofisitis, la cual se divide según la histología en linfocitaria o granulomatosa. La linfocítica es más frecuente, hay más casos reportados y se propone una base autoinmune (AI) en la fisiopatología, ya que en un  30% coexiste con otros trastornos AI. La forma granulomatosa es menos frecuente y puede darse de manera aislada o asociada a otras enfermedades (E. Takayasu, E. Crhon, Tiroiditis, Sarcoidosis, TBC, E. Wegener).

Dentro de los métodos por imágenes, la RMI es una buena opción, pudiendo evidenciarse alteraciones no patognomónicas como: aumento del tamaño hipofisario, pérdida de la hiperintensidad normal en T1 del lóbulo posterior y aumento de la intensidad en T2 del lóbulo anterior (16).

Como conclusión creo que nos encontramos frente al caso de una mujer joven, que por sus manifestaciones clínicas, datos del laboratorio e imágenes, presenta diagnóstico de EW indicándose correctamente tratamiento inmunosupresor con ciclofosfamida y prednisona. Como vimos anteriormente no presentaba indicación formal de realizar pulsos de CTC.

Además se diagnostica hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal de probable origen secundario. Como se revisó anteriormente la afectación de la hipófisis podría estar explicada por la EW, por lo cual estaría indicado realizar una RMI de cráneo, la cual también nos permitirá descartar otras causas.

Bibliografía

1- Cees G. M. Kallenberg. Pathophysiology of ANCA-Associated Small Vessel Vasculitis. Curr Rheumatol Rep (2010) 12:399–405.

2- Kain, R, Exner, M, Brandes, R, et al. Molecular mimicry in pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis. Nat Med 2008; 14:1088.

3- Kain, R, Matsui, K, Exner, M, et al. A novel class of autoantigens of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in necrotizing and crescentic glomerulonephritis: the lysosomal membrane glycoprotein h-lamp-2 in neutrophil granulocytes and a related membrane protein in glomerular endothelial cells. J Exp Med 1995; 181:585.

4- Cannady SB, Batra PS, Koening C, et al. Sinonasal Wegener granulomatosis: a single-institution experience with 120 cases. Laryngoscope 2009; 119:757.

5- Jorge de All, Gabriel Koutnouyan, Sergio Herrando, Eduardo Diez, Gloria Olmedo, César Gnocchi. Otomastoiditis como manifestación clínica inicial de Granulomatosis de Wegener. MEDICINA (Buenos Aires) 2011; 71: 42-44.

6- Bruno Almeida Antunes Rossini, Eduardo Amaro Bogaz, Fernando Kaoru Yonamine, José Ricardo Gurgel Testa, Norma de Oliveira Penido. Refractory otitis media as the first manifestation of Wegener’s granulomatosis. Braz J Otorhinolaryngol. 2010;76(4):541.

7- Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum. August 1990;33(8):1101-1107.

8- C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, B Dasgupta, K de Groot, W Gross, T Hauser,B Hellmich, D Jayne, C G M Kallenberg, P A Merkel, H Raspe, C Salvarani, D G I Scott, C Stegeman, R Watts, K Westman, J Witter, H Yazici, R Luqmani. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:318–323. doi:10.1136/ard.2008.

9- Langford CA. Cyclophosphamide as induction therapy for Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis. Clin Exp Immunol. May 2011;164 (Suppl 1):31-4.

10- DeGroot K, Harper L, Jayne DRW, et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med. May 2009;150:670-680.

11- Rachel B. Jones, Jan Willem Cohen Tervaert, Thomas Hauser, Raashid Luqmani, Matthew D. Morgan, Chen Au Peh, Caroline O. Savage, Marten Segelmark, Vladimir Tesar, Pieter van Paassen, Dorothy Walsh, Michael Walsh, Kerstin Westman and David R.W. Jayne. Rituximab versus Cyclophosphamide in ANCA-Associated Renal Vasculitis. N Engl J Med 2010;363:211-20.

12- John H. Stone, Peter A. Merkel, Robert Spiera, Philip Seo, Carol A. Langford, Gary S. Hoffman, Cees G.M. Kallenberg, E. William St. Clair, Anthony Turkiewicz, Nadia K. Tchao, Lisa Webber, R.N., Linna Ding, Lourdes P. Sejismundo, Kathleen Mieras, David Weitzenkamp, David Ikle, Vicki Seyfert-Margolis, Mark Mueller, Paul Brunetta, Nancy B. Allen, Fernando C. Fervenza, Duvuru Geetha, Karina A. Keogh,  Eugene Y. Kissin, Paul A. Monach, Tobias Peikert, Coen Stegeman Steven R. Ytterberg. Rituximab versus Cyclophosphamide

for ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med 2010;363:221-32.

13- Rafel Tappouni and Aine Burns. Pituitary involvement in Wegener’s granulomatosis. Nephrol Dial Transplant (2000) 15:2057-2058.

14- Gregory L. Katzman, Carol A. Langford, Michael C. Sneller, Myles Koby, and Nicholas J. Patronas. Pituitary Involvement by Wegener’s Granulomatosis: A Report of Two Cases. AJNR Am J Neuroradiol 20:519–523, March 1999.

15- Mayank Goyal, Walter Kucharczyk, and Edward Keystone. Granulomatous Hypophysitis due to

Wegener’s Granulomatosis. AJNR Am J Neuroradiol 21:1466–1469, September 2000.

16- Joseph M. Murphy, Beatriz Gomez-Anson, Jonathan H. Gillard, Nagul M. Antoun, Justin Cross, Jane D. Elliot, Martin Lockwood. Wegener Granulomatosis: MR imaging Findings in Brain and Meninges. Radiology 1999; 213:794-799.