Discusión del caso clínico

Dr. Francisco Consiglio

Se discute el caso de un varón de 34 años que ingresa con signos de sangrado a nivel cutáneo mucoso y plaquetopenia severa en tratamiento inmunosupresor con prednisona; que 10 días previos fue internado por un cuadro similar con sospecha de trombocitopenia inmune, que remitió de manera completa pero transitoria tras realizar pulsos de metilprednisolona.
Presenta dentro de los métodos complementarios solicitados:
-FAN: 1/320 Moteado Homogéneo. Anti ADN nativo negativo. Ac antiplaquetarios: positivos. Complemento levemente consumido.
-Serologías para HIV, VHB, VHC, CMV y VDRL negativas. VEB IgG positivo 1/100 con IgM negativo.
-Ecografía abdominal: Sin alteraciones.
-Laboratorio toxicológico en orina: Negativo
-Examen de médula ósea: Serie eritroide y mieloide normal, hiperplasia megacariocítica.
Durante la internación presentó dolor abdominal e hipertransaminasemia con aumento de GGT y LDH, sin alteración de los  tiempos de coagulación.

Considero que los puntos más importantes a abordar son la presencia de plaquetopenia y de la afección hepática.
Para el desarrollo de la misma planteo los siguientes interrogantes:

1. ¿Cómo debemos interpretar la plaquetopenia?
2. ¿Qué injuria pudo desencadenar la hepatitis aguda?
3. ¿Se trata de procesos independientes o pueden tener un origen común?
4. ¿Cuáles serían las conductas más apropiadas en este caso?

Para abordar el interrogante inicial es conveniente comenzar describiendo los aspectos generales. Se entiende por trombocitopenia a losvalores de plaquetas en sangre periférica < 150.000/microL. Las causas que la puedan desencadenar, pueden dividirse de acuerdo al mecanismo fisiopatogénico: (1)
a) Por disminución de la producción plaquetaria:
- Post-infecciones virales (rubeola, parotiditis, varicela, parvovirus, VHC y virus Epstein-Barr).
- Infección por HIV.                           
- Postquimioterapia, o menos frecuentemente radioterapia.
- Aplasia o hipoplasia congénitas o adquiridas.
- Toxicidad por alcohol.
- Déficit vitamina B y ácido fólico.
b) Por destrucción periférica (véase más abajo)
c) Dilucional: en el contexto de transfusiones de unidades de glóbulos rojos masivas.
d) Distributiva: por secuestro esplénico.
El hallazgo de plaquetopenia asociado a una médula ósea que evidencia una hiperplasia megacariocítica estaría a favor de las etiologías que generan destrucción periférica, en las que existen diferentes grupos:

1. Fármacos: heparina, quininas, quinidinas, ácido valproico.
2. Destrucción aloinmune: post-tranfusional, neonatal, post-trasplante.
3. Coagulación intravascular diseminada.
4. Púrpura trombótica trombocitopénica.
5. Síndrome HELLP.
6. Infecciosas: mononucleosis, citomegalovirus.
7. Misceláneas: bypass cardiovascular, aneurismas aórticos muy extensos, lesiones intravasculares o metastásicas intracardíacas.
8. Inmunes: trombocitopenia inmune idiopática (PTI), trombocitopenia asociada al lupus eritematoso sistémico, y otras trombocitopenias inmunes secundarias más raras (SAF, Inmunodeficiencia variable común, Leucemia linfática crónica, Síndrome de Evan´s, Síndrome autoinmune linfoproliferativo, HIV, VHC, H. pylori, postvaccinal, misceláneas).

De las causas citadas, la mayoría se pueden descartar por la anamnesis, examen físico y estudios complementarios. Por lo que desarrollare las 2 entidades que considero más probable en este caso: la trombocitopenia inmune primaria y la trombocitopenia inmune secundaria a lupus eritematoso sistémico.
La trombocitopenia inmune primaria (PTI) es una enfermedad autoinmune adquirida de curso clínico variable, en la que existe destrucción acelerada y producción inadecuada de plaquetas. Se caracteriza por un recuento plaquetario <100.000/microL. en ausencia de otras enfermedades que la justifiquen. Cursa con un aumento del riesgo de hemorragias, aunque no siempre ocurren. Se postula que este fenómeno se debe a que las plaquetas más jóvenes son más activas desde el punto de vista hemostático, y así no ocurren hemorragias severas incluso con valores muy bajos de plaquetas (2).
Según el tiempo de evolución, puede clasificarse como de reciente diagnóstico (menor a 3 meses),  persistente (entre 3 y 12 meses de evolución), y crónica (más de 1 año de evolución).
El diagnóstico se establece por exclusión, por lo que es obligatorio descartar otras causas de trombocitopenia. No se recomienda la solicitud de los anticuerpos anti-plaquetarios, pues carecen de utilidad diagnóstica (3).
Tampoco debe indicarse de rutina el estudio de la médula ósea, salvo en pacientes mayores de 60 años, pacientes refractarios o con mala respuesta al tratamiento de primera línea, cuando existan rasgos atípicos en extendido de sangre periférica, y antes de indicar la esplenectomía.
En relación al tratamiento se consideran fundamentalmente los valores plaquetarios y la presencia de hemorragias:

• Ante valores menores de 20.000-30.000 plaquetas: está indicado iniciar el tratamiento independientemente de la presencia de hemorragia.
• Entre 20.000-30.000 y 50.000 plaquetas: no se recomienda iniciar el tratamiento en ausencia de hemorragias. Solo se  recomienda si existe diátesis hemorrágica, necesidad de cirugía o de técnicas invasivas, o ante estilo de vida que predisponga a traumatismos.
• Con más de 50.000: no está indicado el tratamiento y en caso de hemorragia, se recomienda buscar otras causas que la expliquen. Se puede considerar realizar tratamiento ante cirugía del SNC u ocular, disfunción plaquetaria asociada, y necesidad de administrar anticoagulantes a dosis plenas.

Tratamiento de primera línea Glucocorticoides:

• Prednisona: Es el glucocorticoide más utilizado. Se utilizan dosis inmunosupresora (1mg/kg/día). Las tasas de respuesta están en torno al 40-70% a los 5-10 días, y de ellas un 30% se mantienen en el tiempo. Dosis más altas no logran mejores resultados. Es de gran importancia limitar la duración del tratamiento a fin de reducir los efectos secundarios. Por ello se recomienda la evaluación a las 2 semanas de iniciado el tratamiento, e iniciar si es posible el descenso hasta la supresión en 2-6 semanas.
• Dexametasona: 40 mg/día por 4 días cada 2 semanas por 3 ciclos o 40 mg/día cada 2-4 semanas por 1-6 ciclos, logrando respuestas alrededor del 80-90% a los 5-7 días, con un 40-70% de respuesta sostenida.

Inmunoglobulinas:

En general se indican asociadas a corticoides, con tasas de respuestas transitorias en torno al 90%. Se reserva para situaciones especiales, como en caso de hemorragia activa grave en que se requiere una rápida respuesta, y en situaciones en las que este contraindicado el uso de corticoides (psicosis, diabetes mellitus no controlada).

Por lo anteriormente expuesto y habiéndose interpretado el cuadro inicialmente como una probable PTI con un nivel plaquetario <20.000/ microL., considero apropiada la terapéutica aplicada.
Es importante recordar algunos conceptos. Se considera respuesta al tratamiento cuando se incrementan dos veces el valor inicial de las plaquetas o superan las 30.000/microL. sin evidenciarse sangrados. Cuando esto no sucede se denomina no respuesta. La remisión completa  se logra cuando luego de instituido el tratamiento, el recuento plaquetario supera los 100.000/microL. y no existen hemorragias por más de 7 días. Se denomina corticodependendientes a aquellos pacientes que requieren glucocorticoides de manera reiterada o permanente para mantener un nivel >30.000/microL. y/o evitar sangrados. Por último la PTI refractaria es aquella donde no se alcanzan criterios de respuesta, o hay pérdida de una respuesta inicial tras la esplenectomía, y necesidad de tratamiento continuo para disminuir el riesgo de sangrado (5).

El caso en discusión obtuvo una respuesta con el tratamiento inicial, pero luego evoluciona hacia el grupo de pacientes con pérdida de respuesta. Esta pérdida de respuesta al tratamiento de primera línea me plantea la posibilidad de un diagnóstico alternativo.
Como mencione anteriormente, teniendo en cuenta el laboratorio inmunológico que presenta nuestro paciente creo que debemos evaluar la posibilidad de encontrarnos frente a una trombocitopenia inmune secundaria a LES.
A favor de este diagnostico destaco la presencia de trombocitopenia, asociada a linfopenia, con marcadores inmunológicos positivos (FAN y Ac anticardiolipinas) asociado a una historia de artralgias, fundamentalmente en manos. Si bien reuniría sólo 3 criterios diagnósticos para LES, se conoce que éstos pueden presentarse de manera simultánea o en serie, y además se ha descripto que la trombocitopenia aislada puede preceder el diagnóstico de lupus en más del 15% de los pacientes.

La trombocitopenia inmune secundaria a LES (6), ocurre en un 7 a 30% de los pacientes con LES y constituyendo un signo de mal pronóstico.  En cuanto a los niveles de plaquetopenia, menos del 30% de los casos presenta valores <20.000/microL, aproximadamente el 20% se sitúa entre los 20.000 a 50.000/microL, y la mitad de los pacientes presenta valores mayores a 50.000/microL. La mayoría de los pacientes no presentan sangrados, y aún con niveles muy bajos son raros los sangrados mayores.
La fisiopatogenia es multifactorial. Se describen anticuerpos dirigidos contra diferentes blancos, siendo el principal contra las glicoproteínas de las plaquetas (GP IIb/IIIa y GPIb/IX) que son fagocitadas por los macrófagos en el bazo. Además se destacan anticuerpos contra la trombopoyetina y su receptor.

A su vez la trombocitopenia puede producirse en el contexto de exacerbación de la enfermedad por vasculitis sistémica, síndrome hemofagocítico, en el contexto de microangiopatía trombótica, amegacariocitosis, y por daño medular por fármacos como AINES, estatinas, inhibidores de la bomba de protones, antibióticos, e inmunosupresores como al azatioprina, la ciclofosfamida, y el metotrexate.
Tanto curso clínico como el manejo son similares al de la PTI. El tratamiento de mantenimiento debe ser limitado a la prevención de los sangrados. Los pacientes con LES severo son menos respondedores a la esplenectomía en comparación a los pacientes con PTI, por lo que esta debe reservarse sólo para situaciones puntuales como el requerimiento frecuente de corticoides o inmunosupresores (7).
Si bien no reúne los cuatro criterios, considero muy probable que este paciente sea portador de un lupus eritematoso sistémico. La evolución nos permitirá determinar si agrega más criterios para un diagnóstico definitivo.

En relación a la alteración del hepatograma, considero que nos encontramos frente a un cuadro hepatitis aguda. Cabe destacar que esta ocurre tras la administración de pulsos de metilprednisolona, en el contexto de una pérdida de respuesta al tratamiento instaurado con la presencia de plaquetopenia severa.

Por lo que creo considero que debemos descartar:
- Hepatotoxicidad por drogas (Esteroides).
- Asociación de patologías autoinmunes (hepatitis autoinmune).
- Hepatitis virales por reactivación (favorecidas por el uso de inmunosupresores).

 Hepatotoxicidad por drogas: Las reacciones adversas relacionadas a la administración de fármacos son cuadros relativamente frecuentes que presentan una amplia variabilidad clínica e histológica. La identificación precoz es fundamental debido a su potencial gravedad. En la mayoría de los casos la suspensión del fármaco desencadenante es suficiente para la resolución del cuadro clínico (8).
A pesar de que los esteroides son utilizados en una amplia variedad de situaciones clínicas, la notificación de cuadros de hepatotoxicidad secundaria a estos fármacos es excepcional. Existen en la literatura aislados reportes de casos de toxicidad hepática por metilprednisolona, con repercusión clínica e histológica variable, desde leves cuadros de esteatohepatitis hasta falla hepática fulminante.
Quizás el más representativo describe el caso (9) de una mujer de 57 años con esclerosis múltiple que presentó 3 brotes recurrentes tras la administración de pulsos de corticoides, con hepatitis a predominio hepatocelular, con un patrón clínico, analítico e histológico compatible con toxicidad hepática aguda secundaria a metilprednisolona endovenosa. Conviene aclarar que presentaba antígenos y serologías para virus A, B y C negativos, anticuerpos FAN, Anti-LKM, AMA, anti endomisio negativos, dosaje de ceruloplasmina, y cobre sérico y en orina de 24 horas normal, alfa 1 antitripsina, y ferritina normal. Se practicó biopsia hepática que informaba hepatitis aguda, patrón citolítico, y macrófagos con pigmento ceroide. Con la suspensión del fármaco remitió el cuadro clínico.
En cuanto a la probabilidad de causalidad por toxicidad farmacológica, Naranjo y colaboradores han diseñado una escala publicada hace más de 30 años. En el caso en discusión se obtiene un score de 5 puntos, ubicándose en la categoría posible.
Creo que aún quedan por descartar otras causas más probables, como la hepatitis autoinmune o la reactivación viral. De no demostrarse las mismas descartaría otras causas de hepatopatía más infrecuentes, considerando por último este diagnóstico, dada la falta de evidencia sólida que justifique su causalidad. La suspensión de los corticoides en este caso debería ser la terapéutica a instaurar.

Hepatitis autoinmune: Se trata de una inflamación hepática no resuelta de causa desconocida. Han sido vinculados en su desarrollo factores ambientales, fallas en los mecanismos de tolerancia inmunológica asociados a factores genéticos predisponentes, que inducen una respuesta inmune mediada por células T dirigida contra antígenos hepáticos generando daño progresivo con infiltrado inflamatorio, necrosis, y fibrosis. Afecta más frecuentemente  a mujeres (10). Comienza frecuentemente de forma insidiosa con síntomas inespecíficos como fatiga, nauseas, vómitos, dolor abdominal. Cabe señalar que el espectro clínico de presentación es variable, desde formas asintomáticas a formas agudas y severas de presentación.
El diagnóstico de hepatitis autoinmune se realiza cuando existen síntomas y signos clínicos compatibles, anormalidades en el laboratorio (aumento de TGO y TGP, aumento de IgG o delta-globulina), serologías (ANA, SMA, anti-LKM1) e histología (hepatitis de interfase) compatibles. Debiendo ser excluidas otras causas de hepatitis crónica (etiología viral, causas hereditarias, metabólicas, colestáticas y toxicidad por drogas).

En pacientes con auto-anticuerpos convencionales negativos con alta sospecha de hepatitis autoinmune deben solicitarse otros marcadores serológicos: Anti-SLA y pANCA atípico.
De acuerdo a los auto-anticuerpos presentes, la hepatitis autoinmune se clasifica en 2 tipos:
  - Tipo 1: por la presencia de ANA, SMA o ambas. Constituye el 80% de los casos. El 70% son mujeres con un pico de incidencia entre los 16 y 30 años. Suele asociarse a otros trastornos autoinmunes como enfermedad tiroidea, sinovitis, enfermedad celíaca y colitis ulcerosa.
  - Tipo 2: se caracteriza por la presencia de antiLKM1 y/o antiLC1 y/o antiLKM3. La mayoría son niños y suelen presentar elevados valores de inmunoglobulinas a excepción de la IgA. La asociación con enfermedades autoinmunes es común, la progresión a cirrosis ocurre y la presentación aguda es posible.
Las opciones terapéuticas probadas por estudios randomizados y controlados son el uso de prednisona sola o en combinación con azatioprina. El trasplante hepático constituye un efectivo tratamiento en pacientes descompensados, con una supervivencia mayor al 80% a los 5 años.
Se beneficiarán con inmunosupresores pacientes con niveles de TGO y TGP  >10 veces su valor normal, o >5 veces asociado a gamma globulina al menos 2 veces el valor normal y/o hallazgos histológicos con necrosis en puente o multilobular.
El tratamiento inmunosupresor no debe ser instituido en pacientes con mínima o nula actividad de la enfermedad clínica o histológica, debiendo ser monitoreados de manera estrecha cada 3 a 6 meses.
Tampoco se beneficiarán con el uso de inmunosupresores los pacientes con serias comorbilidades preexistentes (compresión vertebral, psicosis, diabetes e hipertensión arterial de difícil manejo).
Por último, la azatioprina no deberá comenzarse en pacientes con severas citopenias pre-tratamiento (glóbulos blancos < 2.500/ microL., plaquetas < 50.000/microL), o con déficit de la actividad de la tiopurina metiltransferasa.
En el contexto de actividad autoinmune evidente a pesar de la inmunosupresión, es válido pensar en que pueda ser el daño hepático secundario a la actividad inmunológica. De hecho, se describen asociaciones entre estos trastornos. Existen reportes de casos de debut de HAI tipo 1, incluso luego de tratamiento inmunosupresores.
La clínica, los hallazgos de laboratorio, marcadores serológicos, la asociación con enfermedad autoinmune, las serologías virales negativas, la ausencia de hábito etílico en la historia clínica, son elementos a favor del diagnóstico. En contra podríamos considerar el uso previo de metilprednisolona como agente hepatotóxico. Sin contar este último factor, y en ausencia de histología y dosaje de inmunoglobulinas, contamos con 12 puntos en el score diagnóstico de HAI, resultando un diagnóstico probable (10-15 puntos).
Respecto al tratamiento estaría contraindicado el uso de azatioprina por los trastornos hematológicos a los que se asocia. El mofetil micofenolato o la ciclosporina han sido utilizadas de manera empírica como alternativas terapéuticas, siendo la primera opción el agente actual más prometedor.

Reactivación de hepatitis virales: En el contexto de inmunosupresión, es un cuadro a considerar. Los pacientes portadores de HBsAg que se van a someter a quimioterapia o drogas inmunosupresoras tienen un alto riesgo de reactivar su VHB (30-50%), siendo mayor el riesgo si presentan una carga viral elevada de base o si dentro de las drogas que van a recibir se encuentran los corticoides o rituximab.
Los pacientes HBcAC (+) pueden tener una infección oculta por VHB que puede reactivarse. No existe evidencia suficiente que avalen la profilaxis en este tipo de pacientes pero podría indicarse en aquellos con factores de riesgo. En caso de no indicar profilaxis, un seguimiento serológico estricto está recomendado, e iniciar tratamiento si presenta una reactivación es obligatorio (11).
Se recomienda a todos los pacientes que vayan a recibir drogas inmunosupresoras como el caso en discusión, un tamizaje con HBsAg, HBcAc, anti HBsAg, y valorar la vacunación en los seronegativos (12). Considerando que presenta serologías negativas para VHB, VHC y CMV, restan descartar causas más alejadas como hepatitis por VHS I y II, y por VEB. Respecto a este último han sido reportados casos de hepatitis en pacientes bajo tratamiento esteroide, de evolución tórpida y fatal, alejado del caso en discusión.

Conclusión:

Nos encontramos frente a un paciente con trombocitopenia inmune severa, con pérdida de respuesta al tratamiento esteroide inicial, con un diagnóstico probable de LES, que desarrolla una hepatitis aguda tras la administración de metilprednisolona en pulsos, planteándonos como probables causas la etiología viral que considero alejada teniendo en cuenta los resultados de laboratorio; la hepatotoxicidad por fármacos, un diagnóstico posible, pero de exclusión; y por último la etiología autoinmune, a mi juicio la más probable.
Como conductas considero necesario el inicio de tratamiento con hidroxicloroquina, pues esta droga ha demostrado ser beneficiosa en trombocitopenia asociada al LES, y continuaría con prednisona al menos 4 a 6 semanas. Valoraría según el recuento de plaquetas y el grado de afectación hepática, el comienzo del descenso, o añadir otro inmunosupresor como la azatioprina o el mofetil-micofenolato, agentes que han sido utilizados tanto para el tratamiento de citopenias asociadas al LES como en hepatitis autoinmune.
Por último para poder alejar casi definitivamente el diagnóstico de VHB oculta, valoraría la solicitud de PCR para VHB en sangre. Si bien este estudio negativo no descarta la posibilidad de VHB oculto, hace que este diagnóstico sea más alejado.
Otro estudio que sería de utilidad es la punción biopsia hepática, con un nivel seguro de plaquetas. La consideraría necesaria en caso de no obtener mejoría tras 4 a 6 semanas de tratamiento con esteroides.

Bibliografía:

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