Discusión del caso clínico

Dr. Fernando Consiglio

Se discute el caso de una mujer de 51 años que ingresa a Unidad de Terapia Intensiva (UTI) por sepsis severa secundaria a neumonía adquirida en la comunidad con requerimiento de asistencia mecánica ventilatoria y hemodiálisis de urgencia.
Dentro de los estudios complementarios solicitados se destaca:

- Anemia severa (hematocrito 17%).
- Riñones de tamaño y estructura normal por ecografía.
- Hiperazoemia, acidosis metabólica.
- Complemento disminuido.
- FAN, ANCA, Anti MBG negativos.
- Orina con proteinuria 1,06 gr/24 hs.
- Sedimentos urinarios especializados: con numerosos hematíes (hematíes espiculados: 15%).
- TAC de tórax con consolidación con broncograma aéreo en lóbulo superior pulmón derecho, derrame pleural escaso.

Enfisema  central y paraseptal.
Durante la internación la paciente evoluciona favorablemente, lográndose desvincular de la asistencia ventilatoria mecánica, mejorando la curva térmica, manteniéndose hemodinámicamente estable y afebril. Con respecto de la función renal, por mejoría parcial y diuresis adecuada se retira catéter de hemodiálisis. Luego durante la internación en sala general, empeora progresivamente la misma, volviendo a requerir tratamiento sustitutivo.
El servicio de nefrología decide practicar una biopsia renal.

Centraré mi discusión en la falla renal en el contexto de sepsis severa por NAC, con hipocomplementemia y proteinuria, con mala evolución y requerimiento de tratamiento sustitutivo.

Para el análisis del caso conviene recordar algunos aspectos generales.
El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica se define con la presencia de dos o más de los siguientes hallazgos: taquicardia, taquipnea, fiebre o hipotermia, leucocitosis o leucopenia. Se trata de un estado de inflamación exagerada, con una producción excesiva de sustancias proinflamatorias, como la  IL-1, IL-6, y FNT alfa, en respuesta a un estímulo nocivo, y una disminución de sustancias antiinflamatorias, como la IL-4, IL-10, e IL-13. Se produce una activación de los leucocitos polimorfonucleares, que junto al sistema del complemento son responsables del daño tisular. Si la etiología de este síndrome es infecciosa se denomina sepsis. Cuando existe además disfunción de uno o varios órganos, acidosis metabólica, oliguria, o alteración del estado mental hablamos de sepsis severa. Por último el shock séptico implica un estado de hipoperfusión, que se objetiva por una PAS<90mmHg a pesar de la adecuada restitución de fluidos (1).
Encuadramos el caso en discusión como una sepsis severa secundaria a una neumonía adquirida en la comunidad (NAC).
En relación al diagnóstico de NAC, la consideramos severa puesto que cumple con un criterio mayor de los propuestos por Ewig y col.: la necesidad de ventilación mecánica. La NAC es una causa común de internación en UTI, el 10 al 15% de las que se hospitalizan requieren cuidados intensivos.  La mayoría de los enfermos con NAC grave se internan en UTI desde el inicio, por necesidad de ventilación mecánica o de soporte hemodinámico. Aunque el 10 al 15% de los pacientes se internan inicialmente en sala general. En cuanto al pronóstico, los pacientes con NAC grave tienen alta mortalidad. La misma ha sido relacionada – entre otras causas – al uso de antibióticos inadecuados, de modo que es crítico iniciar rápidamente el esquema empírico usando antimicrobianos efectivos contra los patógenos involucrados (2).
En este sentido interpreto que la paciente cursó una neumonía aguda bacteriana, que evolucionó favorablemente desde un punto de vista clínico e imagenológico, siendo suspendidos los antibióticos tras 14 días de tratamiento, por lo que este aspecto ya no constituye un problema.

Me planteo cuál es la etiología de la falla renal. Es ineludible el análisis de la insuficiencia renal asociada a la sepsis, siendo la etiología prerenal y la necrosis tubular aguda (NTA) muy probables en este contexto. Además se deben considerar los nefrotóxicos, como los fármacos. Por otra parte, tenemos una paciente que desarrolla una insuficiencia renal aguda severa que requiere hemodiálisis, con un sedimento urinario anormal difícil de interpretar. La hipocomplementemia (C3 y C4) nos orienta hacia glomerulopatías por inmunocomplejos: proliferativa endocapilar, membranoproliferativa y rápidamente progresiva tipo II.

La insuficiencia renal aguda (IRA) tiene una incidencia en pacientes críticos que oscila entre el 30 al 50%, y constituye un factor de riesgo independiente asociado a mayor mortalidad que va del 30 al 35%, en las diferentes series (3).
En cuanto a la definición de IRA en sepsis, si bien en este caso no ofrece dificultad su diagnóstico, me parece interesante comentar que se han propuesto varias clasificaciones. La mas utilizada es la de RIFLE (Risk, Failure, Loss, and End-stage Kidney failure), que utiliza el flujo urinario y la pérdida de la función glomerular, estableciendo 5 categorías (Tabla 1). La misma ha sido validada en dos grandes trabajos, permitiendo predecir de forma independiente la mortalidad. Así en un estudio con 41.972 pacientes, la incidencia de IRA fue del 35,8%. La mortalidad en los que no tuvieron IRA fue del 8,4%, mientras que en IRA con ctaegoría R, I y F fue del 20,9%, 45,6% y 56,8% respectivamente.

Históricamente se ha considerado a la IRA asociada a sepsis como una patología dependiente del FSR. Efectivamente sucede así en las etapas precoces de la  sepsis o aquella acompañada de shock cardiogénico, sin embargo estudios recientes han demostrado que en la sepsis reanimada el FSR es normal o incluso se encuentra aumentado y no existe evidencia histológica significativa de necrosis tubular. Otros factores distintos al puramente hemodinámico participan en la génesis de la IRA en la sepsis. Entre estos cuentan la apoptosis celular, los trastornos microcirculatorios glomerulares y medulares, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, y el daño a distancia inducido por la ventilación mecánica (2,3).

En cuanto a las lesiones histológicas renales durante la sepsis, un trabajo español muestra interesantes resultados en 332 pacientes con sepsis severa secundarios a peritonitis, de los cuales 107 presentaron IRA y en 40 de ellos se les practicó biopsia renal en forma aleatoria, observándose: 50% NTA, 27,5% lesión glomerular con microtrombos en la luz y necrosis túbulointersiticial, y 22% lesión glomerular y vascular. Es decir, la falla renal en la sepsis severa no se limita a la NTA, sino que existen otros patrones de daño bien conocidos (4).

Considero a la necrosis tubular aguda como causa de falla renal en esta paciente como un diagnostico probable, ya que debemos tener en cuenta la presencia de insuficiencia renal prerrenal persistente secundaria a por pérdidas digestivas, anemia severa, que el 50% de los pacientes del estudio anteriormente citado presentó NTA de manera aislada y en un 27,5% asociado a lesión glomerular.

Sin embargo, la ausencia de sedimento característico y la presencia de hipocomplentemia, nos debe alertar sobre la presencia de otras entidades que estén jugando un rol patogénico en este caso. Se conoce que con respecto a los mecanismos inmunológicos, en la NTA estaría implicada la vía alternativa de activación del complemento con depósitos de C3d en la membrana de los túbulos. Sin embargo, a diferencia de nuestra paciente, la vía clásica del complemento no estaría activada. Cabe destacar que no he encontrado en la literatura reportes de NTA e hipocomplementemia (5).

Además de la NTA, hay que señalar que la sepsis severa puede conducir a necrosis cortical renal. Se trata de una entidad rara. La lesión endotelial inducida por endotoxinas puede predisponer a la formación de trombos intrarrenales por la promoción directa de la agregación plaquetaria secundaria a una disminución de la liberación de óxido nítrico y al aumento de la síntesis de inhibidor activador del plasminógeno de tipo 1, que conduce a una reducción en la actividad fibrinolítica. Puede ser parcelar o difusa, y compromete generalmente a los glomérulos, el epitelio tubular y las arterias de pequeño calibre de la corteza. La manifestación depende de la extensión del proceso. En las formas difusas se manifiesta con oliguria, hematuria, evolucionando a anuria e hiperazoemia con un pronóstico sombrío. En cambio, de ser parcelar puede mejorar la función renal con el transcurrir de meses de diálisis (4,6).

Dentro de las glomerulonefritis, creo que entidades como la enfermedad por anticuerpo anti MBG y las pauciinmunes se encuentran alejadas, ya que contamos con anticuerpos específicos negativos y generalmente cursan con complemento normal.
Por otra parte, dentro de las glomerulonefritis secundarias a inmunocomplejos que cursan con disminución del complemento, también considero alejadas tanto por la clínica como por los estudios complementarios realizados, a la glomerulonefritis lúpica y a la secundaria a crioglobulinemia. Por lo tanto, teniendo en cuenta el sedimento y el consumo de complemento, creo que debemos descartar la posibilidad de glomerulonefritis proliferativas como la membranoproliferativa, la rápidamente progresiva y la proliferativa endocapilar (post infecciosa).

La glomerulonefritis aguda postinfecciosa (APIGN) es poco común en los adultos, y su incidencia está disminuyendo progresivamente en los países desarrollados. Representa el 8,6% de las glomerulopatías en adultos según un reciente estudio. En una serie de 86 casos en adultos diagnosticados por biopsia renal en un centro de Nueva York se observó que la razón hombre:mujer fue de 2:1 y que la edad media fue de 56 años. De los pacientes, el 38,4% tenían antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo la diabetes (29%), tumores malignos (5%), alcoholismo (2%), síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (2%), y el uso de drogas por vía intravenosa (1,2%). Los sitios más comunes de infección fueron el tracto respiratorio superior (23%), piel (17%), pulmón (17%), y el corazón (endocarditis) (12%). Los 2 agentes infecciosos más frecuentemente identificados fueron Streptococcus (28%) y Staphylococcus aureus (24%). La hipocomplementemia estuvo presente en el 74% de los pacientes. Los patrones histológicos más comunes fueron glomerulonefritis proliferativa difusa (72%), focal (13%) y mesangial (8%). Entre los pacientes sin glomeruloesclerosis diabética, el 56% alcanzó la remisión completa, el 27% presentó disfunción renal persistente, y el  17% progresó a enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). De los pacientes con glomeruloesclerosis diabética subyacente 81% progresaron a enfermedad renal terminal (p <0,001).
Es decir, que la recuperación completa de la función renal se puede esperar en poco más de la mitad de los pacientes, y el pronóstico es sombrío en las personas con glomeruloesclerosis diabética subyacente (7).
En contra de este diagnóstico, si consideramos a la neumonía como foco primario, no contamos con el periodo de latencia necesario para el desarrollo de esta entidad.

La glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) es otra entidad a considerar (6).  Se produce en semanas o meses una insuficiencia renal severa y progresiva, acompañada de lesiones glomerulares con proliferación extracapilar o epiteliales con formación de semilunas. Suele ser extensa y afectar a más del 50% del glomérulo. El pronóstico es desfavorable. Desde un punto de vista etiológico, puede ser primaria (idiopática) o secundaria (infecciones, enfermedades sistémicas) o sobreañadirse a otra nefropatía preexistente.
Como dije anteriormente considero alejadas las pauciinmunes (GNRP tipo III) y a la asociada a anticuerpos anti-MBG (GNRP tipo I), siendo probable en este caso la GNRP tipo II asociada a inmunocomplejos. Esta constituye el 10-20% de las GNRP, en la mayoría de los casos es secundaria a un proceso infeccioso como faringitis, endocarditis, derivación ventrículo-peritoneal infectada, sepsis visceral, o procesos sistémicos como el lupus eritematoso sistémico, púrpura Schoilein Henoch,  crioglobulinemia. Teniendo en cuenta los hallazgos en nuestra paciente, creo que debemos considerar la forma idiopática, y la secundaria a procesos sépticos (NAC), teniendo en cuenta que es la segunda infección más frecuente en adultos relacionada con APING.
A diferencia de otros tipos de GNRP suele tener una mayor tendencia a la recuperación, sobretodo en casos de origen postinfeccioso. Se recomienda realizar pulsos de corticoides, seguidos de prednisona oral.

La glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) (6,8) asocia la proliferación mesangial con engrosamiento de las paredes capilares del glomérulo, mostrando una imagen característica en doble contorno. Aunque las manifestaciones clínicas sean similares, se clasifica en tres variedades desde un punto de vista histológico dependiendo si presenta depósitos de C3 con o sin inmunoglobulinas y de  los sitios de depósito: tipo I (subendoteliales), tipo II (intramembranosos) y tipo III (subendoteliales y subepiteliales). La etiología es desconocida, en la mayoría de los casos es idiopática, pero se han observado lesiones idénticas asociadas a afecciones sistémicas como LES, crioglobulinemia mixta, Sjogren, endocarditis bacteriana, nefritis por derivación, malaria, esquistosomiasis, drepanocitosis, bacteriemias crónicas por abscesos viscerales, hepatitis crónica B y C, cirrosis por déficit de alfa 1 antitripsina, y lipodistrofia parcial.
Si bien la forma de presentación más frecuente es el síndrome nefrótico, a edades tempranas puede en un 25% de los casos comenzar con un síndrome nefrítico con proteinuria persistente y progresiva hasta llegar al rango nefrótico. En más del 50% de los casos, la presión arterial y la función renal se encuentran alteradas. Se observa también una anemia normocrómica desproporcionada con el grado de insuficiencia renal. Uno de los rasgos distintivos es la presencia de hipocomplementemia al laboratorio.

El pronóstico es malo. La mayoría evoluciona a ERCT. El 60-65% de todos los pacientes a 10 años requieren hemodiálisis. No se han demostrado tratamientos que modifiquen el curso de la enfermedad a largo plazo, aunque se utilizan corticoides a dosis bajas asociados a dipiridamol o AAS para retardar el deterioro de la función renal.
En el caso en discusión el descenso de niveles de complemento C3 y C4 indica activación de la vía clásica y orienta a GNMP tipo I por inmunocomplejos, donde se ha sugerido en su patogenia un posible origen infeccioso.
 Las glomerulopatías asociadas a neoplasias (9) se pueden asociar a síndrome nefrótico secundario, generalmente debido a nefropatía membranosa por inmunocomplejos, alejándose del caso en discusión.
Sin embargo, menos frecuentemente se asocian a síndrome nefrítico con lesiones de glomerulonefritis proliferativa. Si bien es poco frecuente, debemos tenerlo presente en este caso, debido a la masa exofítica supraglótica visualizada y a la anemia hipocrómica y microcítica, aún estudio en nuestra paciente.
En este sentido planteo un screening oncológico de acuerdo a la edad de la paciente, con estudio del tubo digestivo, controles ginecológicos habituales, y rinofibroscopía para estudio de la masa laríngea.

Las nefritis intersticiales agudas (10) se consideran actualmente como un grupo etiológicamente heterogéneo, en las cuales las inducidas por drogas son las de mayor incidencia. El prototipo de las inducidas por drogas son las secundarias a meticilina. Las lesiones histológicas presentan dos características: un intersticio edematoso, pálido, infiltrado por células eosinofílicas y mononucleares que separan a los túbulos renales; y la presencia de linfocitos invadiendo los túbulos con disrupción de la membrana basal y áreas de regeneración tubular (tubulitis). Habitualmente los glomérulos y los vasos están indemnes, pero se han comunicado cambios glomerulares.
Teniendo en cuenta las drogas utilizadas, considero a esta entidad como a un posible factor agravante de la función renal en este caso.

Por último resultan llamativas las imágenes de enfisema en esta paciente joven, tabaquista de escasa magnitud (3 cigarrillos día por diez años).
Creo que debemos descartar causas subyacentes, como el déficit de alfa 1 antitripsina (AAT).
Se trata de un trastorno hereditario que se caracteriza por la disminución de los niveles séricos de AAT por debajo de 20 a 50 mmol/L. Esta enzima es una antiproteasa que neutraliza la actividad de la elastasa producida por los neutrófilos, que destruye la elastina y otros componentes del tejido conectivo del parénquima pulmonar. El déficit de AAT genera un disbalance que determina el desarrollo de lesión pulmonar. Es así que los pacientes con esta entidad suelen presentarse con enfisema en la cuarta o quinta década de vida, y pudiendo tener un curso más acelerado en los fumadores.  Resulta interesante comentar que se han reportado casos de asociación de déficit de AAT con glomerulonefritis, más frecuentemente con la membranoproliferativa, aunque usualmente se trata de pacientes hepatópatas crónicos y en estadios avanzados, lo que se aleja del caso en discusión (11).
Considero que es una entidad que hay que estudiar en este caso, por lo que se ha solicitado el dosaje de la antiproteasa en suero.

Conclusiones:
Nos encontramos frente a una paciente que desarrolla falla renal con requerimiento de hemodiálisis en el contexto de sepsis severa por NAC. En cuanto a la etiología creo que es multifactorial, siendo probable  la NTA asociada a otras lesiones. Dadas las características clínicas y los datos de laboratorio, considero probable la asociación con glomerulopatías por inmunocomplejos, principalmente la glomerulonefritis aguda postinfecciosa, glomerulonefritis membranoproliferativa (tipo I), o glomerulonefritis rápidamente progresiva tipo II. Si bien podemos estar frente a formas idiopáticas o secundarias, creo que la causa infecciosa puede estar jugando un rol importante.
El daño renal tubulointersticial por el uso de nefrotóxicos (fármacos) también debe ser considerado.
En este sentido creo prudente aguardar los resultados de la biopsia renal.
En cuanto al enfisema que se evidencia por imágenes, probablemente se justifique solo por el uso de tabaco. Sin embargo, debemos considerar el déficit de alfa 1 anti-tripsina, dada la edad de presentación, como posible causa subyacente.

Conductas:
- Aguardar los resultados de la biopsia renal.
- Estudio del tracto digestivo y ginecológico por anemia.
- Estudio de la vía aérea alta por rinofibrioscopía.
- Aguardar resultados de laboratorio, proteinograma por electroforesis y crioglobulinas.
- Evaluación por servicio de neumonología por enfisema, en espera de resultados de dosaje de alfa 1 antitripsina.
- Inmunizaciones.

Bibliografía:

1. Schrier , et al. Acute Renal Failure and Sepsis N Engl J Med 2004;351:159-69.
2. Luna, et al. Neumonía adquirida en la comunidad. Guía práctica elaborada por un comité intersociedades. MEDICINA (Buenos Aires) 2003; 63: 319-343.
3. Regueira, et al. Fisiopatología de la insuficiencia renal aguda durante la sepsis. Med Intensiva (2011);35(7):424- 432.
4. Diaz de León, el al. Sepsis severa como causa de falla renal. Nefrología (2006); 26; 4; 439-444.
5. Thurman, et al. Acute tubular necrosis is characterized by activation of the alternative pathway of complement. Kidney International (2005), Vol. 67 pp. 524–530.
6. Farreras, Rozman. Nefropatías glomerulares primarias. Medicina Interna. Decimoquinta edición (2004). Vol 1; Secc 6; Cap 108; pág 896-907.
7. Nasr, et al. Acute postinfectious glomerulonephritis in the modern era: experience with 86 adults and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2008; Jan;87(1):21-32.
8. Jenette, et al. Crescentic glomerulonephritis. Nephrol Dial Tansplant (2001); 16; [6]; 80-82.
9. Farreras, Rozman. Nefropatías glomerulares secundarias. Medicina Interna. Decimosexta edición (2008). Vol 1; Secc 6; Cap 104; pág 914-926.
10. Rastegar, et al.  The clinical spectrum of tubulointerstitial nephritis. Kidney international (1998). Vol. 54; 313-327.
11. Ping Lee, et al. Emphysema in nonsmokers: Alpha 1-antitrypsin deficiency and other causes. Clev Clin  Jour of Med 2002; 69; 12; 928-946.