Discusión del caso clínico

Dra. Gisela Goldberg

Para comenzar la discusión de este caso me propongo desarrollar la siguiente lista de problemas:

• Ictericia - Coluria -  Acolia - Prurito
• Dolor abdominal
• Consumidora de múltiples fármacos
• Etilista
• Dislipémica
• Hepatomegalia
• Hiperbilirrubinemia y aumento de GGT, FAL, TGO, TGP
• Anemia
  
• Ecografía y ColangioRMI sin evidencia de obstrucción

Teniendo en cuenta estos datos, considero que estamos ante una paciente con una colestasis de causa intrahepática.

Dentro de las causas de colestasis intrahepaticas se encuentran:

• Hepatitis (virales, tóxicas, alcohol)
• Patologías que alteren los conductillos biliares: cirrosis biliar primara, ductopenia idiopática y colangitis esclerosante primaria. Estas 2 últimas entidades las considero alejadas debido a la falta de clínica compatible
• Infiltrativas: neoplasias, enfermedades sistémicas. Descartadas por los métodos complementarios y la ausencia de clínica compatible.  
• Criptogénicas: colestasis benigna recurrente, para la cual no presenta clínica compatible.
• Otras como el embarazo y la nutrición parenteral

1. VHA: Su epidemiología ha cambiado. Se ha visto una disminución de la presencia de anticuerpos en adultos. En cuanto a la clínica se presenta con fatiga, nauseas, fiebre, dolor abdominal, ictericia, coluria, acolia y prurito. En el laboratorio se destaca el aumento de las transaminasas, bilirrubina directa y FAL.  Suele cursar con elevación de enzimas hepatocelulares, pero en adultos suelen observarse presentación de tipo colestasica. El diagnóstico se realiza por dosaje de IgM anti-VHA. Esta entidad debe tenerse en cuenta actualmente por la cantidad de casos detectados en el último tiempo.
2. VHB: Solo el 30% de las hepatitis agudas cursan con ictericia. La clínica es similar al VHA. El HBsAg aparece de 1 a 10 semanas después del contagio, antes de la elevación de las transaminasas. Debido a que las serologías son negativas encuentro a esta entidad improbable.
3. CMV: Generalmente afecta a inmunodeprimidos. Produce elevación de la bilirrubina y las enzimas hepáticas. En la punción biopsia hepática se encuentra infiltración mononuclear periportal. Considero a esta entidad alejada por la ausencia de síntomas sistémicos y es más prevalente en inmunodeprimidos.
4. VEB: Cursa con aumento discreto de enzimas y la ictericia ocurre en menos del 10% de los pacientes. Raramente da colestasis intrahepatica severa. En la punción biopsia hepática se encuentra infiltración linfocitaria periportal.

En cuanto a las causas tóxicas, representan aproximadamente el 10% de las hepatitis agudas.  El cuadro clínico puede variar desde elevación moderada de las enzimas hasta hepatitis severas. Cuando aparece ictericia e hipertransaminasemia la mortalidad alcanza del 9 al 12 %. Suele revertir con la suspensión de la droga, sin embargo hay patrones de toxicidad progresivos que pueden evolucionar a cirrosis a pesar de que el fármaco se suspenda. Los elementos clínicos que hablarían a favor de esta causa serían que el consumo de la sustancia anteceda la aparición de la hepatitis, la mejoría de los síntomas con la suspensión del agente, y la reaparición de la toxicidad ante la reintroducción del fármaco. Según el patrón de injuria hepática puede clasificarse en:

• Hepatitis hepatocelular
• Hepatitis colestásica
• Patrones mixtos

La hepatitis tóxica colestásica tiene mejor pronostico que las formas hepatocelulares. En la biopsia se suele observar:

• Necrosis zonal, generalmente provocada por compuestos de toxicidad previsible y dosis dependiente
• Necrosis no zonal en tóxicos que provocan toxicidad de tipo idiosincrática.

En cuanto a los fármacos que consumía la paciente, todos tienen reportes de casos de toxicidad, tanto el enalapril, como el fenofibrato y la rosuvastatina. Además de estos fármacos debemos considerar los compuestos de hierbas y suplementos dietarios, de los cuales se desconoce la frecuencia con la que producen hepatotoxicidad, ya que los pacientes generalmente no reportan su uso.
Dentro de los consumidos por la paciente, la Garcinia Cambogia es una fruta que se encuentra en el sudeste de Asia y África. Los habitantes de esta zona la consumen por sus propiedades de proporcionar saciedad.
Es una sustancia que disminuye la trasformación del citrato en acetil-CoA, produciendo un bloqueo en la síntesis de novo de los ácidos grasos. Hay numerosos casos reportados de toxicidad asociada a su uso (el nombre comercial más frecuente es Hydroxycut).
Considero que la causa toxica podría explicar el trastorno actual de la paciente, así como las alteraciones hematológicas que presentaba.
En cuanto al daño por alcohol puede afectar al hígado produciendo esteatosis, hepatitis y cirrosis. Si bien el paciente en discusión no presenta el patrón típico de hepatitis alcohólica, se ha descripto casos de colestasis en pacientes con consumo etílico prolongado. Los mecanismos por los cuales el alcohol genera  colestasis son desconocidos.
Otras entidades como la hepatitis autoinmune y la cirrosis biliar primaria las considero alejadas por la ausencia tanto de síntomas sistémicos, como de anticuerpos.
Más allá de la etiología de la hepatitis es importante considerar que estamos ante una hepatitis severa, ante la cual debemos tener especiales cuidados como evitar sobrehidratación para evitar el edema cerebral, evitar hepatotóxicos, corregir la coagulopatía, evitar hipoglucemias, y sospechar rápidamente la posibilidad de sobreinfecciones especialmente ante empeoramiento del cuadro. Asimismo, debemos vincular a estos pacientes tempranamente a un servicio de trasplante si muestran signos de insuficiencia hepática aguda.
Un interrogante que surgió durante el manejo del caso fue la eventual necesidad de realizar profilaxis para la nefropatía por pigmentos biliares. Esta entidad que puede variar desde trastornos tubulares leves hasta insuficiencia renal, se asocia generalmente a colestasis crónicas y la toxicidad esta mediada por las sales biliares y la bilirrubina. Existe mayor riesgo en los pacientes con niveles de bilirrubina > 20mg/dL e hipoalbuminemia.
En cuanto al rash morbiliforme que presento la paciente durante la internación es altamente compatible con una farmacodermia. Al momento se encontraba medicada con vitamina K y manitol. Existen farmacodermias vinculadas a vitamina K, pudiendo presentar exantema, urticaria, eccema o eritema en sitio de inyección. Dicha reacción se presenta mas frecuentemente en pacientes con hepatopatía. El rash por manitol esta descripto pero es infrecuente.
Para concluir creo que estamos ante una paciente con una hepatitis toxica probablemente causada por el uso de Garcinia Cambogia en forma aislada, o por su uso conjunto con estatinas, fenofibrato, enalapril y alcohol. Considero correcta la decisión de suspender estos farmacos y sugiero ante el deterioro del estado clínico actual de la paciente evitar hepatotóxicos y utilizar antibióticos de amplio espectro. Creo que la biopsia hepática puede ser útil para descartar otras etiologías y para confirmar el diagnostico. En cuanto al rash desarrollado durante la internación, esperaría la confirmación anatomopatológica de la farmacodermia.

Bibliografia:

1. Farreras P, Rozman C. Medicina Interna. Madri, España. Elsevier 2005.
2. Sgro C, Clinard F. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology 2002
3. Shapiro MA, Lewis JH. Causality assessment of drug-induced hepatotoxicity: promises and pitfalls. Clin Liver Dis 2007; 11:477.
4. Friis H, Andreasen PB. Drug-induced hepatic injury: an analysis of 1100 cases reported to the Danish Committee on Adverse Drug Reactions between 1978 and 1987. J Intern Med 1992; 232:133.
5. Pillans PI. Drug associated hepatic reactions in New Zealand: 21 years experience. N Z Med J 1996; 109:315.
6. Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. Semin Liver Dis 2002; 22:145.
7. Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL, et al. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology 2008; 135:1924.
8. Bell LN, Chalasani N. Epidemiology of idiosyncratic drug-induced liver injury. Semin Liver Dis 2009; 29:337.
9. Stirnimann G, Kessebohm K, Lauterburg B. Liver injury caused by drugs: an update. Swiss Med Wkly 2010; 140:w13080.
10. L. Dara, J. Hewett. Hydroxycut hepatotoxicity: A case series and review of liver toxicity from herbal weight loss supplements. World J Gastroenterol 2008
    
11. Zimmerman HJ. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis 2000.
12. Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs--I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993; 46:1323.
13. Kaplowitz N. Causality assessment versus guilt-by-association in drug hepatotoxicity. Hepatology 2001; 33:308.
14. Maria VA, Victorino RM. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology 1997.
15. W.M. Lee. ACUTE LIVER FAILURE. Medical Progress. NEWJ, 1993
16. Betjes MG, Bajema I. The pathology of jaundice-related renal insufficiency: cholemic nephrosis revisited. J.Nephrol. 2006
    
17. Bullen AW, Miller JP. Skin reactions caused by vitamin K in patients with liver disease. Br J Dermatol. 1978
18. Betjes MG, Bajema I. The pathology of jaundice-related renal insufficiency: cholemic nephrosis revisited. J.Nephrol. 2006