Discusión del caso clínico

Dr. Martin Chiaraviglio

Se discute el caso de una mujer de 34 años, con antecedentes de artritis reumatoidea sin tratamiento que comienza 9 meses previos al ingreso con dolor abdominal post ingesta de colecistoquinéticos, asociado a pérdida de peso de 20 kg. En dicho contexto se realizan estudios donde se diagnostica litiasis vesicular. 3 meses previos agrega artralgias en articulaciones de manos y tobillos. Comienza además con sangrados mucosos y menometrorragias y cefalea nueva por lo que se realiza en otra institución TC de cráneo no mostrando alteraciones. Ingresa a nuestro hospital por epistaxis donde se constata KPTT prolongado con TP normal, anemia microcitica e hipocrómica y dificultad en procesar las muestras de laboratorio debido a la gran viscosidad que presentaba, por lo cuál no se pudieron obtener datos completos de química básica. Se realiza frotis de sangre periférica que demuestra apilamiento de los glóbulos rojos. Laboratorio inmunológico con FAN positivo a títulos altos, AntiDNA positivo débil e hipocomplementemia a predominio C4. Proteinograma por electroforesis y dosaje de inmunoglogulinas con banda a nivel de zona gamma globulina con aumento policlonal de dicha zona y gran aumento del dosaje de IgG (presentaba proteinogramas previos con banda monoclonal IgG), posteriormente se realiza punción biopsia de médula ósea donde a nivel del medulograma no se observan aumento de las células plasmáticas.

Teniendo en cuenta el cuadro clínico de la paciente (diátesis hemorrágica, cefalea, dificultad en el procesamiento de las muestras) y analíticos (aumento importante de las gammaglobulinas a predominio IgG) me planteo englobar dicha signosintomatología dentro de un síndrome de Hiperviscosidad.

La viscosidad es la resistencia de un determinado líquido para fluir. En caso de la sangre, está determinada principalmente por el número de células (policitemia, hiperleucocitosis, trombocitemia), los lípidos y las proteínas. La paciente en discusión presenta sólo aumento a nivel de las proteínas. Los datos de laboratorio que nos sugieren este trastorno es el apilamiento en el frotis, gradiente proteínas totales y albúmina mayor a 4, IgG mayor a 6 gr/dl, banda monoclonal IgM (por características inherentes a la proteína, es la que más viscosidad produce) y la dificultad en el procesamiento de las muestras. La paciente en discusión presenta IgG de 6,5 gr/dl, gradiente proteínas totales y albúmina de 10 y dificultad en procesar las muestras. Por lo tanto, hay que buscar las causas de hiperviscosidad dentro de las patologías que generen hiperproteinemia.

Para el estudio de las proteínas el estudio de elección es el proteinograma por electroforesis. Al tener un aumento de la región Gamma, la primer conclusión es que estamos frente a una gammapatía. Dentro de ellas, debemos diferenciar si es monoclonal o policlonal, para lo cuál debemos fijarnos en la inmunoelectroforesis de las proteínas. Teniendo en cuenta estos datos, la paciente en discusión presenta una gammapatía policlonal. Al tener los datos previos de probable gammapatía monoclonal IgG obliga a descartar las más importantes, dentro de las que se encuentran el mieloma múltiple y sus variantes, macroglobulinemia de Waldenstrom y la amiloidosis. De todas maneras múltiples enfermedades que en general cursan con hipergammaglobulinemia de origen policlonal pueden a su vez generar monoclonalidad.

Macroglobulinemia de Waldenstrom (MW) es una gammapatía monoclonal IgM con infiltración linfoplasmocitaria a nivel de médula osea. Suele cursar sin dolores oseos pero con organomegalias. Su edad de presentación es alrededor de los 65 años, menos del 1% se diagnostican antes de los 40 años. Considero este diagnóstico como improbable.

Mieloma múltiple es otra gammapatía monoclonal que en su gran mayoría produce banda IgG (60%). Su edad de presentación es similar a la MW y suele cursar con dolores oseos, anemia, VES mayor a 100 mm/1er hora y falla renal. Al presentar banda monoclonal, lo habitual es que produzcan disminución de las otras series de gammaglobulinas. Se requiere para su diagnóstico plasmocitos a nivel de médula osea. Presenta variantes como mieloma múltiple asintomático, plasmocitoma solitario y gammapatía monoclonal de significado incierto. Considero que hay que descartar esta patología.

Amiloidosis también genera gammapatía monoclonal, pero de cadenas livianas. Es el depósito de material amiloide en los diferentes tejido y órganos, de lo cuál va a depender la sintomatología. Existen 2 tipos de amiloidosis: 

1- Primaria: se relaciona a gammapatías monoclonales, 80% de las veces produce banda monoclonal a expensas de cadenas livianas kappa o Lamda.

 2- Secundaria: Se relaciona con enfermedades o infecciones que generen un estado inflamatorio crónico. Existe gran asociación entre amiloidosis secundaria y artritis reumatoide, pero en general cuando esta última es de larga evolución y de difícil control. Considero la amiloidosis como un diagnóstico alejado.

Múltiples son las patologías que pueden producir gammapatías policlonales. Como concepto, aquellas enfermedades que generen procesos inflamatorios crónicos pueden cursar con hipergammaglobulinemia, dentro de ellas podemos mencionar a las colágenopatías (LES, Sjogren), hepatopatías (hepatitis autoinmune) e infecciones crónicas (TBC, HIV). Teniendo en cuenta que la paciente en discusión presenta FAN +, anti DNA +, antecedentes de artritis reumatoidea por lo que considero probable la causa inmunológica como causante de la gammapatía.

Teniendo en cuenta el FAN +, anti DNA +, Hipocomplementemia y leve sinovitis a nivel de las muñecas podemos realizar diagnóstico de lupus eritematoso sistémico  al juntar 4  criterios dentro de los 17 nuevos criterios. De todas maneras, no es frecuente la presencia de Hiperviscosidad en contexto de LES e hipergammaglobulinemia. Existen pocos casos publicados en la bibliografía de síndrome de Hiperviscosidad asociado a LES. En todos los casos se realizó tratamiento inmunosupresor con corticoides y en algunos se combinó con plasmaféresis.

Una causa por la cuál los pacientes lúpicos podrían presentar Hiperviscosidad es cuando aparecen crioglobulinemias circulantes. Las crioglobulinas son proteínas que precipitan a temperaturas menores de 37º. Existen 3 tipos. Tipo 1 o monoclonales, se relacionan a gammapatías monoclonales, son frecuentemente IgM y en menor medida IgG. Suelen presentar síndrome de Hiperviscosidad. Las tipo 2 y tipo 3 son policlonales y suelen relacionar a infecciones como VHC, colagenopatíaso fármacos. La manifestación clínica típica son poliartralgias, mialgias y purpura palpable. Es típica la Hipocomplementemia asociada a predominio C4, como el caso de la paciente en discusión. Al presentar clínica compatible, colagenopatía de base e Hipocomplementemia, considero las crioglobulinemias como un diagnóstico probable.

A pesar de que la diátesis hemorrágica puede ser explicada por el síndrome de Hiperviscosidad, el presentar el KPTT prolongado no puede ser explicado por este síndrome. El hecho de que el KPTT corrija con plasma normal sugiere un déficit de factor (VIII, IX, XI, factor Von Willebrand),r cuando la corrección desaparece luego de un tiempo de incubación de 2 hs sugiere anticuerpos anti factor VIII. Por lo dicho, creo que es probable que presente un Von Willebrand adquirido o hemofilia adquirida (anticuerpo anti factor VIII). De todas maneras, considero apropiado el estudio de estos trastornos si persisten las manifestaciones hemorrágicas a pesar de la corrección de la Hiperviscosidad.

Para ir concluyendo pienso que estamos frente a una paciente con LES, que presenta un síndrome de Hiperviscosidad secundario a hipergammaglobulinemia. Me pregunto si esto puede ser una manifestación atípica de actividad lúpica. Creo que hay q descartar crioglobulinemia. Comenzaría tratamiento con prednisona a dosis inmunosupresora y evaluaría plasmaferesis en caso de agregar manifestaciones de gravedad del síndrome de Hiperviscosidad. Respecto a la Hipocomplementemia, podría ser considerada como actividad lúpica o secundario a enfermedad por crioglobulinas. Tampoco hay que perder de vista la relación entre lupus y enfermedades linfoproliferativas, por lo que hay que esperar la biopsia de médula ósea.

Bibliografía:

1. Behl D, Hendrickson AW, Moynihan TJ. Oncologic emergencies. Crit Care Clin. Jan 2010;26(1):181-205
2. THEODORE X. O’CONNELL, M.D., TIMOTHY J. HORITA. Understanding and Interpreting Serum Protein Electrophoresis. American Family Physician. January 1, 2005 Volume 71, Number 1
3. M. J. MOLINA GARRIDO, C. GUILLÉN PONCE. Diagnóstico diferencial de las gammapatías monoclonales. AN. MED. INTERNA (Madrid). Vol. 23, N.º 11, pp. 546-551, 2006
4. Peter W. Collins1 and Charles L. Percy2. Advances in the understanding of acquired haemophilia A implications for clinical practice. British Journal of Haematology, 148, 183–194. 2009
5. Michelle Petri1,*, Ana-Maria Orbai1, Graciela S. Alarcón. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis & Rheumatism Volume 64, Issue 8, pages 2677–2686, August 2012