Discusión del caso clínico

Dr. Sebastián García Zamora

Voy a discutir el caso de un paciente varón de 61 años, el cual consulta por un cuadro de 6 meses de convulsiones, habiendo agregado dos meses previos conductas inapropiadas. Como problemas principales quisiera destacar:
- Ex etilista
- Convulsiones
- Desorientación
- Conductas inapropiadas
- Alucinaciones visuales
- Hipertrigliceridemia
- TC craneo sin MOE
- Leucoencefalopatía

En primer lugar creo pertinente recordar los criterios diagnósticos de demencia. Según el DSM IV(1) este cuadro consiste en déficits cognoscitivos múltiples manifestados por:
1) Alteración de la memoria: alteración en la capacidad de aprender nueva información o recordar información previamente aprendida.
2) Una o más de las siguientes alteraciones cognoscitivas:
- Afasia
- Apraxia
- Agnosia
- Alteración de la función ejecutiva (capacidad para el pensamiento abstracto y para planificar, iniciar, secuenciar, monitorizar y detener un comportamiento complejo).
Los defectos cognoscitivos de los criterios 1 y 2 deben ser de la suficiente intensidad como para provocar un deterioro significativo de la actividad social o laboral.
No siempre es sencillo diferenciar un cuadro de demencia de un síndrome confusional agudo (SCA). Sin embargo, a modo de orientación, los SCA suelen tener un inicio más agudo, desarrollándose en horas o días, con inatención como síntoma cardinal, y son fluctuantes en el tiempo. Habitualmente tienen una causa desencadenante, y el cuadro suele resolverse al tratar la misma. Empero, debe recordarse que muchas demencias pueden comenzar con un SCA, y que los mismos pueden también poner en evidencia un deterioro cognitivo “oculto” hasta dicho momento.
Pero si bien el cuadro del paciente parece corresponder claramente a una demencia(2), es llamativo que la velocidad de progresión de los síntomas supere lo que uno habitualmente observa en estos cuadros. Esto nos lleva a pensar que estamos frente a una demencia rápidamente progresiva. No hay una definición arbitraria en cuanto al tiempo requerido para que las demencias se clasifiquen de uno u otro modo, pero a los fines prácticos el que tengan un curso evolutivo más acelerado obliga a plantear un mayor número de patologías posibles.
Una mnemotecnia que considero útil para recordar las etiologías a plantear frente a un cuadro de estas características es la siguiente(3):
V = vascular
I = infecciosas
T = toxico-metabólicas
A = autoinmunes
M = metástasis/neoplasias
I = iatrogénicas
N = neurodegenerativas
S = sistémicas
Y si hablamos de demencias rápidamente progresivas(4), el paradigma de las mismas son las enfermedades por priones. Constituyen un grupo de patologías muy infrecuentes, habiéndose descripto hasta el momento 5 que produzcan infecciones en humanos:

• Creutzfeldt-Jakob
• Variante del Creutzfeldt-Jakob
• Kuru
• Gerstmann-Straüssler-Scheinker
• Insomnio familiar fatal

De todas ellas, la más frecuente y a la que haré mención es al Creutzfeldt-Jakob (CJD) (5). Tiene una incidencia calculada en aproximadamente 1,38 casos por millón de habitantes; sin embargo, cuando se analizan las series de demencias rápidamente progresivas esta entidad puede representar hasta un 35% o más de los diagnósticos finales. A su vez, el CJD tiene 3 formas:
- Esporádica, que representa el 85%-95% de los casos (6)
- Familiar, representando un 5%-15%
- Iatrogénica, la cual constituye menos del 1% de los casos (7)
La existencia de una forma familiar sugiere el hecho de que podrían existir factores genéticos relacionados con esta afección, pese a lo cual éstos no han sido detectados hasta el momento.
Respecto a su presentación, es un cuadro agudo y rápidamente progresivo; si bien sus criterios diagnósticos establecen que el cuadro debe tener menos de 2 años, la mayoría de las series de casos han comunicado el fallecimiento de todos los pacientes durante el primer año de comienzo de los síntomas. Habitualmente se presenta con un cuadro demencial y anormalidades en el comportamiento rápidamente progresivos, lo cual junto a la presencia de mioclonías (detectables en más del 90% de los pacientes) constituyen las manifestaciones cardinales. Suele haber también alteraciones en el humor, trastornos del sueño (generalmente hipersomnia, pero también insomnio), signos de extrapiramidalismo, síntomas cerebelosos; son frecuentes también las convulsiones y el mutismo acinético.
Su diagnóstico no siempre es sencillo. En el electroencefalograma (EEG) se han descripto algunos patrones que podrían ser más o menos “típicos”, sin embargo hay numerosos reportes de casos confirmados con hallazgos diferentes. Respecto a la proteína 14-3-3 medida en el líquido cefalorraquídeo, su sensibilidad sería tan solo de 50%-60%, con una especificidad de alrededor del 88%. También se han investigado otras proteínas, como la S100 o la proteína Tau, no habiendo demostrado superioridad para el diagnóstico de esta enfermedad. En la resonancia nuclear magnética (RMI) los hallazgos más sugestivos suelen evidenciarse en la secuencia de difusión, pero aquí tampoco se dispone de hallazgos con suficiente sensibilidad y especificidad para resultar inequívocos. En general la sumatoria de los hallazgos clínicos y de varios de los exámenes complementarios permite establecer un diagnóstico con razonable sospecha, pero la confirmación solo es posible mediante la histopatología (que constituye el “gold standar" o patrón de oro).
Otros diagnósticos a considerar ante un cuadro como el del paciente en discusión son las presentaciones atípicas de las demencias neurodegenerativas habituales. En consonancia con esto, algunas series que analizaron los diagnósticos histopatológicos definitivos en pacientes en quienes se había sospechado fuertemente un CJD(8) encontraron que las dos patologías más frecuentemente maldiagnosticadas como un CJD fueron la enfermedad de Alzheimer y la demencia por cuerpos de Lewys(9).
Respecto a la enfermedad de Alzheimer (EA), es la demencia más frecuente; si bien suele ser un cuadro con un inicio más solapado y una progresión más lenta, abundan en la literatura reportes de casos o series de los mismos que dan cuenta de presentaciones menos usuales de la enfermedad. Por otro lado hay cada vez más comunicaciones que hablan de la relación entre esta patología y las convulsiones(10-12); por un lado, éstas podrían predisponer al desarrollo de EA. Por otro, las convulsiones podrían estar presentes en alrededor de un 15% de los pacientes con EA, sin que ello implique la coexistencia de otra patología o complicación. Debe tenerse presente que esta patología puede, asimismo, asociarse a otros tipos de demencia (principalmente a la demencia vascular) lo cual genera en algunos casos la presencia de signos y síntomas no típicos.
Tanto el laboratorio como las neuroimágenes tienen utilidad solo para excluir otras entidades, y no son mandatarias en todos los casos. Si bien el diagnóstico de certeza se obtiene también por anatomía patológica, en la práctica cotidiana son suficientes la clínica y la evolución.
La demencia por cuerpos de Lewy es la segunda en frecuencia dentro de las patologías degenerativas, siendo solo superada por la demencia vascular. Hay tres elementos cardinales que sugieren este diagnóstico frente a un paciente con disfunción cognitiva, y son las alucinaciones (que pueden ser visuales, auditivas u olfatorias), las fluctuaciones cognitivas y parkinsonimos. Es frecuente la asociación con depresión, y la memoria suele estar preservada al menos en etapas iniciales. En cambio, los pacientes no suelen presentar convulsiones. Aquí nuevamente los métodos complementarios tienen un rol solo para excluir otras etiologías, al tiempo que el diagnóstico sigue siendo clínico. Se encuentran en fase de investigación el rol del SPECT y el PET usando ligandos de Dopamina.
La demencia frontotemporal, antiguamente denominada demencia o enfermedad de Picks es otra entidad a considerar, aunque menos frecuente que las previas. Aquí dominan el cuadro clínico los cambios de la personalidad y las alteraciones del comportamiento social, siendo infrecuentes las convulsiones o las alucinaciones. El diagnóstico es clínico, y si bien se ha sugerido que la evidencia de atrofia en estudios de imágenes avalaría el diagnóstico, se postula que sería de mayor valor la observación de los cambios en la tomografía o resonancia durante la evolución.
La demencia vascular es la segunda en frecuencia, solo superada por la EA. Pese a esto, no siempre resulta sencilla su confirmación diagnóstica, ya que hasta el momento no hay acuerdo unánime respecto a sus criterios diagnósticos(13,14). Asimismo se conoce que alrededor de un 30% de la población mayor de 65 años puede tener alteraciones sugestivas en estudios de neuroimágenes, variando considerablemente la expresión clínica de esto, y siendo la gran mayoría de sujetos asintomáticos.
Respecto a la clínica, suele tratarse de pacientes panvasculares, y se presenta con un inicio más o menos agudo con cambios en la personalidad y un curso fluctuante. Es frecuente la presencia de signos de focalidad neurológica al examen; las convulsiones y alucinaciones son infrecuentes.
La RMI es superior a la tomografía para la detección de lesiones de sistema nervioso central. Si bien se han propuesto criterios diagnósticos, entre los cuales los de Hachinski son ampliamente reconocidos, son de mayor valor para diferenciar el cuadro de otros tipos de demencia, que para confirmar esta patología en sí.
Un cuadro que ha cobrado mayor interés en los últimos años, y que guarda cierta relación con las demencias vasculares es la Angiopatía Amiloide Cerebral(15). Está causada por el depósito de β-amiloide a nivel de los vasos cerebrales; su incidencia aumenta con la edad, y se ha visto que guarda asociación con la enfermedad de Alzheimer. Existen dos formas, la no inflamatoria, asociada con hemorragias intracerebrales en sujetos ancianos, principalmente lobares. En cambio, la forma inflamatoria se caracteriza por la presencia de gran cantidad de micro-hemorragias cortico-subcorticales asociadas a edema vasogénico. Este subtipo suele presentarse con convulsiones, deterioro cognitivo subagudo o cefalea, en lugar de hemorragias intracerebrales.
Inicialmente la forma de confirmar el diagnóstico era mediante biopsia, pero actualmente se considera que cuando los hallazgos en RMI son típicos no se precisan otros estudios. Si bien es controvertido, hay series y reportes de casos que han ensayado tratamiento con corticoides en los casos de subtipo inflamatorio de esta enfermedad. Otra importancia de diagnosticar este cuadro, además de su potencial tratamiento, es que en estos casos se recomienda no administrar aspirina (ya que podría empeorar los sangrados), y se discute si las estatinas podrían emplearse o no.
Otras posibles etiologías que uno debe sospechar ante la presencia de un cuadro de demencias rápidamente progresivas es la posibilidad de una neoplasia(3), ya sea primaria o metástasis. En este caso, teniendo una tomografía que no evidencia masas, esto queda más alejado. Sin embargo, hay dos entidades que pueden presentarse sin forma de masa ocupante de espacio, y son:
- linfomas primarios de SNC
- linfoma intravascular

Su diagnóstico no suele ser sencillo; la RMI es el mejor método para su pesquisa, y es recomendable avisar a quien examine las imágenes de la sospecha clínica, para intentar detectar algunos signos sutiles de estas afecciones. La confirmación es mediante biopsia, y deben evitarse los corticoides, ya que pueden entorpecer el diagnóstico.
Otra posibilidad a plantear es que se trate de un paraneoplásico(16). Se han descripto muchos cuadros a nivel neurológico; de ellos, los más frecuentes son:
- Ataxia cerebelosa subaguda
- opsoclonus-mioclonus
- Retinopatías
- Encefalitis límibica
- Neuronopatía sensorial
- Eaton-Lambert
- Síndrome de Stiff Person
- Encefalomielitis

De todos ellos, el único que tiene similitudes con el caso del paciente en discusión es la encefalitis límbica, la cual puede ser también de causa autoinmune(17). Cuando es un paraneoplásico, se asocia en un 50% a neoplasias de pulmón, en un 20% a neoplasias testiculares y en un 8% a mamarias. Su abordaje puede consistir en la búsqueda del tumor primario, o intentar diagnosticar esta entidad mediante RMI. De cualquier manera se trata de un cuadro poco frecuente.
Dentro de las patologías autoinmunes, una que también ha cobrado relevancia durante los últimos años es la Encefalopatía de Hashimoto(18,19). Su patogenia guarda relación con la presencia de anticuerpos antitiroideos TPOAb y TgAb, pero no con la función tiroidea; por tanto esta entidad puede ocurrir en pacientes eutiroideos, hipo o hipertiroideas. Sin embargo, en caso de que existiera alguna alteración en el funcionamiento glandular, esto deberá corregirse antes de diagnosticar una encefalopatía de Hashimoto. El cuadro puede manifestarse como alteración de la conciencia, alucinaciones, y aproximadamente 2/3 de los casos tiene convulsiones. Es más frecuente en mujeres (4:1) de mediana edad; se calcula que su prevalencia sería de 2/100.000 habitantes, aunque se ha postulado que existe un importante subdiagnóstico. Una característica del cuadro es que más del 90% responden de modo marcado a los corticoides, al punto tal que suele dudarse del diagnóstico si esto no ocurre.
La lista de patologías que pueden causar cuadros de demencias rápidamente progresivas es muy extensa; junto a los cuadros ya citados creo pertinente resaltar otros que, por su frecuencia o potencial curación debería intentar descartarse(3,5,20,21).
- HIV: siendo causa en sí mismo o debido a afecciones oportunistas
- Sífilis: actualmente menos frecuente, pero potencialmente curable
- Enfermedad celíaca
- Déficit de vitamina B12
- Enfermedad de Wernicke: en caso de etilistas
- Pelagra: se encuentra descripta la “pellagra sine pellagra”, en la cual falta la afectación cutánea, uno de los elementos más característicos del cuadro, lo cual claramente dificulta el diagnóstico. Debe considerarse en casos de etilistas de jerarquía, pacientes tratados con isoniacida y en casos de anorexia nerviosa o bulimia.
Otras entidades cuyo estudio debería estar fundamentado principalmente en hallazgos de la anamnesis o examen físico son:
- Algunas parasitosis
- Porfirias
- Intoxicación con metales o fármacos (como el bismuto)
- Vasculitis de SNC
- Sarcoidosis
- Enfermedad de Wipple
- Otros…

Considero que los estudios que deberían llevarse a cabo en este paciente serían:

• RMI de cráneo
• Tomografía de tórax, abdomen y pelvis
• Electroencefalograma
• Serologías para HIV y VDRL
• Proteína 14-3-3 en LCR
• Anticuerpos para enfermedad Celíaca
• TPOAb y TgAb
• Evaluar la realización de un tratamiento empírico con tiamina y ácido nicotínico.

Antes de terminar quisiera recordar un antiguo aforismo de la Clínica Médica, el cual dice algo similar a: “Es más probable que un diagnóstico difícil corresponda a la presentación atípica de alguna enfermedad frecuente, que la presentación típica es una enfermedad rara…”.

Referencias:
1) American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. (DSM IV) Text revision. Washington (DC): The Association; 2000.
2) Chertkow H. Diagnosis and treatment of dementia: introduction. Introducing a series based on the Third Canadian Consensus Conference on the Diagnosis and Treatment of Dementia. CMAJ. 2008 Jan 29;178(3):316-21.
3) Geschwind MD, Haman A, Miller BL. Rapidly progressive dementia. Neurol Clin. 2007 Aug;25(3):783-807, vii.
4) Rosenbloom MH, Atri A. The evaluation of rapidly progressive dementia. Neurologist. 2011 Mar;17(2):67-74.
5) Kelley BJ, Boeve BF, Josephs KA. Rapidly progressive young-onset dementia. Cogn Behav Neurol. 2009 Mar;22(1):22-7.
6) Ward HJ, Everington D, Cousens SN, et al. Risk factors for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol 2008; 63:347.
7) de Pedro-Cuesta J, Mahillo-Fernández I, Rábano A, et al. Nosocomial transmission of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: results from a risk-based assessment of surgical interventions. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82:204.
8) Chitravas N, Jung RS, Kofskey DM, Blevins JE, Gambetti P, Leigh RJ, Cohen ML. Treatable neurological disorders misdiagnosed as Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol. 2011 Sep;70(3):437-44.
9) Tschampa HJ, Neumann M, Zerr I, Henkel K, Schröter A, Schulz-Schaeffer WJ, Steinhoff BJ, Kretzschmar HA, Poser S. Patients with Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies mistaken for Creutzfeldt-Jakob disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001 Jul;71(1):33-9.
10) Larner AJ, Marson AG. Epileptic seizures in Alzheimer's disease: another fine MESS? J Alzheimers Dis. 2011;25(3):417-9.
11) Palop JJ, Mucke L. Epilepsy and cognitive impairments in Alzheimer disease. Arch Neurol. 2009 Apr;66(4):435-40. Epub 2009 Feb 9.
12) Scharfman HE. Alzheimer's disease and epilepsy: insight from animal models. Future Neurol. 2012 Mar 1;7(2):177-192.
13) Rodríguez García PL, Rodríguez García D. Diagnóstico del deterioro cognitivo vascular y sus principales categorías. Neurología. 2012. doi:10.1016/j.nrl.2011.12.014
14) Vicario A y col. Evaluación, diagnóstico y tratamiento de los trastornos cognitivos en pacientes con enfermedad vascular. Recomendaciones para la práctica clínica 2007. Revista de la Federación Argentina de Cardiología. Vol 36 Suplemento 3 2007
15) Greenberg SM, Rapalino O, Frosch MP. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 22-2010. An 87-year-old woman with dementia and a seizure. N Engl J Med. 2010 Jul 22;363(4):373-81.
16) Honnorat J, Antoine JC. Paraneoplastic neurological syndromes. Orphanet J Rare Dis. 2007 May 4;2:22.
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18) Canelo-Aybar C, Loja-Oropeza D, Cuadra-Urteaga J, Romani-Romani F. Hashimoto's encephalopathy presenting with neurocognitive symptoms: a case report. J Med Case Rep. 2010 Oct 25;4:337.
19) Chong CS, Leung JL, Wong IH, Ng PW, Miao MY. Presenile dementia: a case of Hashimoto's encephalopathy. East Asian Arch Psychiatry. 2011 Mar;21(1):32-6.
20) Geschwind MD, Shu H, Haman A, Sejvar JJ, Miller BL. Rapidly progressive dementia. Ann Neurol. 2008 Jul;64(1):97-108.
21) Freeman HJ. Neurological disorders in adult celiac disease. Can J Gastroenterol. 2008 Nov;22(11):909-11