Discusión del caso clínico

Dra. María Virginia Fernández-Zenobi

Se discute el caso de un paciente varón de 39 años que comienza 1 mes previo a la consulta con artralgias de características inflamatorias en manos, rodilla y hombro derecho. Por dicho motivo aumenta el consumo de Diclofenac hasta 300 mg/día. 2 semanas previas a la consulta agrega coluria, edemas en miembros inferiores por lo que decide consultar. Como antecedentes de jerarquía tiene diagnóstico de artritis reumatoide por lo que realizó tratamiento con metotrexate por 5 años (abandona hace 2 años). Presenta una estenosis pulmonar congénita con indicación de cirugía cardíaca desde el 2003. Al examen físico presenta baja talla, pectum excavatum, exoftalmo, critorquidea, hepatoesplenomegalia, y al laboratorio hepatitis con aumento de transaminasas, enzimas de colestasis e hiperbilirrubinemia a predominio directo y HBVsAg +. Presenta además hipotiroidismo.

Al presentar el paciente criptorquidea, estenosis pulmonar, baja talla y pectum excavatum podemos englobar estos hallazgos dentro de un síndrome genético llamado síndrome de Noonan.

Cuando estamos frente a un paciente con alteraciones en el laboratorio hepático tenemos que tener buscar en la anamnesis los síntomas asociados, antecedentes tóxicos, conductas de riesgo y comorbilidades asociadas. El paciente en discusión presenta artralgias, antecedentes de gran consumo de Diclofenac, consumo previo de metotrexate y diagnóstico de artritis reumatoide y estenosis pulmonar. Al examen físico buscar signos de insuficiencia hepática, estigmas de hepatopatía crónica, hepatoesplenomegalia y sus características, y alteraciones hemodinámicas. Los hallazgos encontrados fueron hepatoesplenomegalia y signos de insuficiencia cardíaca derecha (leves edemas en miembros inferiores, ingurgitación yugular). Es importante al laboratorio buscar signos de injuria hepática (hepatocelular, colestático o mixto) y signos de disfunción hepática (TP prolongado, Factor V disminuido, hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia). Los estudios por imágenes cobran gran importancia para evaluación del parénquima hepático y de la vía biliar intra y extrahepática. El paciente en cuestión presenta un patrón mixto a predominio hepatocelular, hiperbilirrubinemia como signo de disfunción hepática e hipertrofia del lóbulo izquierdo hepático con vía biliar normal. Luego de este análisis los diagnósticos planetados en este caso son los siguientes:

Hepatitis B: Tenemos el diagnóstico de hepatitis B, pero como sabemos esta puede ser aguda (70%), crónica (más del 15%) o fulminante (menos del 1%). Para poder diferenciarlas necesitamos otros marcadores serológicos como son el HVBcore IgM y AgeVHB. Si IgM es negativo IgG positivo estamos frente a una hepatitis crónica.

Hepatotoxicidad por fármacos: La alteración hepática representa el 10% de todas las reacciones farmacológicas, hasta un 50% de las ictericias tienen a un fármaco como causa y es la causa más frecuente de falla hepática en Estados Unidos. Esta se define de la siguiente manera:

• TGP aumentada 3 veces por encima del valor normal y/o
• FAL aumentada 2 veces por encima del valor normal o
• Bilirrubina mayor a 2 veces su valor normal

Cuando tenemos alteraciones en el laboratorio hepático secundario a drogas lo que va a marcar la severidad y el pronóstico de la misma es el aumento de la bilirrublina y no el valor de transaminasas. Esto es conocido como “Hy’s Law”, en honor a Hymman Zimmerman quién observó dicho fenómeno al estudiar la Hepatotoxicidad por drogas. Respecto al patrón de lesión hepática los diferentes tóxicos pueden generar daño hepatocelular (cuando aumentan sólo las transaminasas), daño colestático (aumento de FAL y GGT) o daño mixto (aumento de ambas). Respecto al mecanismo de lesión existen 2 mecanismos:

• Hepatotoxicidad directa, la cuál es dosis dependiente, predecible y reproducible, siendo su exponente más frecuente el paracetamol.  
• Hepatotoxicidad indirecta o idiosincrática, dosis independiente, impredecible, siendo este el mecanismo más frecuente. Este a su vez se divide en un mecanismo metabólico e inmunológico.

Tanto Diclofenac como metotrexate presentan un mecanismo de daño hepático idiosincrático.

Los fármacos, a su vez, pueden generar daño agudo (hepatitis aguda, hepatitis colestática, patrón mixto, esteatosis) o crónico (símil hepatitis vírica, símil autoinmune con anticuerpos positivos, fibrosis y cirrosis, colestasis intrahepática, granulomas, trombosis o neoplasias como adenomas).

Respecto al daño hepático por Diclofenac, es más frecuente en mujeres de edad avanzada y a pesar de presentar un mecanismo de daño idiosincrático y por lo tanto dosis independiente, los pacientes afectados suelen consumir una dosis mayor a 150 mg/día. Hasta un 15% de las personas que consumen Diclofenac presentaran aumento de las transaminasas, el 2% aumenta más de 3 veces el valor normal y 0,5% más de 10 veces (como sería el caso del paciente en cuestión). La función hepática puede alterarse luego de 6 meses iniciado el consumo en un 5%. Puede dar una hepatitis aguda con patrón mixto o hepatitis crónica símil autoinmune con anticuerpos positivos.

Los factores predisponentes para sufrir daño hepático por drogas son los siguientes:

• Edad adulta
• Sexo femenino
• Obesidad/malnutrición
• Embarazo
• Polimedicados
• Historia de reacciones a drogas
• Variabilidad genética (el más importante)
• Artritis reumatoide: mayor toxicidad a salicilatos. 1 estudio muestra predisposición a diclofenac
• Hipotiroidismo: Puede disminuir Clearence de ciertas drogas

El diagnóstico se realiza con la relación de causalidad de exposición al presunto agente tóxico y descartando otras causas de daño hepático. El paciente en discusión presenta muchas noxas que interfieren al diagnóstico de hepatotoxicidad por Diclofenac, debido al diagnóstico de hepatitis B, la ingesta de alcohol, uso prolongado de metotrexate y congestión hepática por insuficiencia cardíaca derecha.

El tratamiento consiste en suspender el agente causal y evitar la re exposición. La mejoría de los parámetros analíticos se puede ver en semanas o meses.

Respecto a la indicación de biopsia, esta indicada para excluir otras causas y cuando existe sospecha de Hepatotoxicidad debido a un agente no reportado previamente. En el paciente en particular considero que la biopsia está indicada, debido que al tener diagnóstico de artritis reumatoide creo importante descartar o confirmar el daño por Diclofenac, ya que esta droga tiene utilidad en el tratamiento de mantenimiento.

Uno de los desafíos en este paciente será cómo tratar la artritis reumatoide debido a que varias de las drogas utilizadas son hepatotóxicas. Dentro de las DARME (drogas modificadoras de la enfermedad) se encuentra el metotrexate, leflunomide, sulfasalazina y agentes biológicos, todos los cuales tienen  cierto grado de hepatotoxicidad. En el contexto de un VHB, ya sea agudo o crónico, está contraindicado el tratamiento con estas drogas hasta la resolución de la infección. Si las transaminasas están elevadas más de 2 veces su valor normal estaría también contrainidicado el inicio o reinicio de la terapia con estas drogas. La hidroxicloroquina es un fármaco con bajo poder hepatotóxico que puede ser de utilidad en estos pacientes, más allá de que no presente la misma efectividad. Respecto a los AINES, el diclofenac y el rofecoxib son los más hepatotóxicos. Los de mejor perfil de seguridad presentan son el ibuprofeno y los oxicams (piroxicam, meloxicam). Por lo tanto, no iniciaría ningún tratamiento con DARME en estos momentos, hasta no tener estadificada la hepatitis B y controlaría los síntomas con ibuprofeno, paracetamol o meloxicam.

Respecto a la estenosis pulmonar, representa el 10% de todas las cardiopatías congénitas, puede ser subvalvular, valvular o supravalvular. Suele cursar oligosintomática o asintomática hasta las edades adultas. El diagnóstico se sospecha con la presencia de un soplo sistólico en foco pulmonar que aumenta con la inspiración e irradia a cuello y alteraciones propias en el ECO cardiograma doppler. La severidad se estima con el gradiente transvalvular, siendo severa cuando es mayor de 60 mmHg (el paciente en discusión tiene más de 100). El tratamiento es quirúrgico siempre con gradientes mayores a 40 mmHg y si tiene síntomas cuando el gradiente es mayor a 30 mmHg. Se realiza con valvuloplastia percutánea y en casos muy severos puede requerir cirugías a cielo abierto. El tratamiento médico es poco eficaz.

Para concluir, estamos frente a un paciente con daño hepático, para lo cuál identifico muchas noxas asociadas como son el virus de la hepatitis, alcohol, metotrexate, congestión hepática por insuficiencia derecha y el diclofenac. No pueo decir que tenga un daño por Diclofenac debido a que existen causas mucho más probables de daño hepático. Como conductas a futuro sugiero estadificar la hepatitis B, biopsia hepática para descartar toxicidad por drogas, no iniciar tratamiento con DARME en lo inmediato y controlar el dolor con paracetamol, ibuprofeno o meloxicam. Mientras tanto evaluar con especialistas la probable resolución quirúrgica de la valvulopatía.

BIBLIOGRAFIA

1. Guruprasad P. Aithal,1,5 Lesley Ramsay,2. Hepatic Adducts, Circulating Antibodies, and Cytokine Polymorphisms in Patients With Diclofenac Hepatotoxicity.. HEPATOLOGY 2004;39:1430–1440
2. Victor J. Navarro, M.D., and John R. Senior, M.D.. Drug-Related Hepatotoxicity. N Engl J Med 2006;354:731-9
3. García Rodríguez, L. A., Williams, R., Derby, L. E., Dean, A. D. & Jick, H. Acute liver injury associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the role of risk factors. Arch. Intern. Med. 154, 311-316 (1994)
4. Fernando Bessone. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? World J Gastroenterol 2010 December 7; 16(45): 5651-5661
5. KENNETH G. SAAG, GIM GEE TENG, American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research). Vol. 59, No. 6, June 15, 2008.