Discusión del caso clínico

Dr. Pablo Donato

A modo de resumen y a fin de presentar al paciente en discusión, nos encontramos con un varón de 59 años de edad, jardinero, que se refiere sano previo y niega el hábito de etilismo.
Se presenta a la consulta en otra institución por cuadro de dolor abdominal en epigastrio e hipocondrio derecho de 24 horas de evolución acompañado de ictericia y ascitis, detectándose luego hiperbilirrubinemia, hipertransaminasemia, aumento de fosfatasa alcalina y gamaglutamiltranspeptidasa y prolongación de los tiempos de coagulación.
Luego de descartar patología quirúrgica se prosigue con su estudio, presentando ecografía con signos de esteatosis hepática, hepatopatía crónica y moderada ascitis; ecografía doppler del eje esplenoportal que no muestra alteraciones; serologías para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) no reactivas; proteinograma por electroforesis que evidencia hipergammaglobulinemia oligoclonal; ferritininemia elevada; factor V del 25% y se realiza paracentesis descartando peritonitis bacteriana espontánea (PBE) y se calcula una GASA > 1,1.
Al día 7 de internación y por persistencia del cuadro, se toman muestras para hemocultivos (obteniendo luego el aislamiento en uno de dos de una E. coli), urocultivo que resulta luego negativo y se realiza paracentesis diagnosticándose ascitis neutrocítica.
Al día 9 de internación, por presentar signos de encefalopatía hepática, se deriva a nuestra institución para evaluación de posible trasplante hepático.
Durante la internación en nuestra institución el paciente presenta una franca mejoría tanto de los parámetros clínicos como analíticos por lo que se externa.
Para abordar la discusión me planteo los siguientes interrogantes:

• ¿Estamos ante un cuadro de insuficiencia hepática aguda? ¿Cuál pudo haber sido su origen? ¿Presenta el paciente criterio de trasplante hepático?
• ¿O estamos frente a un paciente con una hepatopatía crónica actualmente descompensada por una patología diferente? Situación denominada en la literatura como “acute on chronic”.
• Por otra parte, y ante un cuadro en resolución, ¿cómo proseguir con el estudio?
• Finalmente, con el hallazgo de una posible patología vascular al momento asintomática ¿cómo y cuándo la estudiaríamos?

La Insuficiencia Hepática Aguda (IHA) (1;2) es un síndrome clínico relativamente poco frecuente. Se define como un daño hepático agudo severo que lleva al deterioro de la función de síntesis y encefalopatía en una persona previamente sana; desencadenando finalmente disfunción multiorgánica y muerte.
A pesar de la mejoría progresiva en el manejo intensivo de este síndrome la mortalidad continúa entre el 40 % y el 80%. El diagnóstico precoz y el manejo multidisciplinario permiten aumentar la sobrevida de esta entidad.
El síntoma que define al síndrome es la encefalopatía (coma hepático, bradipsiquia, confusión, letargo). Los otros elementos esenciales del cuadro clínico, son el deterioro severo de la coagulación y la ictericia.
El concepto más importante a tener en cuenta es que el pronóstico está signado por la velocidad de aparición de la encefalopatía. Cuanto más rápido aparece la encefalopatía mejor es el pronóstico.
En el siguiente cuadro podemos observar los subgrupos propuestos por O’Grady en el año 1993 para la IHA.

Las causas más frecuentes de IHA hiperaguda son el paracetamol, la hepatitis A y la hepatitis E; dentro de la falla hepática aguda la hepatitis B y de la subaguda otros fármacos distintos al paracetamol.
Por otra parte, las causas de IHA son numerosas (sabiendo que hasta en un 30% de los casos la causa no va a poder ser determinada) entre ellas podemos mencionar:

• Virales
• Farmacológicas
• Tóxicas
• Vasculares
• Otras

Las más frecuentes son las causas virales y farmacológicas (3), dentro de ellos, la frecuente asociación con paracetamol.
En nuestro paciente han sido descartadas las hepatitis por virus hepatotropos y dado que no ha presentado otras manifestaciones (síndrome febril, adenopatías, lesiones herpetiformes) la etiología por virus no hepatotropos queda en un segundo plano. Por otra parte, ante la falta del antecedente de la ingesta, la IHA por fármacos queda alejada.
Debemos tener en cuenta que en países en desarrollo, como es el caso de nuestro país, predominan las causas virales.
Continuando con nuestro paciente, ante su negación de la exposición a tóxicos, esta etiología, aunque no descartada completamente, queda en segundo plano.
En cuanto a la hepatitis isquémica (4;5;6), sabemos que suelen encontrase en contexto de sepsis, insuficiencia cardíaca, hipoxemia o hipotensión arterial y  cursan predominantemente con hipertransaminasemia y aumento de la LDH y en menor medida hiperbilirrubinemia.
Dado que no encontramos un evento predisponente claro, que los valores de transaminasas y LDH no son tan elevados como se suelen ver en las hepatitis isquémicas, la inespecificidad de esta última enzima y que tampoco se evidenció la rápida recuperación habitual, considero a la hepatitis isquémica como un diagnóstico alejado.
En cuanto al síndrome de Budd-Chiari (7), el mismo se presenta predominantemente en mujeres en la tercera y cuarta década de la vida y si bien el cuadro pudo haber sido compatible con el de nuestro paciente (dolor abdominal, hepatomegalia, ictericia y ascitis) la forma de presentación como IHA es altamente infrecuente. Además, contando con una ecografía doppler del eje espleno-portal normal (la cual presenta una sensibilidad mayor al 85%) considero a éste un diagnóstico alejado.
En tercer lugar, mencionamos a la enfermedad de Wilson, éste es un trastorno autosómico recesivo, con una incidencia de 1 en 30.000 nacidos vivos, cuya patogenia va a estar dada por el depósito de hierro a nivel hepático y las manifestaciones van a ser hepáticas, neurológicas y oculares. La metodología diagnóstica inicial incluye la evaluación del hepatograma, evaluación oftalmológica y la determinación de ceruloplasmina sérica y de la excreción de cobre urinario en 24 Hs.
Por lo general la IHA secundaria a enfermedad de Wilson se presenta junto a anemia hemolítica Coombs negativo, insuficiencia renal rápidamente progresiva, transaminasas menores a 2000 UI/L y fosfatasa alcalina normal o disminuida; no estando presente ninguno de estos criterios en nuestro paciente, lo considero un diagnóstico alejado.
Por último, el diagnóstico de hepatitis autoinmune puede alejarse en el contexto de un paciente varón, de 60 años de edad, con FAN, Ac anti músculo liso y Ac anti LKM negativos.
Ahora bien, me planteo si podemos saber cuál será el pronóstico de nuestro paciente. El mismo, puede ser determinado según la etiología y el grado de encefalopatía al ingreso:
SOBREVIDA > 50% SIN TRASPLANTE:

• Paracetamol
• VHA
• Hígado de Shock
• Enfermedad del Embarazo

POTENCIALES INDICADORES DE MAL PRONÓSTICO:

• Etiología:

      - Drogas                                         - Enfermedad de Wilson
      - Hepatitis B aguda                        - Síndrome de Budd-Chiari
      - Hepatitis autoinmune                 - Causa indeterminada
      - Intoxicación por hongos

• Encefalopatía al Ingreso: Grado III y IV

Es importante destacar que los pacientes con signos de encefalopatía deben realizar tratamiento etiológico específico y ser considerados para trasplante de urgencia.
Para estimar el prónostico y la posibilidad de trasplante, se utilizan los criterios del King’s College:

Dado que el paciente en discusión no presentaba los criterios anteriormente expuestos, se desestima la necesidad de trasplante hepático al llegar a nuestra institución.
Para continuar con la discusión, y no habiendo podido identificar una causa clara de IHA, me planteo un segundo interrogante. ¿Estamos ante una IHA o ante un paciente con una hepatopatía crónica hasta el momento desconocida descompensada actualmente por otra etiología?
Existen datos en contra para pensar en una hepatopatía crónica, como son la ausencia de manifestaciones clínicas (circulación colateral, esplenomegalia, ginecomastia, distribución feminoide del vello) y la ausencia de várices esofágicas. Por el contrario, y a favor de una hepatopatía crónica, el paciente se presenta con un síndrome ascítico edematoso, con un GASA > 1,1, plaquetopenia, hipoalbuminemia, colinesterasa disminuida y signos ecográficos de esteatosis y hepatopatía crónica.
Y de ser así, ¿cuál pudo haber sido una causa reversible de descompensación?
Siempre debemos considerar etiología litiásica, hemorrágica a nivel digestivo, isquémica, alcohólica, tóxica e infecciosa, teniendo en cuenta como más probables en el paciente en discusión las últimas dos.
Por otra parte, y en relación al caso, no podemos dejar de mencionar la leptospirosis (8).
La misma es una zoonosis de distribución mundial, considerada actualmente una enfermedad reemergente. Causada por una espiroqueta del género Leptospira, la L. interrogans es la única especie patógena en el ser humano. Su contagio se da por contacto directo con animales o el contacto indirecto a través del agua o del suelo contaminado, siendo las ratas  la fuente más común, siguiendo en orden decreciente perros, ganado, roedores, otros mamíferos salvajes y gatos. Por último presenta un pico estacional en verano y comienzos de otoño.
Si bien un 15% de los pacientes van a tener un curso subclínico, el 85% restante va a presentar manifestaciones clínicas y de ellos un 90% lo va a hacer de forma leve, sin ictericia. No debemos olvidar que entre un 5 a un 10% de los pacientes van a presentarse como Síndrome de Weil o leptospirosis icterohemorrágica. Producido por L. interrogans serovar icterohaemorrhagie, se presenta con insuficiencia hepática, insuficiencia renal y hemorragias (vasculitis). El cuadro es un síndrome febril acompañado de mialgias, ictericia, inyección conjuntival y hepatomegalia, con marcado aumento de bilirrubina y CPK, hipertransaminasemia leve y plaquetopenia.
Si bien el cuadro no es completamente compatible con el del paciente en discusión, dado que nos encontramos en zona endémica y que el paciente trabaja como jardinero, debemos sí tenerlo siempre presente en pacientes que se presentan a la consulta con falla hepática y aumento de enzimas musculares.
Ahora bien, si nos planteamos una posible hepatopatía crónica, ¿cuál podría ser su origen?
Las causas son numerosas (metabólicas, tóxicas, infecciosas, autoinmunes, farmacológicas, genético-hereditarias, biliares,vasculares y criptogenética), de todas maneras es importante destacar que en un 90% de los casos se corresponden a hepatopatías de origen infeccioso o metabólico-tóxico (esteatosis hepática no alcohólica y etilismo).
No podemos dejar de mencionar el alto valor de ferritina que presentaba el paciente en discusión (9), y si bien es una enzima sensible pero altamente inespecífica, el diagnóstico diferencial de hemocromatosis no puede ser descartado.
La hemocromatosis es el trastorno genético más común en la raza blanca, de carácter autosómico recesivo, en su gran mayoría asociado a mutaciones en el gen HFE. Su patogenia está dada por el depósito de hierro parenquimatoso progresivo y sus manifestaciones incluyen síntomas inespecíficos (debilidad, fatiga, letargo, pérdida de peso), dolor abdominal, hepatomegalia, hepatopatía crónica, artralgias, artritis, miocardiopatía restrictiva, arritmias, hiperpigmentación cutánea, diabetes, hipogonadismo e hipotiroidismo.
Para su diagnóstico podemos valernos de:
PORCENTAJE de SATURACIÓN de TRANSFERRINA:     - Manifestación más temprana.
                                                                                             - Mayor sensibilidad que la ferritina.
                                                                                             - Dg: Valor >45% en dos determinaciones.
FERRITINA: - Reflejo de depósitos de hierro.
                     - Sensible, pero no específica.
                     - Valor >300 en hombres y >200 en mujeres sugieren el diagnóstico.
                     - Predictor de fibrosis avanzada y cirrosis.
GENOTIPO: - Determinación de la mutación del gen HFE (C282Y, S65C y H63D)
                     - Resultado NEGATIVO: No descarta el diagnóstico.
                     - Resultado POSITIVO + FERRITINA >1000: Diagnóstico.
BIOPSIA: Determina la presencia de fibrosis avanzada o cirrosis. De importante valor pronóstico.

Teniendo en cuenta que el cuadro del paciente se encuentra en resolución, ¿cómo proseguiríamos su estudio?
Si interpretamos el mismo como una descompensación de una hepatopatía crónica no conocida, quizás no podamos determinar la causa de dicha descompensación, considerando como más probables las etiologías tóxicas o virales.
Por otro lado, como causa de su hepatopatía crónica muchas patologías han sido descartadas, quedaría sí por estudiar la hemocromatosis. Propongo repetir la determinación del porcentaje de saturación de transferrina y estudiar la mutación del gen HFE, con la positividad de la mutación llegaríamos al diagnóstico y en caso  de que resultaran negativos la patología no puede ser descartada y nos vemos obligados a la realización de una punción biópsica hepática.
Para finalizar, me gustaría hacer mención de la diferencia de presión arterial de 30 mmHg entre ambos miembros superiores. Si bien fue sólo un hallazgo y los diagnósticos diferenciales son múltiples y de los más diversos, el contexto de un paciente varón, de 60 años de edad, con antecedente de tabaquismo, soplo carotídeo y pulsos pedios disminuidos, nos llevan a pensar en patología cardiovascular asociado.
Son múltiples los trabajos encontrados en la bibliografía (10;11;12) y la mayoría de ellos concluyen en que una diferencia de la presión arterial sistólica de 10 mm Hg o más o de15 mm Hg o más entre los brazos podría contribuir a identificar a los pacientes que necesitan evaluación vascular. Además, una diferencia de 15 mm Hg o más podría ser un indicador útil de riesgo de vasculopatía periférica asintomática y mortalidad.
Para concluir propongo no minimizar este hallazgo, evitando todos los factores de riesgo para patología cardiovascular modificables y control estricto de cifras de presión arterial, glicemia y perfil lipídico.

Bibliografía:

1. Infante Velázquez M. Insuficiencia hepática aguda. Rev Cubana Med Milit 2001;30(Supl.):63-70.
2. Carrillo Esper R, León Valdivieso J. Insuficiencia hepática aguda. Conceptos actuales. Rev Invest Med Sur Mex, Abril-Junio 2012; 19(2):76-87.
3. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med 2002; 137:947.
4. Cassidy WM, Reynolds TB. Serum lactic dehydrogenase in the differential diagnosis of acute hepatocellular injury. J Clin Gastroenterol. 1994 Sep;19(2):118-21.
5. J. Muñoz-rodríguez, j. M. Tricas leris, v. Andreu solsona, j. Vilaseca bellsolà. Hepatitis isquémica en pacientes con insuficiencia cardíaca. An. Med. Interna (Madrid) Vol. 20, n.º 11, pp. 579-581, 2003.
6. Freddy Squella B, Rodrigo Zapata L. Hepatitis isquémica. Caso clínico. Rev. méd. Chile v.131 n.6 Santiago jun. 2003.
7. Ramírez Montesinosa R, Moreno Ariasb V, Sempere Durac T, Pedrol Clotet E. Acute Budd Chiari Syndrome. Rev Clin Med Fam vol.4 no.3 Albacete oct. 2011.
8. Vanasco NB, Schmeling MF, Lottersberger J, Costa F, Ko AI, Tarabla HD. Clinical characteristics and risk factors of human leptospirosis in Argentina (1999-2005). Acta Trop. 2008 Sep;107(3):255-8.
9. Ramírez C, Rubio C, Fernández de la Puebla RA, Aguilera C, Espejo I, Fuentes F. Clinical significance of increased serum ferritin levels. Med Clin (Barc). 2004 Apr 17;122(14):532-4.
10. Clark CE, Powell RJ. The differential blood pressure sign in general practice: prevalence and prognostic value. Fam Pract. 2002 Oct;19(5):439-41.
11. Su HM, Lin TH, Hsu PC, Chu CY, Lee WH, Chen SC, Lee CS, Voon WC, Lai WT, Sheu SH. Association of interarm systolic blood pressure difference with atherosclerosis and left ventricular hypertrophy. PLoS One. 2012;7(8):e41173.
12. Clark CE, Taylor RS, Shore AC, Ukoumunne OC, Campbell JL. Association of a difference in systolic blood pressure between arms with vascular disease and mortality: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012 Mar 10;379(9819):905-14. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61710-8. Epub 2012 Jan 30.