Discusión del caso clínico

Dra. Valeria Pussetto

A modo de resumen, el caso clínico en discusión consiste en un paciente varón de 62 años, con antecedentes de hipertensión arterial de larga evolución y accidente cerebrovascular isquémico con un cuadro caracterizado por ictericia cutáneo mucosa acolúrica, astenia, disnea de esfuerzo grado II/II, y pérdida de peso asociado a edema en miembros inferiores. En el estudio inicial se evidencia anemia microcítica con índice reticulocitario elevado, asociada a hiperbillirrubinemia indirecta y niveles elevados de lactato deshidrogenasa.

En primer lugar voy a caracterizar el síndrome anémico, con la intención de orientar un diagnóstico etiológico del mismo y, por lo tanto, definir el tratamiento adecuado. Voy a tener en cuenta, además, el contexto familiar en el que se manifiesta la enfermedad del paciente y sus comorbilidades.

Existen múltiples formas de clasificar las anemias.
Desde el punto de vista etiopatogénico se dividen en dos grandes grupos:
•              Regenerativas o periféricas, en las que la médula ósea conserva o tiene aumentada su capacidad de producción, lo que suele ocurrir cuando hay un aumento de la destrucción eritrocitaria o pérdida sanguínea aguda.
•              Arregenerativas o centrales en las que la médula ósea es incapaz de mantener la producción eritrocitaria de forma adecuada, ya sea por un defecto de la propia médula o por falta de los factores eritropoyéticos necesarios.

Según los índices eritrocitarios, las anemias pueden ser:
•              Normocíticas (volumen corpuscular medio entre 80-100 fl).
•              Microcíticas (volumen corpuscular medio menor a 80 fl).
•              Macrocíticas (volumen corpuscular medio mayor a 100 fl).

En este caso, la anemia es normocítica; con un estudio de hierro normal, alejando posibles etiologías como anemia ferropénica, por enfermedades crónicas o sideroblástica.
Por otro lado, presenta un recuento de reticulocitos e índice reticulocitario elevados, por lo que podemos afirmar que, además, es regenerativa.
Finalmente, encontramos ictericia acolúrica secundaria a hiperbillirubinemia indirecta, niveles plasmáticos elevados de LDH, presencia de microcitos, macrocitos, policromatófilos y dacriocitos en el extendido de sangre periférica e hiperplasia eritroide (sin evidencia de series inmaduras) en el medulograma. Todos estos hallazgos sugieren la presencia de hemólisis, por lo que considero que se trata de una anemia hemolítica.
Anemias hemolíticas.
La hemólisis es consecuencia de una alteración intrínseca o extrínseca al hematíe, que implica la disminución de la vida media eritrocitaria. Su consecuencia será el aumento de la eritropoyesis con el objetivo de compensar la anemia. La anemia hemolítica sólo aparece cuando la respuesta eritropoyética es insuficiente para mantener la concentración normal de hemoglobina. Pueden clasificarse:

• En virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la hemólisis:

•              Intravascular: destrucción del glóbulo rojo dentro de la circulación con liberación del contenido celular en el plasma.
•              Extravascular: remoción y destrucción de los glóbulos rojos con alteraciones en la membrana celular, llevado a cabo por el sistema mononuclear fagocítico (hígado y bazo).

• Según el mecanismo etiopatogénico:

•              Corpusculares: debidas a un defecto (metabólico o estructural) intrínseco del eritrocito.
•              Extracorpsculares: secundarias a alteraciones del eritrocito producidas por el medio que le rodea (vasculares o plasmáticas).
Todas las hemólisis corpusculares son hereditarias, a excepción de la Hemoglobinuria paroxística nocturna, y todas las extracorpsculares son adquiridas.
Por este motivo haré referencia a estas últimas.
Anemias hemolíticas adquiridas.
Clasificaremos las anemias hemolíticas adquiridas en dos grandes grupos de acuerdo con su origen inmune o no inmune.
Esta diferenciación constituye el primer paso diagnóstico. Para ello se utiliza la prueba de antiglobulina o test de Coombs (directo o indirecto).
El test de Coombs directo permite identificar la presencia de anticuerpos en la superficie de los hematíes del paciente. Para ello, se enfrentan hematíes lavados del paciente con gammaglobulina humana poliespecífica y monoespecífica (anti-IgG, anti-IgA, anti-IgM o anti-C3b) resultando positiva si se produce aglutinación de los hematíes. El test de Coombs indirecto permite identificar la presencia de anticuerpos antieritrocitarios en el suero del paciente; para ello se enfrentará a hematíes con perfil antigénico conocido. Esta prueba es útil para identificar los aloanticuerpos implicados en las reacciones hemolíticas transfusionales y en la enfermedad hemolítica perinatal. El resultado será negativo en caso de anemia hemolítica autoinmune.

• Anemia hemolítica adquirida de origen no inmune.

Se distingue de la anemia hemolítica de origen inmune principalmente por la negatividad de la PAD.
Dado que en el paciente en discusión la prueba de Coombs fue positiva, el origen no inmunológico de la anemia resulta improbable.
Puede clasificarse en:
1. Hemólisis mecánica. Incluye lesiones del corazón y grandes vasos (prótesis valvulares, especialmente las aórticas metálicas) y  lesiones de pequeños vasos y la microcirculación: anemias microangiopáticas (púrpura trombótica trombocitopénica y síndrome hemolítico urémico). Se produce una hemólisis de carácter crónico, y para el diagnóstico, además de los típicos datos analíticos de anemia hemolítica, es característico observar en el frotis de sangre periférica hematíes fragmentados o esquistocitos.
2.  Hemólisis tóxica: por  fármacos (sulfonamidas, nitrofurantoína, sulfasalacina, salicilatos); tóxicos (plomo, arsénico, veneno de serpientes)
3. Hemólisis por agentes infecciosos: E. coli 0157, Clostridium wellchii, Bartonella bacilliformis, Plasmodium, Babesiosis, Leishmania.
4. Hiperesplenismo. Procesos como esplenomegalia, hepatopatías crónicas, síndromes mieloproliferativos, linfomas.
El cuadro clínico, la ausencia de antecedente de prótesis valvulares, de exposición a tóxicos y de procesos asociados a hiperesplenismo así como la ausencia de esquistocitos, alejan aún más el origen no inmune de la anemia en nuestro paciente.

• Anemia hemolítica adquirida de origen inmune.

Se debe a la destrucción de los eritrocitos por acción de componentes plasmáticos relacionados con el sistema inmune: inmunoglobulinas, complemento o fármacos inmunógenos.
Existen cuatro grupos:

• Por aloanticuerpos: Reacción hemolítica postransfusional.

                                Enfermedad hemolítica del recién nacido.           

• Por autoanticuerpos: Anemia hemolítica autoinmune (AHAI).
• Anemia hemolítica inmunomedicamentosa.
• Hemoglobinuria paroxística nocturna

Anemia hemolítica inmunomedicamentosa.
Es una causa poco frecuente de anemia hemolítica. Puede ser confundida con la AHAI, ya que la PAD es positiva.
Existen tres mecanismos por los cuales un fármaco puede producir una reacción hemolítica. Por adsorción firme del fármaco sobre la superficie eritrocitaria; la hemólisis es extravascular y el fármaco tipo es la penicilina, en dosis altas o por largos períodos de tiempo; la PAD es positiva y los anticuerpos antipenicilina son de naturaleza IgG. Por formación de inmunocomplejos fármaco-antifármaco, con hemólisis es intravascular y grave; la PAD es débilmente positiva y los fármacos típicos son el paracetamol, el ácido acetilsalicílico, la quinina, la quinidina o la rifampicina. Por último por mecanismo autoinmune, en el que fármaco o alguno de sus derivados actúan directamente sobre el sistema inmune, provocando la síntesis de anticuerpos dirigidos; el fármaco tipo es la alfa-metil dopa.
El paciente en discusión sólo refería consumo de carvedilol y sinvastatina. No he encontrado en la literatura asociación de dichos fármacos con anemia hemolítica. Por lo que considero alejada esta etiología.
Anemia hemolítica autoinmune.
La hemólisis se produce por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra los antígenos de la membrana eritrocitaria de los propios hematíes. Representa la causa más frecuente de anemia hemolítica adquirida. Dichos autoanticuerpos pueden aparecer en el contexto de enfermedades autoinmunes o procesos linfoproliferativos, pero hasta en el 50% de los casos aparecen espontáneamente sin causa aparente (AHAI idiopática). La clínica es variable y dependiente del tipo de autoanticuerpo, de su título en plasma y de su capacidad o no para activar el complemento.
La prueba de antiglobulina directa (PAD) o test de Coombs es la que determina qué tipo de globulina (IgG o complemento) es la causante de la hemólisis. Dependiendo del tipo de globulina que resulte, ésta orienta la etiología de la AHAI.

• Por anticuerpos calientes.
• Por anticuerpos fríos o crioaglutininas.
• Hemoglobinuria paroxística de frigore.

La hemoglobinuria paroxística de frigore es la menos frecuente.  Se caracteriza por episodios agudos de hemólisis intravascular tras exposición al frío, desencadenados por una hemolisina típica (hemolisina de Donath-Landsteiner). Descripta inicialmente asociada a sífilis terciaria, en la actualidad se presenta en niños después de una infección vírica del tracto respiratorio superior, o menos frecuentemente después de una infección bacteriana. El anticuerpo IgG responsable se une al antígeno de grupo sanguíneo P y fija los dos primeros componentes del complemento a bajas temperaturas, completando la cascada al alcanzar los 37 ºC, produciéndose una hemólisis intravascular no mediada por el SMF. El cuadro suele ser muy agudo y autolimitado tras una exposición al frío, con fiebre, dolor abdominal, dolor lumbar, cefalea o calambres musculares, debido a la hemólisis intravascular. La PAD generalmente es negativa, aunque puede ser positiva débil por complemento. Por lo que considero este diagnóstico poco probable.

La anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos o crioaglutininas es menos frecuente que la producida por anticuerpos calientes y representa 10-20% de las AHAI; predomina en el sexo femenino y en mayores de 50-60 años. Se produce por autoanticuerpos IgM que se unen a los hematíes a bajas temperaturas, activando el complemento hasta la fracción C3b e iC3b. Posteriormente, los macrófagos hepáticos reconocen dichos hematíes opsonizados mediante receptores específicos para la fracción del complemento C3b, desencadenándose hemólisis extravascular hepática por fagocitosis.
Existen dos formas clínicas:

• Aguda transitoria; propia de niños y adultos jóvenes, que suele estar desencadenada por infecciones por Mycoplasma pneumoniae y virus de Epstein-Barr. La IgM es policlonal. Se caracteriza por un síndrome hemolítico agudo autolimitado que resuelve de forma espontánea.
• Crónica o enfermedad por crioaglutininas es la más frecuente y suele aparecer en mayores de 70 años. La crioaglutinina es monoclonal. Se caracteriza por una anemia moderada, con ictericia y esplenomegalia, que se mantiene más o menos estable por largos períodos de tiempo, con exacerbaciones por exposición al frío en forma de crisis de hemólisis agudas limitadas y reversibles con el calor. Pueden ser idiopáticas o más frecuentemente secundarias a síndromes linfoproliferativos. También está descrita en el contexto de infección por VIH.

El diagnóstico se realiza en base al laboratorio típico de hemólisis y la PAD; que es siempre positiva con el suero antiglobulina humana poliespecífico debido a la unión del C3b del complemento; y característicamente negativa cuando se emplean sueros antiglobulina monoespecíficos (el autoanticuerpo IgM se une a los hematíes y fija complemento a bajas temperaturas, disociándose a 37 °C, por lo que la única globulina que se suele detectar en la PAD es el complemento).
Este tipo de anemia no responde a corticoterapia, ni esplenectomía debido a que la hemólisis se produce en el hígado.
En el caso en discusión, el cuadro clínico, la presencia de hemólisis extravascular y la positividad de la reacción de Coombs con presencia de C3 son compatibles con el tipo de anemia hemolítica recién descripto. Sin embargo, la negatividad de las crioaglutininas y la buena respuesta inicial a corticoides hacen menos probable dicho diagnóstico.

La anemia hemolítica por anticuerpos calientes es la más frecuente y representa el 60% de los casos. Puede aparecer a cualquier edad, aunque predomina a partir de los 45 años. Los autoanticuerpos suelen ser inmunoglobulinas de naturaleza IgG que pueden unirse a los antígenos de la membrana eritrocitaria, generalmente contra los antígenos Rh (opsonización), facilitando la posterior eliminación de los hematíes por el sistema mononuclear fagocítico; o ser capaces de fijar y activar el complemento. El anticuerpo tiene, por definición, su máxima reactividad a 37ºC y suele ser de naturaleza policlonal.
Los cuadros idiopáticos constituyen aproximadamente 50% del total. Cuando la enfermedad aparece asociada a otros procesos los más frecuentes son los síndromes linfoproliferativos (leucemia linfática crónica, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin y macroglobulinemia de Waldenström), enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, artritis reumatoide, colitis ulcerosa), neoplasias no linfoides (tumores ováricos, sarcoma de Kaposi, carcinomas), inmunodeficiencia (hipogammaglobulinemia, infección por VIH), fármacos como alfametildopa, L-dopa, diclofenac, ibuprofeno y procainamida.
Las manifestaciones clínicas oscilan entre cuadros poco sintomáticos hasta otros que cursan con anemia grave de instauración rápida, con aparición de fiebre, palidez, ictericia, hepatoesplenomegalia e insuficiencia cardiaca, y evolución potencialmente fatal sin tratamiento. Lo más frecuente, sin embargo, es que la sintomatología clínica se instaure progresivamente a lo largo de meses y se manifieste como un síndrome anémico al que se puede asociar ictericia. En estos casos la enfermedad sigue un curso crónico con mejorías y recaídas. En los cuadros secundarios se añade la sintomatología clínica propia de la enfermedad subyacente.
Con respecto al diagnóstico, además del laboratorio de hemólisis extravascular, la prueba de Coombs directa suele demostrar en la superficie eritrocitaria la existencia de IgG con o sin C3. Es más rara la presencia exclusiva de complemento y en estos casos el diagnóstico es por exclusión, una vez descartada la presencia de crioaglutininas y del anticuerpo de Donath-Landsteiner. Existen casos en los que la prueba de Coombs directa es negativa debido a la existencia de IgG en la membrana del hematíe en cantidades insuficientes para ser detectadas por el test.
En este sentido, un artículo de revisión de la literatura acerca de la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes mediada sólo por C3 (es decir, PAD positiva para C3 pero negativa para anticuerpos IgG) concluyó que este tipo de anemia es relativamente poco frecuente, con una incidencia que oscila entre el 6% y el 13%; que, además, puede tener un cuadro clínico leve hasta  anemia severa y que en general, los esteroides se deben utilizar como una terapia de primera línea. Asimismo, la asociación con síndromes linfoproliferativos y enfermedades del tejido conectivo también es más frecuente en los pacientes con positividad C3 que en los otros grupos.
Volviendo al caso clínico en discusión y, en función de lo recién expuesto, considero que la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes es un diagnóstico probable. Ahora bien, teniendo en cuenta la frecuente asociación de dicha entidad a otros procesos como síndromes linfoproliferativos, enfermedades autoinmunes o neoplasias, y sin olvidar la pérdida de peso referida por el paciente; destaco la importancia de descartar la presencia de las mismas.
En este sentido, recordemos que contamos con un medulograma que no evidencia formas inmaduras, tomografía computada de tórax, abdomen y pelvis, y colonoscopía sin alteraciones, laboratorio inmunológico negativo (FAN y Anti-ADN) y serologías para VIH, virus de hepatitis C y B no reactivas.
Por último voy a considerar a la hemoglobinuria paroxística nocturna es una enfermedad clonal, adquirida de la célula madre pluripotente de la hematopoyesis. Obedece a mutaciones adquiridas en el gen que codifica una proteína intermediaria en la biosíntesis de  un fosfolípido que fija importantes proteínas a la bicapa lipídica de la membrana plasmática, cuyas funciones van desde mediadoras en el reconocimiento inmune, receptores de endotoxinas hasta proteínas reguladores del complemento. La hemólisis es consecuencia de una activación incontrolada del complemento.
Es poco frecuente, puede presentarse a cualquier edad, aunque predomina en  adultos y mujeres. La clínica es de una anemia hemolítica crónica con ocasionales crisis de hemólisis intravascular, hemoglobinuria y, en ocasiones, trombosis habitualmente venosas. Puede permanecer estable largos períodos de tiempo o bien presentar crisis de agudización paroxística que suponen un notable empeoramiento de la anemia habitual, con malestar general, fiebre, dolor abdominal y/o lumbar. La hemólisis es intravascular y la PAD suele ser negativa.
Si bien parece ser un diagnóstico poco probable, el antecedente del evento trombótico en nuestro paciente, quizás obligue a descartarlo.

Para finalizar, haré referencia al tratamiento de las anemias hemolíticas autoinmunes.
No hay suficiente evidencia acerca de las pautas de tratamiento ni consenso sobre la definición de remisión completa o parcial y refractariedad hematológica. Sin embargo, existen algunas recomendaciones.
En la práctica, la mayoría de las decisiones deben tomarse de forma individual.
Cuando el inicio del cuadro es agudo, el primer paso consiste en definir el requerimiento de transfusión sanguínea. El mismo depende de la velocidad de desarrollo y de la gravedad de la anemia, la edad y condición clínica del paciente.
El tratamiento de primera línea lo constituyen los glucocorticoides, la dosis inicial es de 1 mg / kg / día de prednisona por vía oral o metilprednisolona por vía intravenosa, hasta obtener un hematocrito superior a 30% o hemoglobina mayor a 10 g / dl; con una posterior reducción paulatina de la dosis con monitorización cuidadosa de la hemoglobina y reticulocitos. Un régimen en días alternos puede reducir los efectos secundarios de los esteroides. Si el paciente está todavía en remisión después de 3 a 4 meses a una dosis de 5 mg / día, se debe intentar retirar los esteroides. Todos los pacientes en tratamiento con esteroides recibirán vitamina D y calcio desde el principio, así como la suplementación con ácido fólico.
Si el objetivo no se alcanza dentro de las 3 semanas, se debe iniciar el tratamiento de segunda línea, previa reevaluación del diagnóstico, en busca de una posible enfermedad subyacente, dado que los pacientes con tumores malignos suelen ser refractarios a los esteroides. La secuencia de tratamientos de segunda línea debe ser esplenectomía y rituximab, y en caso de refractariedad o recurrencia después de los mismos, se debe intentar con inmunosupresores como la ciclofosfamida o azatioprina.
En la práctica, la elección de la secuencia terapéutica depende principalmente de la experiencia personal del médico, los factores del paciente tales como la edad y las comorbilidades, la disponibilidad y el costo de los medicamentos, y la preferencia del paciente. El factor principal para la selección de cualquier droga debe ser la seguridad, debido a que el potencial curativo de todos estos medicamentos es bajo  y el tratamiento puede ser más nocivo que la enfermedad.

A modo de conclusión, considero que se trata de una anemia hemolítica de origen autoinmune; probablemente por anticuerpos calientes sólo mediada por complemento; sin evidencia actual de enfermedad subyacente que la justifique. Aunque se debe esperar el resultado de los estudios pendientes, como la anatomía patológica de médula ósea.
Teniendo en cuenta la buena respuesta inicial a la terapia con corticoides, se debería continuar con dicho tratamiento, aportando además suplementos de calcio, vitamina D y ácido fólico; con un control estricto del hematocrito y de los parámetros de hemólisis; y con una reevaluación constante y minuciosa, en busca de enfermedad subyacente ante la aparición de recaídas. No debemos olvidar el escaso registro de los síntomas y el contexto familiar en el que se desarrolla la enfermedad en este paciente, y que pueden ser determinantes en la evolución y el manejo terapéutico.

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