Discusión del caso clínico

Dra. Julia Arnoldi

Voy a discutir el caso de esta mujer de 51 años de edad con diagnóstico de esclerosis sistémica que presenta como problemas una polineuropatía en estudio, antecedentes de trombosis venosa profunda a repetición y que en contexto de una infección urinaria es derivada a nuestra institución por presentar pancitopenia. Como complicación durante la internación presenta un cuadro de disfunción ventricular el cual analizaré posteriormente. Por último, el hallazgo de un nódulo tiroideo en un TC Tórax no hace más que generar inquietud en esta paciente con una enfermedad inflamatoria sistémica y múltiples problemas.

En primer lugar me pregunto si todas estas alteraciones o la mayoría de ellas pueden ser explicadas por la esclerosis sistémica o si existe una enfermedad oculta o son varias las responsables de todos éstos problemas.

¿Tiene nuestra paciente una enfermedad sistémica?
Para el diagnóstico de esclerosis sistémica se deben cumplir ciertos criterios elaborados por la Asociación Americana de Reumatología en 1980 que aún hoy tienen validez.
Se dice que una persona tiene Esclerosis Sistémica si reúne el criterio mayor ó 2 ó más criterios menores.

Criterio mayor:
-Esclerodermia proximal (Los cambios pueden afectar a toda la extremidad, la cara, el cuello y el tronco).
Criterios menores:
-Esclerodactilia.
-Cicatrices digitales o pérdida de sustancia de los pulpejos de los dedos.
-Fibrosis pulmonar basal bilateral.
 

Además se puede observar fenómeno de Raynaud hasta en el 98% de los casos. Existen anticuerpos que pueden detectarse en plasma como son: Ac Scl- 70 , Ac. Centrómero, Ac antiRNP y  Rna- polimerasa entre otros.

• La paciente en discusión presenta esclerodermia proximal con afectación en cara, esclerodactilia y cicatrices digitales. Si bien no presenta el patrón típico de afectación pulmonar en la tomografía se evidencian tractos fibrosos bilaterales a predominio bibasal. Por todo lo antedicho el diagnóstico de esclerosis sistémica es correcto.

Analizaré a continuación los diferentes problemas mencionados y cuáles pueden ser las posibles causas.
Para comenzar, la presencia de pancitopenia, lo cual motivó la derivación a nuestra institución. La pancitopenia se define por la presencia simultánea de anemia (hb menor a 13 grs% en hombres y menor a 12 grs% en mujeres), leucopenia (recuento de leucocitos menor a 4500/mm32) y trombocitopenia (recuento de plaquetas menor a 150000/mm3). No es una enfermedad en sí, sino la manifestación de una enfermedad que necesita ser diagnosticada.
Según el compromiso hematológico se divide en leve, moderada y severa. En este caso se correspondería con una pancitopenia leve a moderada dado que presentaba por frotis de sangre periférica al ingreso un Hematocrito de 28 %, glóbulos blancos de 2200/ mm3 (con neutrófilos segmentados de 66%) y un recuento plaquetario de 100000/mm3. Clásicamente se subdivide en pancitopenia de origen central o periférico.

Pancitopenias centrales: Dentro del grupo de las pancitopenias centrales se encuentran las secundarias a aplasia/hipoplasia medular, por mielofibrosis y por hematopoyesis ineficaz.
Aplasia/hipoplasia de Médula ósea: Aunque entre un 40 y un 70% es considerada idiopática, la aplasia medular se relaciona a diversos agentes etiológicos, principalmente tóxicos y fármacos, virus  y otras enfermedades.
En relación a los fármacos ninguno de los que recibía la paciente se asocian a hipoplasia medular. Tampoco se encontraba expuesta a tóxicos ni había presentado tratamiento radiante previo. En relación a las infecciones, la aplasia de médula ósea suele aparecer como complicación o manifestación de infecciones virales como son Parvovirus B19, citomegalovirus (CMV) y Epstein Barr, siendo más infrecuente en el HIV. El mecanismo es por depresión de las células hematopoyéticas producida por acción directa del virus o por un mecanismo autoinmune como es el caso de las hepatitis A, B, o seronegativa (no A, no B, no C) donde la aplasia se puede producir hasta dos meses posteriores a la infección. En el adulto estas infecciones pueden cursar de forma asintomática o con manifestaciones muy leves  y cursan con linfocitosis relativa lo cual no se observa en el caso en discusión. Si bien parecen diagnósticos alejados quedan pendientes las serologías virales para Parvovirus B19, CMV y Epstein Barr.
Con respecto a las enfermedades autoinmunes, ninguna coincide con la clínica de nuestra paciente, siendo el lupus eritematoso sistémico la enfermedad más asociada a aplasia medular. La esclerosis sistémica se asocia a alteraciones hematológicas las cuales consideraré posteriormente.
Mieloptisis y mielofibrosis idiopática: La mielofibrosis se define como el depósito de material colágeno en la médula ósea y puede ocurrir como una enfermedad hematológica primaria (llamada mielofibrosis con metaplasia mieloide), o como mielofibrosis secundaria o mieloptisis la cual representa una reacción a diversas circunstancias. En la pancitopenia secundaria a mieloptisis suelen observarse en el frotis marcadas alteraciones morfológicas eritrocitarias, como ser anisocitosis, dacriocitos, eliptocitos y esquistocitos. También pueden observarse formas celulares inmaduras (eritroblastos, mielocitos, promielocitos, etc.).
Dentro de este grupo se encuentran las pancitopenias secundarias a neoplasias hematológicas, entre ellas las leucemias. En las leucemias agudas, la proliferación descontrolada de un clon de células inmaduras infiltra la médula ósea, causando insuficiencia medular por la supresión del crecimiento y  diferenciación de células hematopoyéticas normales. La leucemia mieloide aguda comprende el 80 % de las leucemias agudas en adultos y es un diagnóstico posible a considerar. Dentro de los síndromes linfoproliferativos crónicos destaca la leucemia linfática crónica. La misma se presenta con adenopatías (99%), esplenomegalia (60%), hepatomegalia leve (menos 20%) y linfocitosis lo cual no se observa en el caso en discusión. En los linfomas no hodking la afectación de la médula ósea es muy frecuente. Dentro de las discrasias de células plasmáticas el mieloma múltiple puede producir pancitopenia si bien esta alteración se da en fases avanzadas de la enfermedad en general acompañándose de las manifestaciones clásicas como son insuficiencia renal, hiperuricemia, hipercalcemia, dolores intensos, etc. La paciente además de no presentar un cuadro clínico compatible tiene un proteinograma por electroforesis normal lo cual aleja este diagnóstico. Las neoplasias pueden producir pancitopenia central secundaria al tratamiento quimioterápico, por invasión de la médula y también puede presentarse como manifestación paraneoplásica. Esto último podría ser una causa de pancitopenia. Tumores de otro origen pueden presentarse con pancitopenia secundaria a metástasis pero esto en general se da en estadios avanzados donde el tumor primario ya resulta evidente o se encuentran además otros sitios afectados, lo cual no se presenta en nuestro caso.
Cuando la mielofibrosis es secundaria a una infección, ésta es usualmente crónica y de fácil diagnóstico. En el caso de nuestra paciente el cuadro clínico no es compatible con ninguna de las entidades causales (toxoplasmosis, micosis, brucelosis, tuberculosis, etc.).
Hematopoyesis ineficaz: La anisopoiquilocitosis, los neutrófilos segmentados y la macrocitosis pueden verse en cualquiera de los casos, sin embargo, son mucho más frecuentes en la anemia megaloblástica. Hasta un 80% de las mielodisplasias se acompañan de macrocitosis. Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son desórdenes hematológicos clonales caracterizados por hematopoyesis ineficaz. Típicamente se manifiestan con citopenias periféricas a pesar de la hipercelularidad de la médula ósea. La historia natural de estos síndromes varía desde un curso crónico hasta un curso rápido de progresión hacia la leucemización. Creo que la ausencia de las alteraciones morfológicas aleja a estas causas como responsables de pancitopenia en este caso.
Pancitopenias periféricas: Pueden ser secundarias a secuestro como se ve en la insuficiencia cardíaca, cirrosis, cuadros de infecciones graves y otras causas de hiperesplenismo y también obedecer a destrucción inmune. El Lupus Eritematoso Sistémico es la enfermedad autoinmune que con más frecuencia ocasiona trastornos hematológicos, tal es así que se incluyen dentro de los criterios diagnósticos.

• En la esclerosis sistémica se comprometen además de la piel otros órganos, siendo más frecuente el daño pulmonar, renal, cardíaco, gastrointestinal y neuromuscular. Los trastornos hematológicos asociados son raros. El cuadro de crisis renal puede presentarse con anemia hemolítica microangiopática. Existe mayor asociación con neoplasias hematológicas, existiendo casos asociados a leucemias y linfomas.

En relación a la polineuropatía que presenta nuestra paciente conviene aclarar inicialmente algunos conceptos.
Las neuropatías son un amplio grupo de entidades muy diferentes entre sí. En la evaluación del paciente con sospecha de neuropatía se debe seguir un proceso ordenado. En primer lugar debemos preguntarnos si el proceso patológico se encuentra verdaderamente en el nervio periférico o existe afectación en otros niveles. En este sentido puede existir patología medular, radicular, de la placa neuromuscular o tratarse de una miopatía. En particular la distinción con una patología medular puede resultar dificultosa. La afectación medular crónica se caracteriza por la presencia de signos piramidales como hiperreflexia, clonus, signos de Babinsky, Hoffman, espasticidad y compromiso esfinteriano manifestándose en forma de constipación y retención urinaria. En nuestro caso la paciente no presenta ningún signo de piramidalismo, las alteraciones sensitivas resultan difíciles de determinar y sí refiere constipación y se encuentra sondada permanente por la presencia de retención urinaria a repetición. Por otro lado, la neuropatía periférica se presenta con hipotrofia muscular, arreflexia, debilidad muscular, actividad muscular involuntaria e hipoestesias y otras alteraciones sensitivas, signos que se encuentran en este caso. En el estudio de esto se realizó una RMN de columna dorsolumbar con contraste en la cual no se observan alteraciones de jerarquía que puedan explicar el compromiso neurológico. Además presenta una electromiografía que informa polineuropatía mixta.
Siguiendo con el estudio de una neuropatía periférica una vez establecido esto, se debe evaluar el patrón temporal de la misma pudiendo dividirse en agudas (menos de 1 mes), subagudas (1 a 3 meses) y crónicas (más de 3 meses) debido a que obedecen a causas diferentes.
Es importante también determinar los territorios nerviosos afectados, distinguiendo entre mononeuropatía, mononeuropatía múltiple y polineuropatía. Las vasculitis sistémicas se pueden presentar con mononeuritis múltiples por afectación de los vasa vasorum de los nervios y muchas veces la distinción con polineuropatía en estadios avanzados resulta dificultosa.
Se debe evaluar también el tipo de compromiso funcional evaluando si la afectación es motora, sensitiva, si existe compromiso autonómico o combinación de éstas.
Ésta información más el carácter de ésta (axonal o desmielinizante) puede ayudarnos a identificar su etiología.

La  paciente en discusión presenta una polineuropatía crónica, de componente mixto con patrón axonal y desmielinizante.
Es característico de las polineuropatías la afectación simétrica, gradual y distal de los nervios periféricos.
En la tabla 1 podemos ver las principales causas de polineuropatía crónica.

De todas ellas consideraré la polineuropatía secundaria a neoplasias, las asociadas a enfermedades del tejido conectivo, entre ellas la esclerodermia y la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica ya que el resto de las causas pueden ser descartadas inicialmente con la historia clínica y los estudios complementarios realizados.
Polineuropatía asociada a neoplasias: Se sabe que hasta un 50% de pacientes con un carcinoma desarrollan una neuropatía periférica. Las causas pueden ser variadas, tóxica secundaria a quimioterapia, por alteraciones metabólicas, por infiltración tumoral o por caquexia. Las polineuropatías como enfermedades paraneoplásicas son raras y heterogéneas. El cáncer microcítico de pulmón es el más frecuentemente asociado. También existen otros tumores sólidos que pueden presentarse con polineuropatía como síndrome paraneoplásico: próstata, mama, tumores endocrinos, ovario, melanoma y discrasias de células plasmáticas. Existen anticuerpos frente a Antígenos onconeuronales. Los Ac Hu y Ac CRMP5 se encentran asociados al cáncer de pulmón y podrían ayudar en el estudio de una polineuropatía con sospecha de paraneoplasia. En general se asocian a mal pronóstico con una supervivencia media menor al año.
Polineuropatía asociada a enfermedades del tejido conectivo:
La esclerodermia se asocia a manifestaciones neurológicas. Las mononeuropatías son las más frecuentes, éstas se producen por atrapamiento y compresión nerviosa siendo la más frecuente la afección del nervio mediano (Síndrome del túnel carpiano). También puede afectar los pares craneales, más frecuentemente con afectación del nervio trigémino.
Está descripta la aparición de polineuropatías sensitivas o sensitivo-motoras a causa de ésta enfermedad así como también alteraciones autonómicas. A nivel de sistema nervioso central (SNC) puede producir cuadros de cefalea, convulsiones, ictus, vasculitis, radiculopatía y mielopatía.
Polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica:
Es la neuropatía crónica desmielinizante adquirida más frecuente. Puede ser de causa idiopática o asociada a otras enfermedades. El cuadro clínico es variable pudiendo presentarse de forma monofásica, con remisiones y recidivas o con un curso lentamente progresivo. La forma más frecuente es con compromiso motor y sensitivo aunque puede ser variable, incluso con manifestaciones disautonómicas. En la electromiografía se observa un patrón desmielinizante. Ésta enfermedad es un diagnóstico de exclusión debiendo descartar siempre las otras causas de polineuropatía.

• En el caso presentado considero que la polineuropatía puede ser secundaria a la esclerosis sistémica o la expresión de una neoplasia oculta.

En tercer lugar analizaremos la disfunción ventricular que se presenta de forma aguda durante la internación. Esta mujer tiene 51 años es menopáusica, sedentaria, dislipémica, ex tabaquista y presenta una enfermedad inflamatoria sistémica como factores de riesgo cardiovascular. Se encuentra asintomática y presenta un ecocardiograma 5 meses previos sin alteraciones de jerarquía y un electrocardiograma al ingreso dentro de parámetros normales. El séptimo día de internación se realiza de forma programada un nuevo ecocardiograma en el cual se observa una función sistólica severamente deprimida con hipoquinesia difusa severa que respeta segmentos basales y posterior a éste hallazgo un electrocardiograma con T (-) en segmento lateroapical. El día 17 de internación en un nuevo ecocardiograma se observa recuperación de la función sistólica ventricular persistiendo hipomotilidad global y las alteraciones electrocardiográficas observadas anteriormente.
¿Puede tener relación con la esclerosis sistémica? ¿Cuál es el daño que produce en el corazón esta enfermedad?

La disfunción cardíaca es una causa significativa de morbimortalidad. Mientras la proporción de muertes relacionadas con crisis renales y patología pulmonar han disminuido considerablemente, la mortalidad por enfermedad cardíaca no ha presentado cambios en las últimas 3 décadas, siendo responsable del 15% de todas las muertes en pacientes con esclerodermia. El compromiso cardíaco puede ser primario en relación con la fibrosis miocárdica ó secundario por hipertensión pulmonar o hipertensión sistémica en crisis renales. La fisiopatología no está completamente esclarecida mediando mecanismos inflamatorios y autoinmunes como en el resto de los órganos afectados.
La disfunción ventricular izquierda asociada a fibrosis miocárdica es rara, siendo más frecuente la disfunción de tipo diastólico. En éstos enfermos las causas de disfunción ventricular izquierda más frecuentes son la hipertensión arterial, coronariopatía y miocarditis aguda.
La afección del pericardio es frecuente pudiendo presentarse como pericarditis y con derrame pericárdico. También pueden existir arritmias por fibrosis miocárdica y del sistema de conducción con un aumento riesgo de muerte súbita. La miocarditis es infrecuente.

Síndrome de Tako-Tsubo ó discinesia apical transitoria: Generalmente afecta a mujeres posmenopáusicas con pocos factores de riesgo cardiovascular. Se caracteriza por dolor precordial anginoso, cambios electrocardiográficos, elevación de enzimas de daño miocárdico, ausencia de obstrucción coronaria en la angiografía y una característica discinesia anteroapical del ventrículo izquierdo que se normaliza en unos pocos días. El estrés emocional o físico severo es el desencadenante más común. Aunque hasta en un 47% de los casos no se identifica un factor desencadenante. La etiopatogenia de este síndrome está aún por definir. Es controvertido el tratamiento del mismo aunque existe consenso en administrar beta bloqueantes, antiagregación y anticoagulación en el período agudo igual que en el síndrome coronario agudo.
Para su diagnóstico se deben cumplir con los siguientes criterios (tabla 2):

• En este caso la aparición de forma aguda con disfunción sistólica reversible en una paciente sin antecedentes de hipertensión arterial ni pulmonar hace improbable que se pueda deber sólo a la esclerosis sistémica. Por otro lado la presencia de cardiopatía isquémica parece improbable dado que si bien presenta factores de riesgo cardiovascular,  la ausencia de sintomatología, la afectación de múltiples territorios vasculares y el valor normal de enzimas cardíacas alejan este diagnóstico. El síndrome de Tako-Tsubo es un diagnóstico altamente probable que puede explicar la mayor parte del cuadro clínico quedando pendiente aún como estudio fundamental para el diagnóstico la cinecoronariografía.

Por último un breve análisis acerca del nódulo tiroideo que hallamos en la tomografía.
Los nódulos tiroideos son comunes: 4-7% de los adultos tienen un nódulo palpable. El riesgo de malignidad de los nódulos tiroideos identificados por ecografía es también del 4 al 7%.
Existen ciertas pautas de alarma a tener en cuenta en el enfoque de un paciente con un nódulo tiroideo como son la historia familiar de cáncer de tiroides, antecedente de irradiación previa, disfonía o estridor inexplicados, la presencia de una tumoración tiroidea de rápido crecimiento y la linfadenopatía cervical.
Ante el hallazgo ecográfico de un nódulo tiroideo no palpable se debe evaluar el tamaño realizando una punción biopsia si es mayor a 1 cm y adoptando una conducta expectante con seguimiento si el nódulo es menor a 1 cm. La ecografía puede brindar una información valiosa sobre las características del nódulo y su riesgo potencial de malignidad. Además del tamaño otros signos de malignidad son la presencia de microcalcificaciones, los contornos irregulares del nódulo y el flujo central en el doppler.

• En este caso el nódulo tiroideo resulta un hallazgo en la tomografía no presenta ningún signo de alarma y su tamaño es menor a 1 cm, creo improbable la presencia de un cáncer de tiroides.

Conductas, propuestas y conclusión
La paciente presenta diagnóstico de esclerosis sistémica, en primer lugar realizaría un adecuado tratamiento de la enfermedad suspendiendo corticoides y continuando el tratamiento del Raynaud con nifedipina. No agregaría otras drogas dada la escasa repercusión sistémica de la enfermedad en este caso y el potencial riesgo de producir efectos adversos que agraven más otras condiciones como por ejemplo la pancitopenia.
Creo que la pancitopenia no puede explicarse completamente por su enfermedad de base y es fundamental la biopsia de médula ósea para proseguir con el estudio pudiendo encontrar aplasia medular de causa idiopática o alguna neoplasia hematológica.
Con respecto a la polineuropatía periférica no realizaría mayores estudios pudiendo deberse a su enfermedad de base, así como también a una enfermedad paraneoplásica aún sin descubrir por lo que creo que en este momento realizaría tratamiento del dolor y kinesioterapia.
La disfunción ventricular puede haberse debido a una miocardiopatía por estrés quedando pendiente la realización de una cinecoronariografía.
A pesar de que la posibilidad de un cáncer de tiroides es alejada, dado el contexto clínico de nuestra paciente y la sospecha de una neoplasia oculta procedería a la realización de una biopsia mediante punción aspirativa con aguja fina.
Es evidente que no todo puede relacionarse con la esclerosis sistémica y que la sospecha de una neoplasia subyacente es alta. Los resultados de los estudios complementarios y la evolución de la enfermedad permitirán descifrar lo que acontece en este interesante caso.
Bibliografía:

1. Severini, J y col. Sección revisiones: Abordaje del paciente con pancitopenia. Publicación digital de la 1ra Cátedra de Clínica Médica y Terapéutica y la Carrera de Posgrado de especialización en Clínica Médica. Disponible en www. Clínica-unr.org.
2. Rosenthal, A. Incidence of cancer among patients with systemic sclerosis. Wiley Online Library. Cáncer 1995:76:910-4.
3. Haustein, MD. Systemic Sclerosis - An Update. LABMEDICINE. Vol 42. nº9. Sep 2011.
4. Consenso sobre Esclerodermia 2006. Sociedad Argentina de Reumatología.
5. González Trujillo, F et al. Síndromes paraneoplásicos neurológicos: para entender la respuesta inmune y los anticuerpos paraneoplásicos. Acta Neurol Colomb. [online]. 2011, vol.27, n.4, pp. 237-242.
6. Figueroa, J y Mellado, P. Polineuropatías. En Medicina Interna.18/02/2014. Disponible en: http://escuela.med.puc.cl/publ/TemasMedicinaInterna/polineuropatias.html.
7. Plastiras, S C. Sistemic Sclerosis. The heart of the matter. Review Article. Hellenic J Cardiol 2012; 53: 287-300.
8. Nuñez I et al. Síndrome de tako-tsubo e insuficiencia cardiaca: seguimiento a largo plazo. Rev Esp Cardiol. 2012;65:996-1002.
9. Mehanna, H M et al. Investigating the thyroid nodule. Article Review. BMJ 2009;338:b733.