Discusión del caso clínico

Dra. Gisela Piñero.

Vamos a discutir el caso de una mujer de 40 años con infección por HIV, linfoma no Hodgkin, síndrome cerebeloso y deterioro neurológico progresivo.
Los interrogantes-objetivos que me planteo son:

• ¿Cuáles son las principales causas de compromiso neurológico en los pacientes HIV?
• ¿Cuáles son las más probables en nuestra paciente?
• ¿Presenta nuestra paciente Leucoencefalopatía multifocal progresiva? ¿Qué relación existe con Rituximab?
• ¿Cuáles son los diagnósticos alternativos?
• Modo de abordaje.
• Consideraciones finales.

El compromiso neurológico es una complicación frecuente de la enfermedad HIV/sida, con una incidencia del 30-40% y una elevada morbimortalidad. El factor más importante en su desarrollo es el grado de inmunosupresión en el huésped. En pacientes con CD4 <200 /mm3, como es el caso de nuestra paciente, las infecciones oportunistas y los tumores asociados con el SIDA, como el linfoma primario del sistema nervioso central, son las causas más frecuentes.
Se puede manifestar con compromiso difuso de la sustancia blanca, como encefalitis o meningitis (el cual no es este el caso) o como compromiso focal, a través de lesiones con y sin efecto de masa. Para su estudio y abordaje la realización de estudios por imágenes es fundamental, permitiendo una aproximación diagnóstica (1,2,3).
Nuestra paciente se presenta con un síndrome cerebeloso con imágenes que afectan la sustancia blanca de forma focal, no evidenciándose edema en la mayoría de ellas. Este dato asociado a la detección de PCR para Virus JC en líquido cefalorraquídeo obligan a considerar el diagnóstico de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
La LMP es una enfermedad desmielinizante severa causada por la reactivación del Virus JC en el SNC. Se asocia a inmunodepresión, mayormente HIV, y en menor proporción a neoplasias hematológicas (recordemos que nuestra paciente presenta además Linfoma no Hodgkin (LNH)), enfermedades autoinmunes y fármacos inmunomoduladores.
En el HIV presenta una incidencia del 1-5%. Se presenta con recuentos de CD4<200/ mm3, como es el caso de nuestra paciente y tiene un curso progresivo y fatal.

A nivel de RMI se presenta como lesiones hipointensas en T1 e hiperintensas en T2 que son multifocales, bilaterales, simétricas o asimétricas, no respetan territorios vasculares y no se asocian a efecto de masa ni edema perilesional, localizándose en la sustancia blanca subcortical (parietal, frontal), región periventricular, centros semiovales, cuerpo calloso, cápsula interna, ganglios basales y tálamo. También puede presentar compromiso infratentorial.
Cuando se presenta con edema se asocia al síndrome de reconstitución inmune.

El gold standard para el diagnóstico es la biopsia cerebral, con una sensibilidad del 64 a 96% y una especificidad del 100%. Sin embargo, el riesgo de morbilidad y mortalidad se estima en 8,4 y 2,9% respectivamente. Además, algunos pacientes pueden no ser capaces de tolerar una biopsia cerebral o las lesiones pueden ser inaccesibles.
Como una alternativa a la biopsia cerebral, el diagnóstico de LMP se puede establecer por PCR LCR en pacientes con clínica e imágenes compatibles. Tiene sensibilidad del 72 al 92% y una especificidad del 92 al 100%. 
Los marcadores pronóstico son una baja carga de virus JC (50 a 100 copias / ml) en el LCR y la estabilización del cuadro con TARV.

No existe un tratamiento específico para la LMP. Fármacos como el Interferón alfa 2b, citarabina, cidofovir y topotecan no lograron demostrar un beneficio claro en los estudios clínicos. La optimización o la iniciación de TARV es la mejor opción terapéutica. 
La mirtazapina y la mefloquina  son algunos de los fármacos que más se han estado evaluando en los últimos estudios clínicos, sin embargo lo resultados no son concluyentes (8).

Los pacientes con afecciones inflamatorias generalmente tienen un pronóstico favorable a pesar de un empeoramiento transitorio de los síntomas neurológicos. Dijimos que la presencia de este tipo de lesiones se asocia al síndrome de reconstitución inmune. Este se presente en el 10-30% de los casos, 3-6 semanas luego TARV (hasta 4 años) y se caracteriza por una disminución de la carga viral y un aumento del recuento de CD4.
Aunque los datos disponibles son limitados, se sugiere el tratamiento con glucocorticoides a dosis altas en los pacientes con infección por VIH que desarrollan LMP inflamatoria asociada tanto con deterioro neurológico y la evidencia clínica o radiológica de inflamación cerebral (4,5,6).

Creo que el cuadro clínico e imagenológico de nuestra paciente y el hallazgo de la PCR para JC en LCR nos acercan fuertemente al diagnóstico de LMP y un probable síndrome de reconstitución inmune asociado. Esto se relaciona con la inmunosupresión por el HIV, el LNH y considero también una participación farmacológica.
Recordemos que nuestra paciente realizó quimioterapia con CHOP – Rituximab previo al inicio del cuadro que hoy presenta, en contexto del diagnóstico de LNH.

La asociación del desarrollo de LMP con la terapia con anticuerpos monoclonales, entre ellos el Rituximab, se ha descripto en numerosos casos. Se presenta en promedio 5,5 meses post exposición con una mortalidad del 90%.
En los paciente HIV con LNH se ha demostrado un aumento del riesgo de LMP de 0,1 -4,3 cada 1000 pacientes/año; sin embargo se sugiere la adición de Rituximab a la pauta de tratamiento quimioterapia si el recuento de CD4 es superior 50/mm3, teniendo en cuenta el beneficio conocido respecto a la supervivencia (9-14).

Ahora bien, dijimos que nuestra paciente presenta a su vez otras lesiones evidenciadas en los estudios por imágenes con desarrollo de edema leve. Me planteo entonces si todas las lesiones pueden ser explicadas por LMP.

Como diagnóstico diferencial principal de estas lesiones se debe descartar la toxoplasmosis SNC y el linfoma primario del SNC. En esta paciente sin embargo dentro de los Linfomas es más importante descartar el compromiso metastásico por el LNH.

La toxoplasmosis tiene una incidencia variable entre 3%-40%. Se produce por la reactivación de una infección previa. Se presenta con recuentos de CD4 <100/ mm3. Hallazgos de laboratorio de apoyo incluyen la presencia de anticuerpos de Toxoplasma, lo cual es consistente con la exposición pasada. Las lesiones en SNC son generalmente múltiples y están localizados en los lóbulos parietal o frontal, en el tálamo o los ganglios basales, o en la unión cortico-medular. Presentan refuerzo en anillo en el  90% de los casos y edema perilesional con efecto de masa. Las características neuroradiológicas no son patognomónicos. Nuestra paciente no presenta clínica ni imágenes compatibles (1-3).

Respecto al linfoma primario del SNC, otro de los diagnósticos diferenciales en pacientes HIV con lesiones en SNC que producen efecto de masa y refuerzan con contraste EV podemos decir que estos se encuentran en pacientes con recuento de CD4 < 100/ mm3, con una incidencia de 2 a 6%. Se presenta más frecuentemente como una lesión única > 4 cm, aunque también pueden ser múltiples. Localizan en cuerpo calloso, periventricular o áreas periependimaria y menos del 10% en fosa posterior. En la TC, un linfoma primario del sistema nervioso central es típicamente una lesión focal, isodensa o hiperdensa bien definido para la materia gris.

La aparición de las lesiones en la resonancia magnética, que tienen un mayor rendimiento diagnóstico, es variable. En una serie, todas las lesiones fueron isointensa o hipointensa en las imágenes potenciadas en T1, mientras que las lesiones hipointensas, isointensa o hiperintensas se podían ver en las imágenes potenciadas en T2.
La biopsia cerebral ofrece el diagnóstico de certeza. La detección de ADN del VEB en el LCR tiene una sensibilidad  de 80 a 90% y una especificidad que se aproxima al 100%. La citometría de flujo y la citología son positivas en el 15% (1-3, 14-17).

La mayoría de los parámetros no son compatibles con el cuadro de nuestra paciente. Teniendo en cuenta que el principal diagnóstico diferencial en un adulto con LNH que se presenta con foco neurológico es la metástasis en SNC.
En el 50% de los casos es la forma de presentación de la enfermedad. Cuando el primario es conocido se asocia a sitios extranodales como testículo, senos paranasales y retroperitoneo.

La mayoría se presentan en forma de recaída, presentándose entre 5-12 meses luego del diagnóstico. Si se presenta más alejada en el tiempo pensar en Linfoma Primario del SNC (recordemos que nuestra paciente presentaba respuesta clínica e imagenológica luego de cuarto ciclo de CHOP R).

La frecuencia depende fundamentalmente del subtipo histológico, siendo muy baja enlos casos de linfoma de Hodking (<0,5%) y mayor en los casos de linfoma no Hodking, con una frecuencia de entre el 2-27% en función del gradohistológico de agresividad.

El diagnóstico precoz de linfoma del SNC es crucial para obtener una mejor respuesta a la terapia con un mejor pronóstico. No existen hallazgos específicos de linfoma de SNC en estudios de imagen: afecta mayormente leptomenínges y ependimo (60%) y el compromete parénquima en el 30%. Más frecuentemente se presenta como una imagen única, pero pueden también ser múltiples.  Presenta refuerzo post CE en anillo con centro necrótico y Heterogéneo.

El diagnóstico de certeza dijimos lo ofrecerá la biopsia de SNC (16-17)
Ahora bien repasemos las indicaciones de biopsia de SNC en HIV:

1. Lesiones SNC con refuerzo tras contraste EV que presenten:

- Falta de mejoría clínica y radiológica luego de tratamiento empírico Toxoplasmosis
- Bajo riesgo de Toxoplasmosis

1. Pacientes con lesiones sin refuerzo tras CE con imágenes no típicas de LMP y LCR negativo.
2. Imposibilidad de alcanzar diagnóstico con los datos clínicos, analíticos e imágenes.
3. Diagnóstico de certeza condiciona tratamiento.

Para que su realización sea posible necesita ciertas condiciones: las lesiones deben ser  evidenciables por TC con contraste EV y accesibles según localización. Se debe tener en cuenta el impacto que produce en la morbimortalidad del paciente y se debe disponer de los recursos materiales y humanos necesarios (2, 22,23).

En nuestra paciente contamos con un diagnóstico probable muy bien definido que es la leucoencefalopatía multifocal progresiva. Ahora bien la existencia de una metástasis en SNC cambiaria en ella conducta terapéutica, por lo cual la realización de  la biopsia estaría indicada. Pese a esto las lesiones no son claramente evidenciables por TC y no se encuentran en una localización fácilmente accesible. Esto sumado al estado de incapacidad total en el que se encuentra nuestra paciente hacen que el procedimiento presentemás riesgos que beneficios, por lo que en este momento no sería indicado.

Una gran variedad de estudios de imagen especializados han sido investigados, incluyendo SPECT con talio, RM de perfusión, la espectroscopia por RM y tomografía por emisión de positrones, me pregunto si pueden estas ayudarnos a aclarar el diagnóstico.

Estas técnicas son más sensibles que específicos, y pueden no ser fácilmente disponibles. Por lo tanto, su papel en ayudar al clínico a establecer la causa de una lesión del SNC es poco claro.

La espectroscopía por RMI es un gran aporte que consiste en el análisis de metabolitos que se encuentran en sistema nervioso central: Mioinositol como marcador glial, Colina (CHO)como marcador de proliferación celular, N acetil aspartato (NAA) como marcador de viabilidad y densidad neuronal y axonal, Lactato como marcador de  metabolismo anaeróbico y necrosis.

Así uno puede sospechar las siguientes patologías en base al trazado que nos muestre la espectroscopía, ejemplo: Aumento de CHO, descenso de NAA y niveles bajos de lactato: sospechar tumores de bajo grado. Aumento de CHO y lactato, descenso de NAA: sospechar tumores de alto grado. (Ejemplo el linfoma primario de sistema nervioso central en HIV). Niveles altos de mioinositol, altos niveles de colina, disminución de NAA y aumento de lactato: LMP.Este estudio demostró una alta sensibilidad en la detección de patología intracraneal, pero baja sensibilidad en el diagnóstico diferencial de la enfermedad del SNC.

 El estudio de Perfusión mediante RMI permite determinar los cambios en el flujo sanguíneo cerebral. El rápido crecimiento de los linfomas hace que desarrollen poca angiogénesis y en los mapas de perfusión no es típico que presenten un aumento significativo de la perfusión. El tumor glial de alto grado y metástasis presentan mayores valores en los mapas de perfusión. Esta modalidad de imagen demostrado una disminución del flujo sanguíneo local en pacientes con toxoplasmosis SNC.

La tomografía por emisión de fotón único, SPECT proporciona una información funcional y metabólica; mediante la detección de un radiofármaco por cámara gamma. Talio 201 SPECT se ha utilizado para ayudar a diferenciar el linfoma del SNC de toxoplasmosis, ya que el talio es más ávidamente absorbido a las células tumorales. Presenta una sensibilidad del 92% y un valor predictivo positivo de 94% para la detección de lesiones tumorales.

La tomografía por emisión de positrones (PET) también puede ayudar a diferenciar LPSNC de la toxoplasmosis del SNC. En las lesionestumorales se presenta con áreas hipermetabólicas, con una sensibilidad del  85% y una especificidad del 85- 90% para su detección.No diferencia linfoma primario de secundario. En algunos casos de LMP se puede ver también un aumento de la actividad.

Si bien todas estas nuevas tecnologías son muy útiles no aportan datos concluyentes que puedan diferenciar entre un linfoma metastásico en SNC y un Linfoma Primario; pueden orientar hacia la patología tumoral. Por causas económicas y de disponibilidad de recursos muchos de estos estudios no fueron realizados en nuestra institución (1-3, 24,25).
Creo que nuestra paciente presenta un cuadro clínico e imagenológico compatible con Leucoencefalopatía multifocal progresiva y muy probablemente con síndrome de reconstitución inmune asociado. Presenta un enfermedad degenerativa y fatal que creo ha progresado rápidamente produciendo marcado deterioro del estado general, al punto de limitar la realización de sus actividades cotidianas y llevarla a la postración.

Sabemos que no existe tratamiento efectivo con la LMP y el inicio y mantenimiento de la TARV es un factor muy importante. En este caso, ante la sospecha de síndrome de reconstitución inmune la adición de corticoides es beneficiosa. Respecto de las otras alternativas terapéuticas, ninguna esta fehacientemente probada.

Como mencioné anteriormente la biopsia de SNC no es practicable en este momento.

Respecto a la terapéutica de su LNH no presenta indicación de quimioterapia profiláctica para SNC.
El otro factor a definir es la continuación del ciclo de quimioterapia sistémica. Es aquí donde me planteo si esto es posible en nuestra paciente.

Para el inicio y continuación de esta se evalúan varios parámetros, a saber: histológicos, de laboratorio, realización de punción biopsia de médula ósea, punción lumbar, TC y el performance status (18-20). Este último punto es muy importante en nuestro caso. Evalúa el estado de salud general y las actividades diarias que un paciente puede llevar a cabo. Proporciona información pronóstica y sobre la capacidad para tolerar el tratamiento antineoplásico. Es un parámetro subjetivo que está determinado por múltiples factores de cada persona. Para su objetivación se han desarrollado varias escalas, entre las más conocidas las de Karnosfky y ECOG.

Nuestra paciente se encuentra severamente incapacitada con un deterioro importante de la capacidad de autocuidados, requiriendo cuidados permanentes. Prolongar la sobrevida con deterioro importante, iatrogenia, medicación y atención continua no es una estrategia terapéutica satisfactoria (26,27).

Creo que en este caso es más importante mejorar la calidad de vida que aumentar la supervivencia, considero la indicación de cuidados paliativos, suspendería todo tipo de medidas terapéuticas invasivas o disconfortantes, focalizando la atención este sentido.  

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