Discusión del caso clínico

Dra. Claudia Bellagamba

Voy a analizar el caso de un paciente varón de 39 años, diabético e hipertenso que presenta ptosis palpebral derecha y paresia de IV par izquierdo.
Me planteo como objetivos de la discusión:

•  Revisar las características anatómicas y topográficas que expliquen el cuadro.
•  Analizar las posibles etiologías.
•  Repasar características de la Miastenia Gravis (MG) como causa más probable.
•  Evaluar cómo llegar al diagnóstico.
•  Proponer medidas terapéuticas y de seguimiento en este paciente.

Para introducirnos en el caso recordemos el examen oftalmológico del paciente:

• Agudeza visual: conservada en ambos ojos.
• Pupilas: isocóricas reactivas y simétricas.
• Reflejo fotomotor conservado.
• Movimientos oculares: ptosis palpebral derecha, paresia IV par izquierdo.
• Posición primaria de la mirada: ortotropismo en ambos ojos
• Cover test: OD exohipoforia; OI exohiperforia. Las forias son alteraciones en la posición ocular que no se notan a simple vista, sino que se manifiestan al alterarse los mecanismos de fusión; Alfred Bielschowsky en 1934 define la heteroforia como el desequilibrio oculomotor neutralizado por el mecanismo de fusión; existen causas estructurales: anormalidad de la distancia interpupilar, asimetría del macizo facial, deformidad y asimetría entre órbitas, alteración del globo ocular, defectos refractivos, disfunciones de los nervios oculomotores.
• Test de Bielchovsky positivo: aumento de la hiperforia cuando se inclina la cabeza sobre el hombro homolateral al ojo parético, lo cual confirma que la hiperforia se debe a afectación del 4 to par de ese lado y no al tercer par contralateral.
• Signo de Cogan positivo derecho: Se provoca pidiendo al paciente que dirija rápidamente la mirada desde abajo hacia la posición primaria. Se observa que el párpado hace una sacudida hacia arriba y regresa lentamente hacia su posición.
• Tonometría ocular conservada.
• Fondo de ojo: pupilas bordes netos, excavación fisiológica, discreta estrechez arteriolar.

Por lo tanto los datos del examen más significativos en este paciente resultan ser la ptosis palpebral, que resulta de la afectación del elevador del párpado superior y la diplopía vertical, en relación a la paresia del 4to par izquierdo. Analizaré a continuación las causas más probables de alteración de cada uno de los pares craneales afectados.

• La parálisis del tercer par puede presentarse por afectación en múltiples niveles de su recorrido:

- Nuclear: paresia del III par ipsilateral asociado a ptosis palpebral contralateral; puede observarse en caso de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico o hemorrágico y tumores.
- Fascicular: podemos encontrar diferentes síndromes caracterizados por asociaciones clínicas particulares: Síndrome (Sd.) de Weber III par ipsilateral se asocia a Síndrome piramidal contralateral, Sd Benedikt III par ipsilateral con hemiparesia contralateral asociado a Corea y Sd de Claude III par ipsilateral temblor y ataxia contralateral, Sd Nothnagel III par uni o bilateral con ataxia cerebelosa; estos también pueden verse en caso de ACV, tumores o enfermedades desmielinizantes.
- Espacio subaracnoideo: habitualmente aislado, puede asociarse a cefalea o dolor ocular; se asocia a infartos lacunares, tumores hipofisarios, meningitis, hernia uncus, traumatismo encefalocraneano (TEC).
- Seno cavernoso: suele asociarse a lesión del IV y VI par craneal y presentarse con cefalea prominente; puede asociarse a patología tumoral, inflamatoria, aneurisma de carótida, fístula arteriovenosa; la afectación del 4to par asociada se manifiesta por diplopía vertical homolateral.
- Orbitario: suele presentarse con proptosis, disminución de la agudeza visual afectación de otros pares craneales y puede presentar Sd de Horner; se asocia a trauma, tumores y procesos inflamatorios infecciosos.

• A continuación realicemos un análisis de las causas de ptosis palpebral, considerando que nuestro paciente presenta este signo como manifestación aislada de la afectación del III par:

- Anormalidades congénitas: podemos descartarla por la evolución aguda del cuadro en un paciente adulto, mientras que estos cuadros se presentan desde la infancia, y suelen asociarse a ambliopía y estrabismo. La función del elevador del párpado se encuentra reducida, y el pliegue del párpado suele encontrarse ausente.
- Ptosis aponeurótica: es una causa común en adultos relacionada a la dehiscencia o desinserción de la aponeurosis del elevador del párpado. Suele verse asimismo en la vejez, asociado a cambios involutivos y en adultos jóvenes suele asociarse al uso de lentes de contacto. La función del elevador del párpado es normal, y el pliegue suele estar aumentado. La forma de presentación no parece ser compatible con el caso de nuestro paciente.
- Parálisis del tercer par: representa una causa importante a considerar en este caso; es poco frecuente que afecte únicamente al elevador del párpado siendo más frecuente que ésta se acompañe de alteración de la motilidad ocular y en los casos en que es completa de afectación pupilar.
- Síndrome de Horner: ptosis, miosis y anhidrosis.
- Miastenia gravis y otras alteraciones de la función neuromuscular.
- Enfermedad muscular: miopatía mitocondrial, distrofia oculofaringea, distrofia miotónica. La manifestación inicial puede ser sólo ocular en hasta el 50 % de los casos, a pesar de lo cual no parece ser el cuadro típico de nuestro paciente.
- Existen asimismo causas mecánicas, asociadas a un aumento de peso del párpado superior, en contexto de procesos infecciosos, tumorales, inflamatorios; esta causa es evaluada fácilmente al examen directo.
- Pseudoptosis: enoftalmos, retracción palpebral contralateral, senectud.

• Análisis de la diplopía: la diplopía binocular sugiere alteración de la movilidad de los músculos extrínsecos, mientras que la diplopía monocular, sugiere lesión local o vicio de refracción. En el caso de nuestro paciente nos encontramos con diplopía vertical; como causas de la misma encontramos

- Supranucleares: Paresia monocular supranuclear congénita o adquirida, Síndrome de Wernicke, Esclerosis múltiple
- Disfunción nerviosa oculomotora.
Parálisis del III, IV y VI par craneal, migraña oftalmopléjica, síndrome de Fisher, síndrome de Guillain Barre, heteroforia de larga data compensada.
- Unión neuromuscular: miastenia gravis, botulismo.
- Enfermedades musculares.
- Procesos mecánicos locales congénitos, enfermedad de Graves, traumatismos, pseudotumor, tumores o metástasis orbitarias.

La debilidad del oblicuo mayor, inervado por el IV par, puede deberse a afección en múltiples segmentos:
- Nuclear: La inervación nuclear es cruzada (contralateral) y la lesión es del lado opuesto. Se ubica en la zona periacueductal a nivel de los colículos inferiores. Está en intima relación con el III y el sistema simpático.
- Fascicular: El fascículo del IV nacido en el núcleo rodea el acueducto y se decusa en el velo medular anterior. Abandona el tronco por la cara posterior y luego rodean los pedúnculos cerebrales para hacerse anteriores. Los traumatismos del vértex son causa frecuente de lesiones del IV nervio y generalmente es bilateral.
- Basilar: Al igual que el tercer par atraviesa la cerebral posterior y la cerebelosa superior.
- Cavernosa: Va por debajo del III nervio luego se eleva y sale encima del anillo Zin.
-Orbitaria: Va a inervar el Oblicuo Superior.
Causas de oftalmoplejia dolorosa se observan en traumatismo encéfalo-craneano (TEC), causas vasculares (aneurisma de arteria carótida, fístula carótido-cavernosa, trombosis, aneurisma de la comunicante posterior, disección carotídea), neoplasias (tumores primarios, hipofisarios, meningiomas, cordomas, metástasis, linfomas, mieloma múltiple), causas inflamatorias e infecciosas (sinusitis, periostitis, abscesos, herpes zoster, mucormicosis, actinomicosis, sífilis, tuberculosis) sarcoidosis, granulomatosis de Wegener, granuloma eosinofílico, Sd. de Tolosa Hunt, pseudotumor orbitario, oftalmoplejía, diabetes (DBT),  migraña, arteritis de la temporal.

Pensemos en las causas probables del cuadro clínico de nuestro paciente:
Oftalmoplejía internuclear: Resulta de la lesión del fascículo longitudinal medial en la región dorsomedial del tronco o incluso en la protuberancia (1). La causa de este síndrome puede ser vascular, desmielinizante o neoplásica.
Las manifestaciones clínicas se caracterizan por parálisis horizontal del ojo homolateral, limitación en la aducción del ojo contralateral y nistagmo en la abducción del mismo ojo, asociado a ptosis palpebral que si se presenta es bilateral. (2) Si bien sabemos que es causa de afectación bilateral de pares craneales y que el paciente tiene los factores de riesgo relacionados con la enfermedad vascular, las manifestaciones clínicas no son compatibles y la ausencia de imágenes de lesión estructural en sistema nervioso central a nivel de tronco alejan este diagnóstico.
Mononeuropatía asociada a la diabetes: dentro de las mononeuropatías asociadas a DBT, a nivel  craneal las más frecuentes son aquellas que involucran a los motores oculares, afectando en forma más frecuente al III par y a continuación al IV y VI par; se presenta de forma característica siendo unilateral, con dolor, ptosis palpebral, y diplopía, con conservación de la función pupilar. (3) La parálisis del III par de origen isquémico, microvascular, representa  una de las causas más frecuentes de parálisis del III en adultos (4).
Síndrome de Tolosa Hunt (5, 6); se caracteriza por oftalmoplejía dolorosa y la causa es una inflamación granulomatosa del seno cavernoso, con buena respuesta al tratamiento esteroideo; es rara (un caso porcada millón año); afecta los nervios que transcurren dentro del seno cavernoso III, IV, VI y ramas superiores del V. El comité de clasificación de cefalea de la sociedad internacional de Cefalea lo describe como “dolor orbitario episódico asociado a parálisis de 1 o más pares craneales (III,IV,VI) que suele resolver espontáneamente pero tiende a recurrir”. Generalmente es unilateral, puede ser bilateral en 4 a 5 % de los casos Afecta al III par más frecuentemente (85%), seguido del VI par (70%), ramas superior del V (30%) y el cuarto par en 29%  Puede asociarse a Sd. de Horner en 20 %.
Los criterios diagnósticos establecidos incluyen (7):
- Uno o más episodios de dolor orbitario unilateral durante las últimas semanas.
- Afectación del III, VI y/o IV par craneal, con o sin afectación granulomatosa en Resonancia Magnética o biopsia.
- Inicio de dolor orbitario con posterior parálisis de nervios craneales (1 a 2 semanas).
- Resolución de los síntomas al iniciar tratamiento esteroideo.
- Exclusión de otras patologías más probables.

Oftalmopatía tiroidea o de Graves: es una causa de diplopía vertical u horizontal, asociada a restricción de los músculos extraoculares, que causa frecuentemente hiperforia, y esoforia y con mucho menos frecuencia exoforia; la diplopía empeora en dirección opuesta al músculo afectado. Suele asociarse asimismo a proptosis y edema periorbitario. Se han descripto como factores de riesgo el tabaquismo y los autoanticuerpos anti receptor de tirotrofina; en general la afectación de músculos extrínsecos oculares corresponde a un grado IV de esta entidad la cual es precedida por otros signos y síntomas ausentes en este caso (proptosis, edema orbitario), lo cual aleja el diagnóstico (8,9).
La enfermedad tiroidea, dado su origen autoinmune suele asociarse a otras entidades, como la miastenia gravis. En un estudio de población japonesa con miastenia gravis se observó relación con la tiroiditis de Hashimoto y la enfermedad de Graves con una edad media  de 49 y 29 años respectivamente; con una incidencia de asociación de 4,2% y 7,7% en dicho orden. Se postula que existiría una reacción cruzada de anticuerpos anticolinesterasa, contra anticuerpos antitiroglobulina, hasta un 85%, por lo que podríamos hallar manifestaciones clínicas similares.  (10,11)

Síndrome de Guillain Barre: puede afectar los músculos extraoculares como manifestación inicial, los cual es conocido como Síndrome de Miller Fisher; el mismo se presenta habitualmente como oftalmoplejía asociada a arreflaxia, ataxia y debilidad de miembros. En un estudio se encontró como síntoma inicial a la diplopía en el 63%, ataxia 33% y las disestesias de las extremidades en el 17%. En su evolución la oftalmoplejía, ataxia, arreflexia, blefaroptosis en el 35%, parálisis facial en el 35% y la afección bulbar en el 16%. La debilidad muscular fue significativa en el 25% y la alteración sensitiva en el 52%
Los anticuerpos contra GQ1b (componente gangliósido del nervio) están presentes en 85-90% de los pacientes y su presencia está fuertemente asociada con la afectación oculomotora. Los estudios neurofisiológicos revelan reducción o ausencia de respuesta sensitiva, sin enlentecimiento de la velocidad de conducción. (12-14) Es característico asimismo encontrar disociación albumino- citológica en la punción lumbar de estos pacientes (presente en 80-90%).
La electromiografía (EMG) muestra evidencia de polineuropatía con patrón desmielinizante.
Miastenia gravis (MG): Se conoce como MG ocular aquella que se manifiesta por ptosis palpebral y/o afectación de músculos extrínsecos oculares. La tríada: ptosis,  paresia de los oculomotores, y debilidad del orbicular del párpado deben alarmar acerca de la posible presencia de MG. La ptosis palpebral en general es unilateral y empeora con el transcurso de las horas y la actividad. En la mayor parte de los casos la oftalmoplejía es indolora y las pupilas  se encuentran conservadas;  hasta el 50% de los pacientes con MG debutan con ptosis palpebral o diplopía aislada, sin signos de afectación de extremidades y en hasta el 15% de los casos el cuadro persiste únicamente con afectación ocular. 2/3 de los que comienzan como MG ocular la generalizaran 75% en el primer año y 94% dentro de los 3 años. Se desconoce la causa fisiopatológica de dicha afectación aunque se ha planteado que la afectación de los músculos extrínsecos oculares (MOE) daría síntomas más precozmente que en miembros y asimismo se ha postulado la afectación frecuente del elevador del párpado por su actividad permanente. (15-21)

Algunos aspectos interesantes a remarcar que podrían estar involucrados en la fisiopatología:
- Los pacientes con MG ocular  son más frecuentemente seronegativos de anticuerpos antireceptor de Acetilcolina (Ach) que los pacientes con MG sistémica.
- Los MOE expresan un receptor de Ach fetal en la unión neuromuscular, aunque no se han hallados autoanticuerpos específicos dirigidos a ese antígeno.

Síndrome Eaton Lambert (SEA): constituye un importante diagnóstico diferencial de la MG. Se trata de una enfermedad autoinmune que afecta la placa neuromuscular, con fuerte asociación con procesos malignos. Se caracteriza por presentar al inicio debilidad proximal, sobre todo a nivel de miembros inferiores.  Es menos frecuente la afectación bulbar y la diplopía que en MG, pero la ptosis es observada con relativa frecuencia. Algunas características distintivas lo diferencian de MG: (35)
- Detección de anticuerpos anti canales de calcio voltaje dependientes a nivel presináptico de la unión neuromuscular (95% de los casos Vs <5% en MG)
-  Los síntomas se presentan con mayor frecuencia durante la mañana y mejoran con el ejercicio.
- La disfunción autonómica  es frecuente en SEA.
- La estimulación repetida produce un incremento en la amplitud  del potencial de acción muscular.
- Aproximadamente en el 50 % de los casos se asocia a neoplasias, con mayor frecuencia carcinoma de células pequeñas. (32-33)
En nuestro paciente se interpretó por los hallazgos mencionados la causa más probable de este cuadro el inicio de una miastenia gravis.
Diagnóstico (34). ¿Qué métodos permitirían consolidar el diagnóstico de MG?
La prueba del hielo positiva tiene 80 % de sensibilidad y 100 % de especificidad; el valor predictivo positivo es variable en distintos estudios, siendo cercanas al 90%. (22,23). Sirve para evaluar la ptosis y se basa en el principio de que el frío mejora la transmisión neuromuscular.
Test del edrofonio: tiene una sensibilidad del 85 al 95 %, siendo mayor en MG sistémica, sólo útil en MG en aquellos casos que presentan ptosis palpebral significativa.
Estudio serológico: Los Anticuerpos antireceptor de Ach tienen una sensibilidad del 85 % en MG sistémica pero menor al 60% en MG ocular. Son fuertemente específicos de MG.  Se han reportado casos de falsos positivos en bajos títulos en pacientes con diagnóstico de Eaton-Lambert (5%) y en enfermedades de motoneurona y polimiositis (<5%). Anticuerpos anti tirosinkinasa  muscular (Musk): pueden encontrarse esporádicamente en MG ocular, siendo frecuentes en la generalizada (5%)
Los anticuerpos anti MuSK se han relacionado con:
- Inicio precoz de la enfermedad .
- Sexo femenino.
- MG oculobulbar con diplopía, ptosis y disartria, no en la MG puramente ocular.
- Formas asociadas a compromiso respiratorio y proximal, particularmente con la extensión del cuello.
- Ausencia de patología tímica.
- Menor respuesta a inhibidores de la acetilcolinesterasa.
- Mayor respuesta a inmunosupresión.
Los anticuerpos Anti músculo estriado están presentes en el 80% de los pacientes con timoma pero sólo 30 % de las MG.
Los anticuerpos titin (proteína muscular intracelular), se han aislado en 95% de los pacientes con MG y timoma pero también en 50% de aquellos sin timoma. El valor predictivo positivo (VPP) de estos anticuerpos es de solo el 39% pero el valor predictivo negativo (VPN) es del  99%. Ac antireceptor de rianodina tienen una sensibilidad del 70% pero una especificidad del 95% y un VPP del 70%.  La tomografía computarizada (TC) de tórax tiene una sensibilidad del 73%, VPP  de 49% y VPN de 65%. (24-31)
Estudio electromiográfico: el test de estimulación repetitiva tiene una positividad del 75% en MG sistémica, pero sólo un 50 % en MG ocular, mientras que la EMG de fibra única, si bien dificultosa por motivos técnicos y económicos tiene la mayor utilidad para MG ocular con valores de positividad que van del 85 al 95%
Medidas terapéuticas (36-37):
- Agentes inhibidores de acetilcolinesterasa o anticolinesterásicos – Piridostigmina (sintomático).
- Inmunomoduladores (corticoides u otros inmunosupresores, principalmente azatioprina). Indicados en caso de persistencia de los síntomas a pesar del uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa.
- Tratamientos inmunomoduladores de acción rápida pero corta duración de acción: plasmaféresis- inmunoglobulina endovenosa. En general reservados para las crisis, la preparación pretimectomía, como adyuvante en pacientes refractarios, o como puente hasta el inicio de acción de otros fármacos inmunosupresores.
- Tratamiento quirúrgico (Timectomía). Indicado en pacientes con evidencia de timoma, o según recomendaciones de expertos en aquellos pacientes menores de 60 años con MG generalizada sin timoma, careciendo en la actualidad de estudios prospectivos controlados
- Evitar desencadenantes, entre ellos fármacos de uso generalizado: diacepam, halotano,  lidocaina, procaina, ketamina, aminoglucósidos, quinolonas, ampicilina, colistin, clindamicina, claritromicina, eritromicina, tetraciclinas, gabapentina, fenitoína, litio, fenotiacinas, penicilamina, betabloqueantes, propafenona, bloqueantes cálcicos, toxina botulínica, prednisona, diuréticos, levotiroxina, estatinas, anticoagulantes orales, inhibidores de la Proteasa, narcóticos.
El tratamiento con estatinas puede asociarse al empeoramiento de síntomas de MG según lo referido en algunos reportes y series de casos. Se desconoce cuál es la causa de esta asociación, dado que en la mayoría de los casos los fármacos reconocidos como desencadenantes, suelen tener acción a nivel de la unión neuromuscular y el caso de las estatinas no es así. Se postula que podría haber relación con interleuquinas y factores proinflamatorios a nivel de la unión que se relacionarían con la exacerbación de la MG, pero esto no está suficientemente determinado aún. Existen múltiples reportes y series de casos al respecto, pero debido a que las estatinas causan con frecuencia miopatía, este sería un factor confusor y son necesarios mayor cantidad de estudios controlados a fin de establecer de manera adecuada la relación de causalidad.
En cuanto a las comorbilidades asociadas en este paciente, sabemos que estamos en presencia de un caso de síndrome metabólico:
- En relación al sobrepeso nuestro paciente presenta un IMC 30 kg/m2: es indispensable iniciar control nutricional asociado a ejercicio físico aerobio.
- Diabetes mal controlada con niveles de hemoglobina glicosilada cercanos a 9 mg/dl: sugiero continuar tratamiento con metformina asociado a medidas higienicodietéticas, dada su indicación en pacientes con sobrepeso e insulinoresistencia; por el momento creo que no sería necesario el inicio del tratamiento con insulina, pero puede que esto sea necesario en un futuro para un mejor control metabólico y evitar los efectos deletéreos de la hiperglicemia a nivel de órgano blanco.
- Dislipemia sin tratamiento: sugiero iniciar medidas higiénicodietéticas y control en tiempo prudencial, con eventual instauración de tratamiento con estatinas.
- Hipertensión arterial: el paciente se encontraba en tratamiento con hidroclorotiazida; dada la edad del paciente y la asociación con diabetes creo que la mejor opción como antihipertensivo sería la administración de enalapril.
En resumen en este paciente varón de 39 años diabético, hipertenso, obeso, dislipémico, portador de hipotiroidismo, que inicia con un cuadro de ptosis palpebral derecha y paresia del IV par izquierdo creo que nos encontramos frente a un caso de MG con un fuerte componente autoinmune, por los hallazgos clínicos y EMG, aún pendientes los test serológicos y propongo:
- Tratamiento con piridostigmina y evaluación de la respuesta clínica.
- Inicio de medidas higiénicodietéticas y ejercicio físico.
- Metformina, enalapril y eventualmente simvastatina.
- Iniciar tratamiento con dosis bajas de levotiroxina.
- Recordar  el soporte social y psicológico.
- Continuar el estudio y control cardiovascular y metabólico, estratificar el riesgo e intentar la disminución de la morbimortalidad y mejorar la calidad de vida.

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