Discusión del caso clínico

Dra. Pamela Dip

Voy a organizar mi discusión en relación a los principales problemas que presenta este paciente:

• Enfermedad de Crohn

• Infecciones asociadas

• Desnutrición

• Síndrome de Down

ENFERMEDAD DE CROHN: Características principales, clasificación, tratamiento.

Se encuentra junto con la colitis ulcerosa dentro del grupo de las enfermedades inflamatorias intestinales, que se caracterizan por ser procesos inflamatorios crónicos, de etiología no bien conocida y afectar, aunque no exclusivamente, al intestino. La enfermedad de Crohn es más frecuente en países desarrollados, mientras que Canadá, Australia y Nueva Zelanda presentan las mayores tasas de incidencia,16-14 por 100.000 habitantes, en Asia y Sudamérica la tase es menor a 1 por cada 100000 habitantes, aunque probablemente en aumento. Afecta mayormente a poblaciones de zonas urbanas y clases socioeconómicas más altas. No se observan diferencias significativas entre sexos y presenta el pico de máxima incidencia en la 3° década, pudiendo presentarse a cualquier edad.

La Enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad crónica de curso progresivo que presenta recaídas y remisiones. Puede afectar cualquier parte del aparato digestivo y asociarse a manifestaciones sistémicas y extraintestinales.

Etiopatogenia: Las enfermedades infamatorias intestinales son entidades de origen complejo, en las que la interacción de factores genéticos y ambientales es particularmente interesante. Existe evidencia que mutaciones puntuales influyen no sólo en su aparición, sino además en su fenotipo clínico, y en otras variables como la respuesta a determinados tratamientos. Entre los genes identificados destaca el NOD2/CARD15 7. Además, los factores ambientales también juegan un rol. La presencia de bacterias es una condición sine quanon para la aparición y mantenimiento de las lesiones. Relevante es también el papel del tabaquismo, que constituye un factor de riesgo doble: aumenta su incidencia y empeora su curso clínico. Permanecen aún, muchos factores no esclarecidos que ayudarán a comprender mejor el comportamiento de esta enfermedad.

Manifestaciones clínicas: Los síntomas característicos son dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso. Otras manifestaciones sistémicas frecuentes son fiebre, sudoración nocturna, anorexia y astenia. Además presenta manifestaciones extraintestinales como son artritis, trombosis venosa profunda, isquemias arteriales, osteoporosis, epieslceritis, uveitis, colangitis esclerosante y esteatohepatitis no alcohólica.

Las complicaciones son habituales en el curso de la enfermedad y se incluyen: hemorragia digestiva, perforación intestinal, absceso intraabdominal, estenosis, fístulas y patología perianal, megacolon tóxico y cáncer de colon. Con respecto a la hemorragia digestiva debemos tener en cuenta que es más frecuente observar sangrado masivo debido a ulceración ileal que a colitis y que entre un 5 a 10% de las personas con EC presentan ulceraciones en estómago o duodeno. Las fístulas perianales son un signo distintivo de EC. Pueden ser fístulas con las vías urinarias o vagina provocado infecciones a repetición. El megacolon tóxico es más frecuente en la colitis ulcerosa pero puede presentarse en esta entidad amenazando la vida. El riesgo de cáncer de colon esta aumentado y se relaciona con la extensión de la enfermedad a nivel intestinal, la duración de la misma, la instalación a edades más tempranas y si existen antecedentes familiares de cáncer de colon esporádico.

Diagnóstico: Ante la sospecha clínica, el estudio se inicia con una colonoscopía que debe incluir el estudio del íleon. Es una herramienta fundamental para el diagnóstico y además permite evaluar la extensión de la enfermedad. Existen imágenes macroscópicas características como son la observación de lesiones parcheadas con indemnidad de la mucosa adyacente, la presencia de ulceras longitudinales y el aspecto en empedrado. El diagnóstico definitivo es histológico donde se puede observar afectación transmural, edema submucoso, úlceras profundas y granulomas no caseosos. Se deben descartar otras entidades como son la colitis isquémica, colitis ulcerosa e infecciones intestinales crónicas como TBC.

Una vez diagnosticada la enfermedad debemos evaluar su extensión. Es importante el estudio del intestino delgado el cual se realiza por tomografía computada o resonancia magnética mediante enteroclisis. A su vez mediante estos métodos se pueden detectar complicaciones extraluminales. Otros métodos utilizados para la evaluación del intestino delgado son la cápsula endoscópica y estudios con bario.

Clasificación:

Esta clasificación es la recomendada por la Organización Mundial de Gastroenterología. Considerar que el patrón evolutivo no es estable en el tiempo. Así, a mayor tiempo de evolución de la enfermedad mayor probabilidad de que un patrón inflamatorio evolucione a un patrón estenosante y/o fistulizante. A cualquiera de las anteriores categorías se le añade la letra "p" si además se asocia enfermedad perianal.

Nuestro paciente presenta 39 años (A2), afectación ileocólica (L3) y patrón evolutivo al inicio inflamatorio y actualmente fistulizante.

Valoración de la actividad: Se han diseñado múltiples índices con el objetivo de cuantificar la actividad inflamatoria, especialmente, desde el punto de vista clínico. El más utilizado en los ensayos clínicos es el Crohn's Disease Activity Index (CDAI), que incluye 8 variables, siete de ellas clínicas, y sólo un parámetro analítico. Aunque suponga el patrón oro para cuantificar la actividad en los ensayos clínicos, es difícil de aplicar en la práctica diaria. Desde el punto de vista clínico, y siguiendo las recomendaciones de la ECCO, se considera brote leve cuando el paciente tolera la alimentación oral y no presenta signos de deshidratación, fiebre, sensibilidad abdominal o presencia de masa dolorosa en la exploración y ni síntomas o signos de obstrucción. Si existe pérdida de peso es inferior al 10% (equivale a un CDAI de 150 a 220). El brote moderado se presenta con dolor a la palpación abdominal, febrícula, anemia o pérdida de peso > 10% (equivale a un CDAI de 220 a 450). En el brote grave el paciente precisa hospitalización por caquexia, fiebre, vómitos, obstrucción intestinal, peritonismo o absceso intrabdominal (equivale a un CDAI > 450).

El caso en discusión dada la caquexia y la fiebre se corresponde con un brote grave desde el ingreso y se relaciona con un CDAI de 460, lo que denota gran actividad inflamatoria y severidad de la enfermedad.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento son:

1- Conseguir y mantener la remisión completa de la enfermedad.

2- Evitar y tratar las complicaciones.

A fin de instaurar un tratamiento adecuado se deben considerar la actividad, comportamiento y localización de la enfermedad. Esto no siempre es sencillo y conocer la extensión de la enfermedad puede no ser posible dada la gravedad de la misma, tal es el caso en discusión en el cual la realización de una colonoscopia es impracticable. Las guías de la Organización Europea de Colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (ECCO) advierten que la valoración de la actividad de la enfermedad mediante sólo el juicio clínico muchas veces es inadecuada y recomiendan la utilización de marcadores objetivos de actividad mediante colonoscopía y reactantes de fase aguda (PCR). El tratamiento se divide en una primera fase de inducción seguida por una fase de mantenimiento.

Fase de inducción: depende de la gravedad:

• ACTIVIDAD LEVE: El tratamiento de elección es budesonide 9mg/día. También son efectivos corticoides sistémicos aunque presentan más efectos adversos. Recordar que algunos casos pueden no requerir tratamiento. La indicación de Mesalazina es controvertida ya que su eficacia es limitada.

• ACTIVIDAD MODERADA: Se debe realizar tratamiento con budesonide, prednisolona u otros corticoides sistémicos. La asociación de corticoides con inmunomoduladores como Azatioprina, 6-mercaptopurina ó metrotexate también está indicada. Considerar uso de antiTNF (infliximab, adalimumab) en pacientes que ya hayan realizado tratamiento previo con corticoides y se consideren refractarios, intolerantes o dependientes.

• ACTIVIDAD SEVERA: Los corticoides sistémicos son de elección en estos casos. En no respondedores se sugiere tratamiento con AntiTNF con o sin inmunomoduladores asociados. Estudios recientes demostraron que en pacientes que nunca han recibido ningún tratamiento la asociación de infliximab más azatioprina es más efectiva tanto en la inducción como en el mantenimiento de la remisión que ambas drogas en forma separada. La cirugía es otra opción que puede ser tenida en cuenta antes de iniciar biológicos o luego de 2-6 semanas tras falta de respuesta al tratamiento médico según cada caso. Ciertos indicadores de severidad o mal pronóstico pueden influenciar a la hora de iniciar precozmente agentes biológicos como son: Edad < 40 años, enfermedad extensa, afectación perianal, cirugía dentro de los primeros 5 años  falta de respuesta a corticoides.

Como podemos observar el caso en discusión inicialmente presentó actividad leve a moderada por lo que podría haber iniciado junto a los corticoides tratamiento inmunomodulador. Actualmente la gravedad del paciente sumado a las complicaciones infecciosas impiden el inicio de agentes AntiTNF que estarían indicados dada la severidad de la enfermedad y los factores de mal pronóstico.

PROFILAXIS DE LA RECURRENCIA EN EL POSTOPERATORIO

Actualmente el paciente se encuentra cursando el postoperatorio inmediato de una laparotomía exploradora donde se constatan múltiples perforaciones a nivel intestinal y se realiza resección parcial de íleon. ¿Qué tratamiento se debe seguir? ¿Existe aún enfermedad activa o la enfermedad fue controlada con la cirugía y debemos pensar en un tratamiento para prevenir recurrencias?

En la evolución natural de la enfermedad de Crohn, hasta un 80% de pacientes requieren resección ileal en algún momento. En la mayoría de los casos estas intervenciones quirúrgicas no son curativas ya que existen recurrencias. La tasa de recurrencia si no se realiza tratamiento varía según el criterio utilizado: Clínico 20-25%/año vs endoscópico 65-90%/año. La ILEOCOLONOSCOPIA es el gold standard para evaluar recurrencia en el postoperatorio. Se recomienda realizarla dentro del 1° año de cirugía para definir el tratamiento.

Las guías de la ECCO (European Crohn´s and Colitis organisation) recomiendan iniciar profilaxis con tiopurinas (azatioprina ó mercaptopurina) dentro de las 2 semanas del postoperatorio y mantenerlo por dos años. El uso de antibióticos imidazólicos como metronidazol también sería beneficioso pero se desaconseja su uso por la mala tolerancia al tratamiento.

Considero que el caso en discusión presenta factores de mal pronóstico como ser joven, presentar una enfermedad severa fistulizante, desnutrición marcada y probable persistencia de actividad en colon proximal. En esta instancia más que realizar una prevención de recurrencias debemos enfocarnos en aplicar un tratamiento de inducción de remisión de la enfermedad, continuando con corticoides sistémicos y una vez resueltas las complicaciones infecciosas, iniciar drogas AntiTNF.

COMPLICACIONES INFECCIOSAS:

La presencia de infecciones en la enfermedad de Crohn complejiza aún más a estos pacientes, generando dificultades en el diagnóstico, diagnósticos diferencial, evolución, manejo de la enfermedad y complicaciones.

El caso en discusión ingresa 2 semanas previas a otra institución por un síndrome febril, sin otro foco posible al examen físico más que el gastrointestinal. ¿Será la fiebre una manifestación de su actividad inflamatoria o habrá alguna infección asociada? De los estudios realizados presenta el aislamiento de una Klebsiella Blee en un primer urocultivo por lo cual realiza tratamiento con meropenem por 8 días. Sin embargo, el paciente persiste febril, agregando signos de respuesta inflamatoria sistémica y luego registros hipotensivos, no respondiendo a la administración del esquema antibiótico empírico de amplio espectro utilizado. En este punto considero las siguientes posibilidades: la primera que debido a la inflamación y pérdida de la integridad mucosa intestinal se produzcan bacteriemias transitorias, en segundo lugar podría existir una infección sistémica por agentes oportunistas (CMV, TBC, micosis) y por último que de hecho fue lo que sucedió, debemos considerar la posibilidad de un foco infeccioso no drenado (absceso) en relación a complicación de la enfermedad de Crohn.

INFECCIONES OPORTUNISTAS:

Se asocian a alta mortalidad y son causa de evolución tórpida incrementando el riesgo de complicaciones y falta de respuesta al tratamiento. Los pacientes no se consideran inmunocomprometidos en sí mismos sino en relación a su tratamiento con corticoides, tiopurinas, metrotexate y drogas antiTNF. La dosis de corticoides para considerar a un paciente como inmunocomprometido es de 2mg/kg o > 20mg prednisona por más de 2 semanas.

Dentro de los virus destaco al citomegalovirus al cual haré referencia a continuación. Los hongos  y parásitos son más raros y se asocian a alta mortalidad. En relación a las infecciones bacterianas oportunistas, la eeii es un factor de riesgo en sí para Clostrdium diffícile, el cual siempre debe ser pesquisado.

Citomegalovirus: El rol del citomegalovirus en la exacerbación de la eeii permanece en continuo debate. Se discute si es responsable de empeorar la inflamación en aquellos casos de colitis severa o su presencia sólo es un marcador de severidad de la enfermedad. Ante pacientes que no responden al tratamiento con corticoides debe excluirse siempre.

Se debe distinguir entre infección y enfermedad por CMV. Infección se refiere a la detección de antígenos o anticuerpos de CMV en plasma mientras que enfermedad por CMV implica un daño tisular y manifestaciones clínicas. Así la presencia de anticuerpos  Ig G o Ig M sólo indican infección reciente o pasada no pudiendo descartar  enfermedad orgánica. Resulta útil cuando un paciente es seronegativo ya que podemos decir que no presenta el virus y por lo tanto se descarta la enfermedad. Lo mismo ocurre con la detección plasmática del antígeno pp65 que presenta alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de infección pero no indica enfermedad a nivel intestinal. La detección en sangre de CMV mediante PCR permite cuantificar el nivel de viremia y podría relacionarse con la posibilidad de enfermedad subyacente a nivel colónico, aunque no se han establecido aún los valores de corte en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

Para realizar el diagnóstico de enfermedad es necesaria la detección de CMV mediante PCR o inmunohistoquímica en muestras de tejido. Una carga viral > 250 copias/mg es predictor de resistencia a corticoides. El tratamiento es con ganciclovir por 2-3 semanas.

El caso en discusión presenta Ig M + para CMV, lo cual indique probablemente infección reciente pero no significa enfermedad, haciendo necesaria la realización de una colonoscopía para toma de muestra. En este momento estos estudios no son aconsejables (cirugía reciente, ampolla rectal ocupada, intolerancia a la preparación). Sugiero realizar pruebas en la pieza quirúrgica resecada y adoptar de momento conducta expectante no iniciando tratamiento empírico con una droga no exenta de efectos adversos (neutropenia y trombocitopenia).

Micosis sistémicas: Un breve comentario merecen este grupo de infecciones oportunistas dada la gravedad de las mismas, su difícil diagnóstico y las dificultades en el tratamiento.

Existen factores predisponentes:

• Tratamientos antimicrobianos prolongados

• Catéteres intravenosos a permanencia

• Ventilación mecánica

• Tratamientos inmunosupresores

• Prótesis valvulares cardíacas

• Pacientes transplantados

• Drogadicción intravenosa

• Inmunodeficiencias congénitas

• Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida

Dada la dificultad en el diagnóstico, ante la sospecha de candidiasis algunos índices nos pueden ayudar a valorar el riesgo de infección y así definir conductas como son el score de Sevilla y el cándida score. Desde ya éstas son herramientas y nunca deben imponerse frente al criterio del clínico quien debe realizar un análisis completo e integrador de cada paciente.

ESTADO NUTRICIONAL:

La desnutrición proteico-calórica altera la evolución clínica del paciente y se asocia a mayor morbi-mortalidad dado que aumenta el riesgo de infecciones, altera la respuesta a tratamientos, retrasa la cicatrización de heridas y se asocia a mayor número de complicaciones.

El paciente en discusión presenta un IMC de 15, hipotrofia de masa muscular, pérdida de grasa subcutánea y edemas generalizados, signos que indican desnutrición severa. Sumado a esto, la enfermedad de Crohn con gran reacción inflamatoria y actualmente el postoperatorio inmediato de cirugía abdominal mayor impiden la utilización del tubo digestivo como vía de alimentación. Resulta urgente iniciar nutrición parenteral total.

Al indicar la misma debemos considerar posibles desventajas y complicaciones asociadas:

• Atrofia mucosa. Modifica flora intestinal. Aumenta riesgo de traslocación bacteriana.

• Costo elevado

• Metabólicas: hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipopotasemia.

• Hepáticas: colestasis.

• Sépticas: Sepsis por colonización de catéter.

Se debe realizar una reevaluación periódica de su indicación y cuando sea posible reemplazarla por la vía enteral.

SINDROME DE DOWN Y ENFERMEDAD DE CROHN

El síndrome de Down es la enfermedad genética más frecuente. Se asocia  a ciertas enfermedades autoinmunes como son la enfermedad celíaca, la hepatitis autoinmune y la colangitis esclerosante. A pesar de que en la enfermedad inflamatoria intestinal la genética y la inmunidad cumplen un rol en la patogenia, su asociación con esta enfermedad ha sido pobremente estudiada. En los trabajos realizados no se ha encontrado asociación entre ambas entidades.

Por otro lado, el síndrome de Down se asocia a mayor morbilidad y mortalidad hospitalaria. En un estudio en pacientes hospitalizados la mortalidad en relación a infecciones fue 12 veces mayor. Las enfermedades mentales se asocian a mayor morbimortalidad en relación a mayor dificultad para acceder al sistema de salud, peor calidad de atención  y efectos adversos de los medicamentos.

A pesar de no existir asociación entre estas entidades creo que sí pudo haber influido negativamente en la evolución del paciente debido a las dificultades en la comunicación que quizás retrasaron tanto el diagnóstico inicial de la enfermedad como posteriormente la detección de complicaciones.

RESUMEN

Se trata de un paciente sumamente complejo donde convergen varios problemas: Una enfermedad inflamatoria agresiva, complicaciones infecciosas agregadas, desnutrición severa y comorbilidades asociadas. Da la sensación que la enfermedad ha seguido su curso a pesar de los esfuerzos médicos, sin embargo aún hay varios aspectos a resolver.

Con respecto a la enfermedad de Crohn considero que debemos continuar con corticoides sistémicos, estando alertas a posibles nuevas complicaciones asociadas a la actividad de su enfermedad o a la cirugía reciente (dehiscencia de anastomosis, perforación, infección) realizando seguimiento no sólo con parámetros clínicos sino con PCR y estudio por imágenes. Una vez estabilizado el paciente y superadas las complicaciones infecciosas sería apropiado dada la severidad de la enfermedad el  inicio de agentes antiTNF.

En segundo lugar, dada la desnutrición severa propongo iniciar nutrición parenteral total, esperando la viabilidad del tubo digestivo a fin de utilizar la vía enteral.

En relación a las infecciones planteo continuar con esquema antibiótico empírico y adecuarlo en caso de aislamiento de gérmenes en los cultivos obtenidos. Propongo realizar el tratamiento con Fluconazol ya instaurado por 14 días y de momento no indicar tratamiento empírico para CMV hasta obtener aislamiento en muestra quirúrgica.

Por último pero no menos importante debemos fortalecer la relación con el paciente y con su familia a fin de garantizar una adecuada comunicación y mejorar la atención del mismo.

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