Discusión del caso clínico

Dr. Matías Cuneo.

Cuadro Clínico: Paciente que relata cuadro de seis meses de evolución caracterizado en su inicio por astenia, debilidad generalizada y pérdida de peso no cuantificada. De dos meses de evolución agrega tos con expectoración mucopurulenta asociado a episodios de hemoptisis, registros febriles diarios y sudoración nocturna por lo que decide consultar. Durante su estudio se le realiza diagnóstico de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y se evidencia en radiografía de tórax radio-opacidad apical izquierda por lo que el servicio de neumonología realiza lavado bronquioloalveolar e inicia en forma empírica tratamiento antibacilar (cuádruple asociación). El paciente presenta intolerancia gastrointestinal, por lo que realiza terapéutica irregular y exacerba la signo-sintomatología antes descripta, decidiéndose su internación.

Objetivos de la discusión:

• Evaluar las posibles casusas de neumonía infecciosa en nuestro paciente.

• Estudiar tuberculosis en pacientes HIV, metodología diagnóstica y tratamiento.

• Evaluar el síndrome de reconstitución inmune en pacientes con tuberculosis HIV (+)

• Tratamiento antibacilar y antiretrovirales, cuando instaurarlos y cuales combinar.

• Estudiar las causas de anemia en los pacientes HIV (+).

Se sabe que desde 1981 hasta la actualidad la epidemia de HIV-SIDA afecto a 75.000.000 de personas de las cuales 35.000.000 han fallecido. En el 2012, 1.200.000 personas murieron por esta causa, constituyendo las neumopatias la primer causa de muerte.

Las neumonías en el HIV se pueden clasificar en dos grandes grupos: infecciosas, entre ellas, de causa bacteriana, tuberculosis, virales, micóticas, y no infecciosas entre ellas linfomas, Sarcoma de Kaposi, neumonía intersticial inespecífica.

Teniendo en cuenta el grado de inmunosupresión del paciente con un recuento de 19 cel./mm3 CD4 y el cuadro clínico me propongo a desarrollar las siguientes entidades:

Neumonía por Pneumocytis Jiroveci:

La misma es producida por el hongo Pneumocytis Jiroveci, suele afectar a individuos con una inmunosupresión severa, con recuento menor a 200 CD4+/mm3. Entre las manifestaciones clínicas  se destacan la tos con expectoración, disnea progresiva y fiebre; entre las alteraciones analíticas aumento de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH), y a nivel radiológico presentan infiltrados intersticiales bilaterales, infiltrados alveolares, y pequeñas áreas quísticas. El diagnóstico definitivo se hace mediante el aislamiento del microorganismo mediante cultivos del mismo por diferentes técnicas del esputo inducido o mediante lavado broncoalveolar.

Retomando al cuadro clínico de nuestro paciente, presenta una clínica subaguda similar a la neumonía por Pneumocystis, pero a su vez  no presenta aumento de LDH, ni aislamiento microbiológico en cultivo de BAL y de esputo inducido, y las imágenes radiológicas y tomográficas no son compatibles con la neumonía por PCP por lo que considero dicho diagnóstico como alejado.

Entre las neumonías micóticas en los pacientes inmunodeprimidos, la Histoplasmosis y la Aspergilosis parecen ser los gérmenes más frecuentes, suele afectar a individuos con un recuento de CD4 < 50 cel./mm3, cursan con una clínica subaguda caracterizada por tos con expectoración, disnea, pérdida de peso y fiebre. Analíticamente, cursan con hipereosinofilia, y las alteraciones radiológicas se caracterizan generalmente por imágenes cavitadas, frecuentemente en lóbulos superiores.  Su diagnóstico se confirma por aislamiento del hongo mediante técnicas de cultivo.  Otra técnica que permite predecir infecciones micóticas con una sensibilidad del 70 al 80 %, es el galactomano, es un polisacárido de la pared micótica, que se determina mediante ELISA.

Nuestro paciente presenta clínica compatible, imagen radiológica inicial de dos meses previos al ingreso que podría ser compatible con una micosis pulmonar, pero no presenta alteraciones analíticas, no hay rescate micológico mediante cultivos y la TC del ingreso no presenta imágenes cavitadas, sin poder descartar dicho diagnóstico lo considero poco probable. Completaría estudios por su sensibilidad, solicitando un galactomanano.

Las neumonías causadas por bacterias “comunes”, son las afecciones  respiratorias más frecuentes en los pacientes HIV. Se pueden dividir en dos grupos: adquiridas en la comunidad, producidas más frecuentemente por el Estreptococo pneumoniae, Haemophilus Influenza y el Estafilococo aureus y las nosocomiales producidas Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter y Estafilococo aureus. Quiero citar dos microorganismos que suelen afectar a individuos inmunosuprimidos como son el Rhodococus y la Nocardia, que se caracterizan por producir infiltrados cavitados generalmente en lóbulos superiores.

Cursan con una presentación clínica aguda caracterizado por disnea, tos con expectoración y fiebre. Entre las alteraciones analíticas presentan leucocitosis, las manifestaciones radiológicas generalmente se caracterizan por imágenes consolidadas, lobares o segmentarias. Las neumonías por Estafilococo aureus suelen producir imágenes cavitadas de paredes delgadas (neumotoceles). Imágenes cavitadas en lóbulos superiores pueden hallarse en caso de neumonías por Rhodococus o Nocardia.

Los aislamientos de los microorganismos se hacen mediante hemocultivos, cultivos de esputo, o cultivos a través de BAL.

Nuestro caso se presenta con clínica compatible, asociada a leucocitosis, imágenes radiológicas y tomográficas caracterizadas por proceso de consolidación asociado a broncograma aéreo. Por estos parámetros considero dicho diagnóstico como probable. Teniendo en cuenta que el paciente se encuentra inmunosuprimido severo asociado a varios de días de internación, realizaría tratamiento con antibióticos de amplio espectro, cubriendo gérmenes intrahospitalarios.

Con respecto a la neumonía por tuberculosis, la misma es producida por el bacilo Köch, siendo una de las afecciones más frecuentes en los pacientes HIV. La presentación de la misma con manifestación pulmonar predomina en individuos con recuento de CD4 > a 200 cel. /mm3 y las manifestaciones extrapulmonares en individuos con recuento menor a 200 CD4 cel./mm3.

Clínicamente puede presentarse con cuadro de tos, expectoración, pérdida de peso, sudoración nocturna, fiebre y hemoptisis. Las alteraciones radiológicas se caracterizan por imágenes cavitadas a predominio de lóbulos superiores, en etapas avanzadas pueden presentar infiltrados difusos a predominio de bases.

El diagnóstico del mismo requiere el aislamiento del microorganismo mediante baciloscopia, cultivo de esputo, o a través de técnicas especiales como esputo inducido o cultivo de BAL que aumenta la sensibilidad del método para el diagnóstico. Es importante remarcar que en los individuos con inmunosupresión severa muchas veces se dificulta el aislamiento del bacilo.

Volviendo a nuestro paciente, presenta clínica e imágenes iniciales compatibles con TBC, pero no presenta aislamiento del microorganismo en cultivos por lo que me planteo si se puede considerar el diagnóstico de TBC como probable.

Un artículo publicado en New England Journal of Medicine en 2010, denominado “An Algorithm for Tuberculosis Screening and Diagnosis in people with  HIV”,  se realizó un algoritmo evaluando a 1700 paciente HIV (+), para identificar a individuos con riesgo de padecer TBC, previo al inicio de la terapia antirretroviral. Determinaron tres predictores, primero las manifestaciones clínicas caracterizadas por tos, fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso, el segundo predictor cultivo de esputo y el tercer predictor en caso de no presentar aislamiento bacteriano fue una radiografía de tórax anormal. Concluyendo que en el caso pacientes con menos de 350 CD4, con clínica compatible con TBC, radiografía de tórax anormal y cultivos de esputos negativos, debería ser el  médico quien decida realizar terapia antibacilar de forma empírica.

Otro artículo publicado en la Revista Médica Uruguaya en el 2007, que se denominó: Dificultad en el diagnóstico de tuberculosis en pacientes infectados por virus de la inmunodeficiencia humana y variables que determinan el inicio empírico antibacilar.

Dicho artículo plantea la dificultad en el aislamiento del bacilo de Köch en los individuos inmunosuprimidos y propone variables, entre ellas las manifestaciones clinicas como la fiebre prolongada y síntomas respiratorios, radiografía de tórax anormal, y en caso de encontrarse correlación clínico-radiológica sin aislamiento bacteriológico, el médico tomará la decisión  de comenzar en forma empírica el tratamiento antibacilar.

Por lo cual, considero, en el caso del paciente por las manifestaciones clínicas y radiológicas, y el grado severo de inmunosupresión, realizar tratamiento empírico antibacilar.

Otros de los interrogantes que me planteo en la discusión, por el grado severo de inmunosupresión y las manifestaciones clínicas, si nuestro paciente presenta un síndrome de reconstitución inmune inflamatorio (IRIS).

El IRIS se caracteriza por el empeoramiento paradójico de los procesos infecciosos previos, posterior al comienzo de la terapia antirretroviral, dado por la recuperación de la función del aparato inmunológico, donde se pueden producir respuestas inmunológicas localizadas o sistémicas a nivel de los sitios infecciosos previos. Entre las manifestaciones clínicas se caracterizan por malestar general y fiebre.

En los pacientes con TBC previa se caracteriza por empeoramiento de sus manifestaciones asociado a empeoramiento radiológico.

En el caso de nuestro paciente con probable diagnóstico de TBC en tratamiento antibacilar, que no venía realizando terapia antirretroviral me planteo si puede tener un IRIS.

Por lo investigando, en un artículo publicado en el Oxford Journal del 2005 denominado:  Characterization and Management of Paradoxical Upgrading Reactions in HIV-Uninfected Patients with Lymph Node Tuberculosis.

Dicho estudio evaluó a 109 pacientes con TBC ganglionar en tratamiento antibacilar, de los cuales un 25% presentaron empeoramiento paradójico de sus síntomas posteriores a la terapia antibacilar, con una media de presentación de los síntomas a los 49 días de comenzar el tratamiento. A su vez refiere una mejoría sintomática de los pacientes posterior al tratamiento con corticoides, pero a su vez dicho artículo refiere la necesidad para el manejo apropidado de terapia con corticoides deun ensayo aleatorizado controlado de corticoides con grupo placebo.

Y fue recién en el 2010 donde se realizó un ensayo aleatorio controlado con placebo de prednisona para el síndrome de reconstitución inmune paradójica y TBC asociado.

Dicho estudio evaluó a 110 paciente HIV (+) en tratamiento antirretroviral, con TBC en tratamiento antibacilar, con IRIS, de los cuales se realizó tratamiento con prednisona durante cuatro semana a dosis inmunosupresora, en los cuales se pudo observar una mejoría sintomática y radiológica de los pacientes que realizaron tratamiento con prednisona en contraste con el grupo placebo.

Es de destacar que dicho en estudio los criterios de exclusión eran paciente con TBC con aislamiento bacilar, en tratamiento antibacilar y con resistencia conocida a los antibacilares.

Por lo que en nuestro paciente, al no tener aislamiento bacilar, y no conocerse la resistencia no realizaría tratamiento empírico con corticoides.

Otro de los interrogantes que me planteo es cuando comenzar la terapia antibacilar y antiretroviral y que drogas combinar.

Según la OMS, basados en las guía TAR del 2006 sugieren comenzar tratamiento antirretroviral a las ocho semanas del tratamiento antibacilar, y sugieren comenzar con la combinación de INTI (AZT, 3TC) + INNTI de elección el efavirenz.

En otra guía más actual, según la Sociedad Argentina de Infectología, en su consenso del 2012 sugiere comenzar tratamiento antirretroviral a las dos semanas de comenzadas el esquema antibacilar. Con respecto a las drogas sugieren realizar los mismos esquemas sugeridos por la OMS en el 2006.

Un artículo más reciente del 2013 denominado When To start Antiretroviral Therapy during Tuberculosis Treatment. Sugiere en los pacientes inmunosuprimidos severo con TBC comenzar tratamiento antibacilar y antiretroviral en forma conjunta.

Por lo comentado me parece apropiado en nuestro paciente comenzar tratamiento antirretroviral en conjunto con el tratamiento antibacilar.

En caso de que nuestro paciente no presente buena evolución clínica realizaría una punción biopsia transpulmonar.

Respecto a la anemia de nuestro paciente, sabemos que el 70% de los pacientes HIV (+) presentan anemia.

Las causas de la misma suele ser multifactorial entre ellos:

Carencial:

• Déficit de vitamina B 12.

• Ácido fólico

• Déficit de hierro

Infecciosas:

• Micobacterias y Hongos.

Procesos malignos y linfoproliferativos:

• Linfoma no hodgkin.

Fármacos:

• Dapsona, Primaquina, Ribavirina.

En el caso discutido, teniendo en cuenta las causas de anemia, solicitaría dosajes de vitamina B12 y ácido fólico y si fuera necesario anticuerpos anti-células parietales.

Comenzaría tratamiento en forma empírico con sulfato ferroso, ácido fólico y vitamina B12.

En caso de presentar otra citopenia  realizaría una PBMO, sospechando compromiso infeccioso o neoplásico de la médula ósea.

Conclusión:

Considero apropiado, por las manifestaciones clínicas y radiológicas, y el grado de inmunosupresión severa, el tratamiento empírico antibacilar, asociando al tratamiento antirretroviral.

El diagnóstico del ingreso lo considero compatible con neumonía adquirida de la comunidad, por lo cual continuaría con dicho esquema antibiótico.

Con respecto al síndrome de reconstitución inmune inflamatoria, considero alejado dicho diagnóstico por la parcial mejoría del paciente tras el tratamiento antibiótico. No realizaría inicialmente tratamiento con corticoides.

Con respecto a la anemia de nuestro paciente, comenzaría tratamiento con suplemento vitamínico y aportes de hierro por vía oral, y en caso de presentar otra citopenia realizaría la PBMO.

Bibliografía:

• Salim S. Abdool Karim, et al. Timing of Initiation of Antiretroviral Drugs during Tuberculosis Therapy. N Engl J Med 2010; 362:697-706.

• Salim S. Abdool Karim, M.B, et al. Integration of Antiretroviral Therapy with Tuberculosis Treatment. N Engl J Med 2011; 365:1492-1501.

• Graeme Meintjes et al. Ensayo aleatorio controlado con placebo de prednisona para el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune paradójica TB. England Journal Noviembre del 2010.

• Charlotte R. Hawkey et al. Characterization and Management of Paradoxical Upgrading Reactions in HIV-Uninfected Patients with Lymph Node Tuberculosis. Clin Infect Dis. (2005) 40 (9):1368-1371 .

• IV CONSENSO ARGENTINO DE TERAPIA ANTIRRETROVIRAL Buenos Aires - Noviembre 2012

• Mejora del diagnóstico y el tratamiento de la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar con baciloscopia negativa en  adultos y adolescentes. OMS.2007