Discusión del caso clínico

Dra. Nadia Petrini.

A modo de resumen, nos encontramos frente a un paciente varón de 53 años diabético, hipertenso e insuficiente renal crónico en hemodiálisis que cursa internación por bacteriemia complicada a Estafilococo meticilino-resistente (SAMR) a punto de sepsis asociada a catéter. Se inicia tratamiento con vancomicina y al día 5 de internación por persistir febril, se indica tratamiento con linezolid, el cual realiza por 48 horas, indicándose finalmente vancomicina asociado a clindamicina. Como complicación presenta un cuadro de insuficiencia respiratoria y deterioro del sensorio por lo que se decide su pase a unidad de terapia intensiva, donde requiere asistencia respiratoria mecánica.

Como objetivos para guiar mi discusión planteo:

•  SAMR: causal de infecciones severas y bacteriemia complicada.

El Estafilococo meticilino-resistente es un coco Gram positivo y un agente frecuente de infecciones, tanto de la comunidad como en el ámbito hospitalario. La resistencia a la meticilina en S. aureus se debe a la adquisición horizontal del gen mecA, el cual se encuentra en un el cassette cromosomal estafilocócico mec. Este gen mecA codifica una proteína de unión a la penicilina (PBP), llamada PBP2a. Dicha proteína continúa sintetizando peptidoglicano para la pared celular aún cuando las PBP normales estén inhibidas por los antibióticos. Una serie de estudios transversales, llevados a cabo en España entre los años 1986 y 2006 puso de manifiesto el progresivo incremento de la prevalencia de aislamiento de SARM que, en las sucesivas revisiones pasó de un 1,5%, a un 29,2%.

Los factores de riesgo para la adquisición de una infección por este germen son:

•  Uso antibiótico previo (Cefalosporinas- quinolonas)

•  Hospitalización prolongada o reciente

•  Diabetes

•  Residencia en geriátrico

•  Uso de drogas endovenosas

•  Internación en unidad de cuidados intensivos

•  Hemodiálisis

•  Colonización por SAMR

•  Infección por HIV

En nuestro paciente se encuentran presentes la hospitalización prolongada reciente, la diabetes y el requerimiento de hemodiálisis. Una mención especial requiere esta última, ya que los pacientes con catéteres de hemodiálisis tienen un riesgo significativamente mayor para infecciones invasivas por SAMR y otros patógenos. En una revisión de 5287 casos de infección invasiva por SAMR, el 15% ocurrió en pacientes en hemodiálisis; de hecho, la incidencia de septicemia por SAMR fue 100 veces mayor que en la población general.

La bacteriemia por SAMR se clasifica como:

Bacteriemia persistente: hemocultivos positivos más allá de 72 hs. de iniciado el tratamiento ATB adecuado.

Bacteriemia complicada: bacteriemia persistente recurrente, metástasis a distancia o endocarditis infecciosa.

Puede afectar distintos sistemas del organismo, incluso producir septicemias y en este contexto se asocia a una alta morbomortalidad. En El caso de nuestro paciente la afectación ocular y pulmonar están documentadas.

La endoftalmitis es la inflamación de las estructuras oculares. Se clasifica según el mecanismos patogénico en exógena (postquirúrgica y post-traumática) y endógena (2- 8% ) cuando ocurre en contexto de bacteriemia. Los gérmenes alcanzan el globo ocular vía hematógena, cruzan la barrera hemato-ocular y colonizan el ojo. Clínicamente se manifiesta con ojo rojo, dolor ocular, disminución de la agudeza visual e hipopion. El tratamiento es sistémico, indicándose cobertura antibótica previa toma de hemocultivos y tópico con la inyección de antibióticos intravítreos previo toma de cultivo de humor vítreo. En asociación se indican corticoides y la ciclopléjicos. Aunque los antibióticos sistémicos e intravítreos pueden ser suficientes para las formas más leves de la infección, la vitrectomía puede ser beneficiosa en los casos graves de endoftalmitis endógena.

El compromiso pulmonar secundario a SAMR puede ser primario manifiestándose como bronconeumonía con áreas de necrosis, cavitación y formación de neumatoceles y secundario a sepsis o bacteriemia presentándose con microabscesos pulmonares. Esto último hay que sospecharlo cuando persiste el síndrome febril, o en presencia de sintomatología respiratoria/ insuficiencia respiratoria.

•  Indicación de ecocardiograma transesofágico en bacteriemia a SAMR.

La afectación cardíaca es una complicación frecuente y grave de la bacterimia por SAMR. Se estima que la misma se presenta hasta en un 15% de los casos . El diagnóstico según los criterios de Duke se basa en parámetros clínicos, microbiológicos y endocárdicos. La indicación para la realización de un ecocardiograma transesofágico se basa en la sospecha clínica y manifestaciones compatibles con endocarditis. No debe dejar de realizarse en las siguientes situaciones: valvulopatía, antecedente de endocarditis, clínica sugerente de endocarditis (fenómenos embólicos cutáneos, soplo), existencia de tromboflebitis o de metástasis séptica , persistencia de la fiebre o de la bacteriemia al 3er día de tratamiento, necesidad de instaurar tratamiento anticoagulante. La persistencia del síndrome febril y la presencia de metástasis a distancia hacen imprescindible la realización de dicho procedimiento. En nuestro caso, sin embargo, durante su estadía en sala general no fue posible la realización de dicho procedimiento por presentar contraindicaciones relativas como son: deterioro del sensorio/ falta de colaboración y el compromiso cardiorrespiratorio.

•  Opciones terapéuticas de la bacteriemia a SAMR. Recomendaciones actuales .

La terapéutica de esta afección se ha modificado los últimos años. Se han diseñado nuevas guías y recomendaciones, en función de los cambios epidemiológicos, microbiológicos y farmacológicos, entre ellos:

1) La aparición de cepas de SAMR adquiridas en la comunidad.

2) La evolución del patrón de resistencia de SAMR nosocomial.

3) Parámetros de farmacocinética/farmacodinamia (FC/FD) que rigen la eficacia de los antimicrobianos.

4) La introducción en terapéutica de nuevos antibióticos activos frente a SAMR (linezolid, daptomicina, tigeciclina).

El tratamiento de elección para esta patología sigue siendo la vancomicina, ya que n ingún tratamiento alternativo ha probado ser superior a la vancomicina para la bacteriemia por SAMR. Sin embargo en los últimos años se ha evidenciado un incremento del fallo terapéutico probablemente debido a: la lenta acción bactericida de la droga, la emergencia de cepas con susceptibilidad reducida a la vancomicina, inadecuado desbridamiento de foco infeccioso o la presencia de un dispositivo infectado no removido.

La guías de tratamiento de infecciones por SAMR de la sociedad americana de enfermedades infecciosas (IDSA) postula:

•  Ajustar Dosis de la vancomicina al peso, siendo la dosis recomendada de: 15–20 mg/kg/dosis cada 8–12 h IV, sin exceder 2 gr. por dosis.

•  En infecciones severas (sepsis, meningitis, neumonía o endocarditis infecciosa) una dosis de carga de 25–30 mg/kg puede ser considerada.

•  Los valores de vancocinemia recomendados son: (en el valle, previo a la cuarta o quinta dosis) : 15–20 µg/mL. Debe solicitarse siempre en infecciones severas, pacientes obesos, falla renal o que tienen volúmenes de distribución fluctuantes.

La importancia de concentración inhibitoria mínima (CIM) en el pronóstico de esta enfermedad es bien conocido, asi con CIM =2 µg/ml la respuesta clínica del paciente debe determinar continuar el tratamiento con vancomicina. Con CIM mayores debe utilizarse un antibiótico alternativo a la vancomicina.

En cuanto a la terapia adyuvante, los i nhibidores de la síntesis de proteína como clindamicina y linezolid pueden ser agregados en situaciones puntuales (por ejemplo, neumonía necrotizante o sepsis severa).

En caso de bacteriemia persistente- falla tratamiento con vancomicina: como terapia alternativa se sugieren altas dosis de daptomicina (10mg/ kg./ día) en asociación con rifampicina/ gentamicina.

La “Guía de tratamiento de la infección producida por el Staphylococcus meticilino resistente” de la sociedad española, comparte algunos puntos con la guía de la IDSA, pero plantea algunos conceptos en oposición.

Para empezar en contexto de bacteriemia por SAMR con CIM de vancomicina > 1,5 mg/l, no debe tratarse con vancomicina, siendo el tratamiento alternativo de elección la daptomicina.

El linezolid es probablemente el antibiótico de elección para el tratamiento de la neumonía y la infección del Sistema Nervioso Central producida por SAMR.

Al igual que las sugerencias de la IDSA, plantea que la infección por SAMR con necrosis tisular, probablemente por acción de la leucocidina de Panton Valentine (PVL), debe tratarse con linezolid o con clindamicina asociada a otro antibiótico activo frente a SARM.

La bacteriemia por SARM que persiste en nuestro paciente (> 3 días) puede deberse a la infección del nuevo catéter, a la existencia de una tromboflebitis séptica, endocarditis u otro foco endovascular o a una metástasis profunda.

Hay múltiples estudios que comparan los distintos esquemas terapéuticos. Merece una mención el trabajo titulado “Linezolid in methicillin resistant Staphylococcus Aureus Nosocomial Pneumonia: a randomized, a controlled study”. Se trata de un estudio prospectivo, doble ciego, controlado, multicéntrico (Octubre 2004- enero 2010). Se incluyeron los pacientes internados mayores de 18 años con diagnostico de neumonía por parámetros clínicos y radiológicos asociado al aislamiento de SAMR en esputo/ secreciones respiratorias. La población por protocolo fue: 348 pacientes, 172 recibieron linezolid y 176 vancomicina. El end point primario fue el resultado clínico al finalizar el estudio (7- 30 días post-Tto). Lo que se evidenció es que la respuesta clínica en la población fue significativamente mejor con linezolid que con vancomicina para el tratamiento de neumonía nosocomial por SAMR. Sin embargo no se han demostrado diferencias significativas en la mortalidad.

Con respecto al uso de vancomicina en hemodiálisis han surgido varias revisiones y trabajo para comprender su comportamiento con las nuevas técnicas de hemodiálisis y el uso de membranas de alta permeabilidad. En los pacientes con falla renal, tanto los mecanismos de clearance renal como no renal se encuentran alterados. Debido a las características de la droga, bajo unión a proteínas y bajo peso molecular difunde fácilmente a través de las membranas de alta permeabilidad actuales, con lo que aumenta el clearance de la droga. Esto hace necesaria la medición de concentraciones plasmáticas de vancomicina previo a la sesión de hemodiálisis para ajustar las dosis de mantenimiento.

Un estudio llamado: “dosificación de pacientes en hemodiálisis” publicado en 2006 en la revista de la sociedad española de nefrología que incluyó a todos los pacientes que recibieron vancomicina en hemodiálisis entre febrero de 2006 y 2007 y se dosaron las concentraciones pre y post diálisis (rango terapéutico: 5- 10 mcg/ ml). Se evidenció que post- diálisis el 62, 7% se encontraban por debajo del rango terapéutico. A la luz de estos resultados, algunos expertos sugieren dosis de 1 gr o 20 mg/ kg seguidos de 500 mg. post diálisis. El intervalo de administración se debe ajustar, según los valores de vancocinemia obtenidos.

En conclusión, se necesitan más estudios que ayuden a consensuar la pauta de administración de vancomicina, adaptándose a las nuevas técnicas y membranas de diálisis. Deben monitorizarse los niveles plasmáticos del fármaco en estos pacientes para evitar concentraciones subterapéuticas.

•  Insuficiencia respiratoria en nuestro paciente.

La insuficiencia respiratoria se define por la incapacidad sistema respiratorio para oxigenar adecuadamente la sangre arterial (hipoxemia) o eliminar el CO2 (hipercapnia) o ambas. La hipoxemia es secundaria a hipoventilación, trastornos de la difusión, cortocircuitos de sangre venosa y alteración V/Q alveolar.

Las causas son múltiples, en nuestro paciente considero posibles las siguientes:

•  Síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA).

•  Edema agudo de pulmón cardiogénico- Sobrecarga hídrica.

•  Neumonía necrotizante- Abscesos pulmonares.

Con respecto al SDRA se define como la lesión inflamatoria de los pulmones aguda, que determina un aumento de la permeabilidad vascular pulmonar. Los marcadores clínicos del SDRA son la hipoxemia y las opacidades bilaterales en la radiografía, con aumento del espacio muerto fisiológico, y una disminución de la distensibilidad pulmonar”. Los criterios de Berlín incluyen: 1) el inicio agudo del cuadro en relación a una noxa desencadenante. En nuestro paciente la sepsis severa puede ser un gatillo para este cuadro. 2) Opacidades bilaterales no explicadas por otras lesiones. Si bien la sobrecarga hídrica o los abscesos pueden explicar la progresión del infiltrado en nuestro paciente, una opción válida es que sea secundario a este cuadro. 3) Edema pulmonar no completamente explicado por falla cardíaca ni sobrecarga hídrica. Si bien son diagnósticos alternativos nuestro paciente presenta un ecocardiograma con FEY conservada y cumplía con el tratamiento dialítico. 4) PaO2/ FiO2 determina la severidad del cuadro. Si consideramos que nuestro paciente presentó un SDRA presentó un cuadro moderado (PaO2/ FiO2: 110).

Como otra etiología probable planteo el edema de pulmón cardiogénico que se produce por el incremento de la presión hidrostática en los capilares pulmonares, secundaria a la presión de fin de diástole del VI. Si bien por los antecedentes de nuestro paciente lo debemos sospechar (Insuficiencia renal crónica, enfermedad coronaria), en contra presenta un ecocardiograma con FEY conservada y pericardio sin alteraciones, no presentaba otros signos de sobrecarga (ingurgitación yugular- edemas en miembros inferiores) y cumplía con el tratamiento dialítico. En conclusión, si bien la falla cardíaca pudo jugar un rol, no considero que sea el eje central de su falla respiratoria.

•  Deterioro del sensorio de nuestro paciente

Considero que el síndrome confusional de nuestro paciente fue multifactorial, secundario a: encefalopatía hipóxica, sepsis severa, trastornos glicémicos, trastornos del medio interno, polimedicación.

Sin embargo en el contexto de nuestro paciente siempre debemos sospechar infección del sistema nervioso central, el cual habitualmente se manifiesta con persistencia de la fiebre, cefalea, foco neurológico, proptosis. Entre las complicaciones posibles secundarias a SAMR se encuentran: trombosis séptica del seno cavernoso, absceso cerebral, absceso epidural y meningitis. Ante la sospecha se deben llevar a cabo imágenes del SNC (TAC o RMI) o punción lumbar. En nuestro paciente más allá de la fiebre no tiene otros criterios para sospecharlo, por lo que no considero pertinente profundizar en el estudio de estos probables diagnósticos.

A modo de conclusión, estamos frente a un paciente con múltiples comorbilidades, secundarias a las cuales se encuentra en hemodiálisis trisemanal y que presenta una bacteriemia complicada SAMR. Inicialmente por persistencia de la fiebre y de los hemocultivos positivos se plantea la posibilidad de falla terapéutica a la vancomicina. Ante esto hay que solicitar la CIM, la cual en nuestro paciente resultó de 1 µg/ml, interpretándose como cepa sensible a la vancomicina. Por otro lado hay que sospechar la presencia de un foco metastásico infeccioso, tenemos evidencia de siembra ocular y pulmonar; pero me planteo si la fístula arteriovenosa puede estar infectada o si presentó en relación al catéter una tromboflebitis séptica no estudiada. Finalmente ya he expuesto la importancia en el pronóstico y evolución de las variables farmacológicas de la vancomicina. El dosaje de vancomicina en sangre es indispensable en los pacientes obesos, insuficientes renales y en infecciones severas como es el caso de nuestro paciente, considerándose como valores terapéuticos de 15-20 µg/ml. En hemodiálisis se hace fundamental el ajuste de dosis según la misma. Por otro lado las guías actuales sugieren dosis de carga y ajuste según el peso. Entonces, sugiero: continuar con el soporte hemodinámico y respiratorio, el tratamiento con vancomicina y clindamicina con ajuste de dosis. En caso de persistir febril reevaluar la presencia de un foco no drenado y en ese contexto considerar modificar la terapéutica, siendo la primera alternativa la daptomicina a altas dosis.

Al finalizar mi discusión me pregunto qué hubiera pasado si podríamos haber actuado años atrás sobre los factores de riesgo de nuestro paciente, y en qué falló el Estado y el Sistema Sanitario en cuestiones de promoción de la salud y prevención de las enfermedades crónicas no transmisibles. Se pone en evidencia, también, la importancia de un acceso vascular seguro para llevar a cabo el tratamiento dialítico, siendo imprescindible la realización de una fístula arteriobraquial en forma precoz y pertinente.

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